CN105663071A - 一种替格瑞洛药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种替格瑞洛药物组合物，除含有活性成分外，选取特定组分的填充剂和崩解剂，制得的替格瑞洛药物组合物稳定性好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势，可有效提高其溶出度，生物利用度明显提高。

Description

一种替格瑞洛药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及替格瑞洛药物组合物及其制备方法。

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor)，化学名为：（1S,2S,3R,5S）-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺基]-5-（丙硫基）-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羟基乙氧基）环戊烷-1,2-二醇。

其结构式为：

分子式：C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S分子量：522.57

药理类型：替格瑞洛为化学分类环戊基三唑嘧啶（CPTP）的一员，CPTP是一种选择性二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂，作用于P2Y12ADP受体，以抑制ADP介导的血小板活化和聚集，与噻吩并吡啶类药物（如氯吡格雷）的作用机制相似。

2010年,欧盟委员会批准了阿斯利康公司开发的一个口服抗血小板新药替格瑞洛(Ticagrelor)，用于急性冠脉综合征（ACS；不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死）患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。这是替格瑞洛在全球范围内首次获得批准。商品名：BRILINTA，上市剂型为片剂。

现有技术中存在替格瑞洛制剂不稳定的问题，为了解决上述问题，发明人通过长期大量的试验摸索，令人吃惊的发现了一种新的替格瑞洛的药物组合物，该组合物在制备、存储、高湿条件下，能够保证长期贮存的稳定性，从而解决了一直困扰替格瑞洛制剂稳定性的问题。本发明在室温条件下，在36个月的时间后，测定其有关物质，基本没有降解。具有更为优良的质量稳定性。通过对其进行工艺处理大大提高了该制剂质量及其稳定性。同时，该组合物具有处方、工艺简单，无需特殊处理生产设备、成本低廉等优点，从而为该药物在临床中的广泛推广，起到了更为积极的作用。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种替格瑞洛药物组合物，该替格瑞洛药物组合物对稳定性好，溶出效果好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。

本发明的第二目的在于提供本发明所述的替格瑞洛药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的替格瑞洛药物组合物，质量稳定可靠。

为实现本发明的第一目的，本发明人意外地发现一种替格瑞洛的药物组合物，该组合物含有替格瑞洛、甘露醇和崩解剂，其中按重量分数计含有替格瑞洛1份，甘露醇0.6-1.5份，崩解剂0.4-1份。

上述甘露醇做为填充剂。

上述所述崩解剂选自羧甲淀粉钠和羟丙甲纤维素，且两者的重量比为1-3。

本发明的药物组合物还包含一种或多种药学上常用的辅料或添加剂，例如该组合物还可以包含硬脂酸镁，以替格瑞洛1份为基准，硬脂酸镁的含量可以为0.05-0.1份。

优选的，上述组合物中甘露醇的含量为0.6份，上述组合物中崩解剂的含量为1份。

更为优选的，上述组合物中甘露醇的含量为1.5份，崩解剂的含量为0.4份。

本发明药物组合物的一个具体实施方案中，按重量分数计，所述药物组合物含有替格瑞洛1份，甘露醇0.6份，羧甲淀粉钠0.5份，羟丙甲纤维素0.5份，硬脂酸镁0.1份。

本发明药物组合物的另一个具体实施方案中，按重量分数计，所述的药物组合物含有替格瑞洛1份，甘露醇1.5份，羧甲淀粉钠0.3份，羟丙甲纤维素0.1份，硬脂酸镁0.1份。

本发明所述的替格瑞洛药物组合物是采用如下方法制备的：

1)准备：将替格瑞洛、甘露醇、羧甲淀粉钠、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁在80℃条件下干燥4小时，备用；

2)将处方量的甘露醇、替格瑞洛和羧甲淀粉钠，置容器中，混合均匀后，研磨至粒度在80±10um，备用；

3)将2）项与处方量的羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀；

4)压片：调节适宜硬度和片重，进行压片；

5）包衣：将处方量的薄膜包衣剂以70%乙醇配制成固含量为10%的溶液，调节包衣锅转速、进风温度、压力，进行包衣；

6)包装：采用铝塑泡罩包装机进行包装；

7)入库。

以下处方设计及优化试验用于说明本发明。

处方筛选主要是通过替格瑞洛与甘露醇、崩解剂的用量进行筛选：

工艺：

1)准备：将替格瑞洛、甘露醇、羧甲淀粉钠、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁在80℃条件下干燥4小时，备用；

2)将处方量的甘露醇、替格瑞洛和羧甲淀粉钠，置容器中，混合均匀后，研磨至粒度在80±10um，备用；

3)将2）项与处方量的羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀；

4)压片：调节适宜硬度和片重，进行压片；

5）包衣：将处方量的薄膜包衣剂以70%乙醇配制成固含量为10%的溶液，调节包衣锅转速、进风温度、压力，进行包衣；

6)包装：采用铝塑泡罩包装机进行包装；

7)入库。

试验结果表明

处方1-3具有良好的外观和硬度，溶出度也较好。

在现有制剂辅料和制备工艺的基础上，本发明人经过大量的试验研究发现，替格瑞洛药物组合物为上述配方及制备工艺时，所述的药物组合物质量得到有效保证。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)本发明所提供的替格瑞洛药物组合物对于提高该产品的收率、降低产品生产成本，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。

