CN110327305A - 一种替格瑞洛片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种替格瑞洛片及其制备方法，属于医药技术领域。本发明替格瑞洛片，包括片芯和包衣，其中片芯由替格瑞洛、纤维—乳糖复合物、淀粉羟基乙酸钠、十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸镁组成，片芯中各组分在限定的用量范围内，相互协同作用，在降低崩解剂淀粉羟基乙酸钠用量的同时，提高替格瑞洛片的溶出速率，且溶出受温度、湿度、光照的影响作用小，性能稳定。

Description

一种替格瑞洛片及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种替格瑞洛片及其制备方法。
背景技术
血栓是血管性疾病中发病率和死亡率最高的因素之一。动脉性疾病中包括了心肌梗塞、中风等，其发病率近几年不断升高。急性冠脉综合征(ACS)是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征，包括急性心肌梗死(AMI)及不稳定型心绞痛(UA)，其中AMI又分为ST段抬高的心肌梗死(STEMI)及非ST段抬高的心肌梗死(NSTEMI)。研究表明，其发生发展与血小板过度活化关系密切。在正常的血液循环中，血小板为静息状态，而当血管内皮损伤或是动脉粥样硬化斑块破裂，内皮下的机制暴露，出血活化因子时，血小板将由静息状态转为功能状态，即血小板的激活；然后血小板粘附介导的血管性血友病因子(vWF)与血小板糖膜蛋白(GP)IB结合，形成vWF-GPIB，在损伤处形成一层血小板膜，二级介质如二磷酸腺苷(ADP)与血小板膜上的ADP受体相结合，从而改变血小板表面构型，形成GP11b/IIIa受体，血小板之间即可通过该受体与纤维蛋白原相互连接，即血小板的粘附与聚集。
中国每年新增ACS患者数量超过1百万，我国冠心病人数居全球第二，而其造成的死亡主要原因源于ACS。我国每年因ACS死亡人数为70万。ACS作为冠心病中最危险的一种临床类型，约占心血管导致的死亡中的一半。
替格瑞洛(ticagrelor)，商品名为倍林达(Brilinta)，是由英国阿斯利康公司研制开发的一种新的治疗急性冠脉综合征的药物，于2011年7月被美国FDA批准用于急性冠脉综合征治疗，8月上市，规格为90mg。上市后，被众多国际治疗指南推荐用于急性冠脉综合征(ACS)患者的治疗，包括欧洲心脏病学会(ESC)指南、美国心脏病学会(ACC)指南和美国心脏协会(AHA)指南等。随后在德国上市，2011年11月在欧洲的大部分国家上市。2012年11月，替格瑞洛又获得了国家食品药品监督管理局(CFDA)颁发的进口药品许可证，获准在中国正式上市。2013年替格瑞洛在日本被批准用于预防动脉血栓的形成。其他适应症正在开发中。2012年12月阿斯利康发起外周动脉疾病患者EUCLID试验，是PARTHENON项目的一部分，用于评估替格瑞洛对心血管事件和死亡的长期影响。而对既往心肌梗死患者的申请计划于2015年(美国、欧洲和日本)和2017年(中国)。2013年4月，向美国提交申请用于ACS治疗超过1年的患者。
替格瑞洛的中文化学名为(lS，2S，3R，5S)-3-[7-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1，2，3]三氮唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1，2-二醇
化学结构如下：
替格瑞洛为白色或类白色粉末。
替格瑞洛在甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮中易溶，在乙酸乙酯中溶解，在水中不溶。
替格瑞洛原研片中处方含有以下成分：替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、枪兵及纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、黄色氧化铁、聚乙二醇400、滑石粉、二氧化钛。片剂的溶出度、崩解速率、杂质含量、稳定性是判断片剂质量的重要指标，因此如何从替格瑞洛原料药的预处理、片剂的种类及含量的选择、包衣用量及组成的选择、制备过程中压片参数等方面提高片剂的溶出度、崩解速率、提高稳定性，降低杂质含量，获得药物作用显著质量稳定的替格瑞洛片剂，是该领域的研究重点。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的之一在于提供一种溶出速度快，杂质含量少的替格瑞洛片。
同时，本发明还提供一种替格瑞洛片的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种替格瑞洛片，包括片衣和片芯，所述片芯含有以下重量百分含量的组分：替格瑞洛：30％～35％，乳糖-纤维素复合物60.1％～64.6％，淀粉羟基乙酸钠3.0％～3.1％，十二烷基苯磺酸钠1％～1.1％，硬脂酸镁1.0％～1.1％。
所述片芯由以下重量百分含量的组分组成：替格瑞洛30％，乳糖-纤维素复合物65％，淀粉羟基乙酸钠3.0％，十二烷基苯磺酸钠1％，硬脂酸镁1.0％。
所述包衣由以下重量百分比含量的组分制成：羟丙甲纤维素6％，二氧化钛4％，水90％。
所述包衣的质量为片芯质量的2％～5％。
上述替格瑞洛片的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：
A：制备片芯
将替格瑞洛进行微粉化处理，得到替格瑞洛微粉；
将步骤1)制备的替格瑞洛微粉与淀粉羟基乙酸钠、十二烷基苯磺酸钠、乳糖-纤维素复合物混合，得到混合粉料；
将硬脂酸镁加入步骤2)制备的混合粉料中，混合后压片，即得片芯。
B：制备包衣液：
将羟丙甲纤维素和二氧化钛于水中分散，搅拌均匀，即得；
C：制备替格瑞洛片
采用步骤B制备的包衣液在包衣锅中对步骤A制备的片芯进行包衣，即得替格瑞洛片。
本发明替格瑞洛片，包括片芯和包衣，其中片芯由替格瑞洛、纤维—乳糖复合物、淀粉羟基乙酸钠、十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸镁组成，片芯中各组分在限定的用量范围内，相互协同作用，在降低崩解剂淀粉羟基乙酸钠用量的同时，提高替格瑞洛片的溶出速率，且溶出受温度、湿度、光照的影响作用小，性能稳定。
附图说明
图1：自制片在水介质(含0.2％吐温80)的累积溶出度与参比制剂的比较(n＝6)；
图2：自制片在0.1mol/LHCl介质(含0.2％吐温80)的累积溶出度与参比制剂的比较(n＝6)；
图3：自制片在pH4.5醋酸盐缓冲液(含0.2％吐温80)的累积溶出度与参比制剂的比较(n＝6)；
图4：自制片在pH6.8磷酸盐缓冲溶液(含0.2％吐温80)的累积溶出度与参比制剂的比较(n＝6)。
具体实施方式
下面用具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
替格瑞洛的制备：
本实施例替格瑞洛片，包括片芯和包衣，所述片芯由以下重量百分含量的组分：替格瑞洛30％，乳糖-纤维素复合物65％，淀粉羟基乙酸钠3.0％，十二烷基苯磺酸钠1％，硬脂酸镁1.0％。
所述包衣由以下重量百分比含量的组分制成：羟丙甲纤维素6％，二氧化钛4％，水90％。
本实施例制备1000片替格瑞洛片，每片替格瑞洛片中含有替格瑞洛90mg，包衣的质量为片芯质量的2％～5％。
本实施例替格瑞洛片的制备方法，具体操作步骤为：
1)将替格瑞洛90g进行微粉化处理，得到替格瑞洛微粉；
2)将步骤1)制备的替格瑞洛微粉与乳糖-纤维素复合物195g，淀粉羟基乙酸钠9g，十二烷基苯磺酸钠3g过50目筛预混4次，然后加入三维运动混合机内，混合频率为35HZ，混合15min，得混合粉料；
3)将硬脂酸镁3g加入步骤2)制备的混合粉料，压片，即得片芯；
4)将羟丙甲纤维素4g，二氧化钛2.7g分散于60g水中，搅拌均匀，剪切15min，得包衣液；
5)采用步骤4)制备的包衣液在包衣锅中，控制包衣锅的转速为20rpm，片床温度为30℃，进风温度为40℃，喷枪距离为8cm，喷液速度为5rpm，对步骤3)制备的片芯进行包衣。
按上述处方工艺制备替格瑞洛样品，考察其在四种溶出介质中的溶出曲线，并与参比制剂比较，参比制剂为替格瑞洛原研药品倍林达。
溶出：
溶出介质体积：900ml
方法：中国药典2010年版二部附录XC第二桨法
转速：每分钟75转
取样点：水介质(含0.2％吐温80)、0.1mol/LHCl介质(含0.2％吐温80)、pH4.5醋酸盐缓冲液(含0.2％吐温80)、pH6.8磷酸盐缓冲溶液，置250ml量瓶中，加溶出介质超声溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度计(中国药典2010版二部附录IVA)，在300nm的波长处测定吸光度，计算每片的溶出量；结果如图1至图4以及表1至表4所示。
表1自制片在水介质(含0.2％吐温80)的累积溶出度与参比制剂的比较(n＝6)
5min 10min 15min 30min 45min 60min
自制片累积溶出度(％)6片平均值 70.3 81.2 87.6 91.8 92.9 95.1
参比制剂累积溶出度(％)6片平均值 71.3 81.4 85.6 90.7 92.4 94.5
表2自制片在0.1mol/LHCl介质(含0.2％吐温80)的累积溶出度与参比制剂的比较(n＝6)
5min 10min 15min 30min 45min 60min
自制片累积溶出度(％)6片平均值 80.1 92.9 96.8 97.6 97.9 99.3
参比制剂累积溶出度(％)6片平均值 70.4 89.3 91.7 92.6 94.2 95.2
表3自制片在pH4.5醋酸盐缓冲液(含0.2％吐温80)的累积溶出度与参比制剂的比较(n＝6)
5min 10min 15min 30min 45min 60min
自制片累积溶出度(％)6片平均值 58.4 76.8 82.7 84.8 85.3 87.3
参比制剂累积溶出度(％)6片平均值 64.3 80.0 82.3 83.2 84.4 86.9
表4自制片在pH6.8磷酸盐缓冲溶液(含0.2％吐温80)的累积溶出度与参比制剂的比(n＝6)
5min 10min 15min 30min 45min 60min
自制片累积溶出度(％)6片平均值 72.1 87.8 91.5 94.4 95.2 96.6
参比制剂累积溶出度(％)6片平均值 72.0 86.5 88.3 90.5 92.7 93.2

Claims (5)

1.一种替格瑞洛片，其特征在于，包括片衣和片芯，所述片芯含有以下重量百分含量的组分：替格瑞洛：30％～35％，乳糖-纤维素复合物60％～65％，淀粉羟基乙酸钠3.0％～3.1％，十二烷基苯磺酸钠1％～1.1％，硬脂酸镁1.0％～1.1％；
所述片芯由以下重量百分含量的组分组成：替格瑞洛30％，乳糖-纤维素复合物65％，淀粉羟基乙酸钠3.0％，十二烷基苯磺酸钠1％，硬脂酸镁1.0％；
所述包衣的质量为片芯质量的2％～5％；
上述替格瑞洛片的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：
A：制备片芯
将替格瑞洛进行微粉化处理，得到替格瑞洛微粉；
将步骤1)制备的替格瑞洛微粉与淀粉羟基乙酸钠、十二烷基苯磺酸钠、乳糖-纤维素复合物混合，得到混合粉料；
将硬脂酸镁加入步骤2)制备的混合粉料中，混合后压片，即得片芯；
B：制备包衣液：
将羟丙甲纤维素和二氧化钛于水中分散，搅拌均匀，即得；
C：制备替格瑞洛片
采用步骤B制备的包衣液在包衣锅中对步骤A制备的片芯进行包衣，即得替格瑞洛片。
2.根据权利要求1所述的替格瑞洛片，其特征在于，所述片芯由以下重量百分含量的组分组成：替格瑞洛30％，乳糖-纤维素复合物65％，淀粉羟基乙酸钠3.0％，十二烷基苯磺酸钠1％，硬脂酸镁1.0％。
3.一种如权利要求1所述的替格瑞洛片的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：
A：制备片芯
将替格瑞洛进行微粉化处理，得到替格瑞洛微粉；
将步骤1)制备的替格瑞洛微粉与淀粉羟基乙酸钠、十二烷基苯磺酸钠、乳糖-纤维素复合物混合，得到混合粉料；
将硬脂酸镁加入步骤2)制备的混合粉料中，混合后压片，即得片芯；
B：制备包衣液：
将羟丙甲纤维素和二氧化钛于水中分散，搅拌均匀，即得；
C：制备替格瑞洛片
采用步骤B制备的包衣液在包衣锅中对步骤A制备的片芯进行包衣，即得替格瑞洛片。
4.根据权利要求3所述的替格瑞洛片的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述混合为在三维运动混合机内，混合频率为35HZ，混合15min。
5.根据权利要求3所述的替格瑞洛片的制备方法，其特征在于，步骤C中控制包衣锅的转速为20rpm，片床温度为30℃，进风温度为40℃，喷枪距离为8cm，喷液速度为5rpm，对步骤3)制备的片芯进行包衣。
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