2)本发明所提供的新的替格瑞洛组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定。

3)本发明所提供的新的替格瑞洛组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的替格瑞洛药物组合物质量可靠。

4)本发明所提供的新的替格瑞洛组合物，溶出快，具有较高的生物利用度，迅速达到需要浓度。

具体实施方式

以下实施例仅用于解释本发明，而不用于限制本发明。除非另外说明，本发明实施例中的实验条件均为本领域常规的实验条件。

实施例1

每1000片所述的替格瑞洛药物组合物，其配方组成为：

替格瑞洛90g

甘露醇135g

羧甲淀粉钠27g

羟丙甲纤维素9g

硬脂酸镁9g

包衣剂10g

制备工艺：

1)准备：将替格瑞洛、甘露醇、羧甲淀粉钠、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁在80℃条件下干燥4小时，备用；

2)将处方量的甘露醇、替格瑞洛和羧甲淀粉钠，置容器中，混合均匀后，研磨至粒度在80±10um，备用；

3)将2）项与处方量的羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀；

4)压片：调节适宜硬度和片重，进行压片；

5）包衣：将处方量的薄膜包衣剂以70%乙醇配制成固含量为10%的溶液，调节包衣锅转速、进风温度、压力，进行包衣；

6)包装：采用铝塑泡罩包装机进行包装；

7)入库。

实施例2

每1000片所述的替格瑞洛药物组合物，其配方组成为：

替格瑞洛90g

甘露醇54g

羧甲淀粉钠45g

羟丙甲纤维素45g

硬脂酸镁9g

包衣剂10g

制备工艺：同实施例1。

实施例3（对比实施例）

替格瑞洛　　　90g

甘露醇180g

交联羧甲基纤维素钠30g

硬脂酸镁9g

制成1000片

制备方法经过以下步骤：

1)将替格瑞洛、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过筛，备用；

2)将原辅料混合均匀，备用；

3)取2）中采用80%乙醇溶液，混匀，制成30-40目颗粒，在50℃以下干燥，整粒，加入润滑剂，混合均匀，压片，即得。

对比试验例1

该试验例在于考察本发明所提供的替格瑞洛组合物的稳定性。

替格瑞洛药物组合物的加速试验

按照本发明实施例1的方法制备三批替格瑞洛药物组合物（批号分别为1005001、1005002、1005003）和实施例3制备的替格瑞洛药物组合物，在40℃±2℃，RH75%±5%的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。

1、考察项目

重点考察：性状、有关物质和含量。

2、加速试验结果

以上试验结论可以看出：本品在加速试验条件下放置6个月各项检测指标与0月相比无明显差异，在不需加入遮光剂的条件下，稳定性好，同时具有较好的溶出度；而实施例3中选取不同甘露醇用量，不同的崩解剂制得的片剂稳定性差。

对比试验例2

采用中国药典2010版附录XC溶出度测定法第二法（浆法）75rpm。以含0.2%SDS的Ph4.5醋酸盐缓冲液900mL作为溶出介质，检测本发明实施例1、实施例2制备的片剂与实施例3的溶出曲线，结果如下：

检测结果说明，采用本发明的方法制备的样品，具有快速的溶出速率。

Claims (8)

1.一种替格瑞洛药物组合物，该组合物含有替格瑞洛、甘露醇和崩解剂，其特征在于，按重量分数计含有替格瑞洛1份，甘露醇0.6-1.5份，崩解剂0.4-1份。

2.根据权利要求1所述的替格瑞洛药物组合物，其特征在于所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠和羟丙甲纤维素。

3.根据权利要求2所述的替格瑞洛药物组合物，其特征在于所述的羧甲淀粉钠和羟丙甲纤维素的重量比为1-3。

4.根据权利要求1-3任一项所述的替格瑞洛药物组合物，其特征在于还含有硬脂酸镁。

5.根据权利要求4所述的替格瑞洛药物组合物，其特征在于所述的硬脂酸镁为0.05-0.1份。

6.根据权利要求5所述的替格瑞洛药物组合物，其特征在于，按重量份数计，含有替格瑞洛1份，甘露醇0.6份，羧甲淀粉钠0.5份，羟丙甲纤维素0.5份，硬脂酸镁0.1份。

7.根据权利要求5所述的替格瑞洛药物组合物，其特征在于，按重量份数计，含有替格瑞洛1份，甘露醇1.5份，羧甲淀粉钠0.3份，羟丙甲纤维素0.1份，硬脂酸镁0.1份。

8.根据权利要求6-7任一项所述的替格瑞洛药物组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)准备：将替格瑞洛、甘露醇、羧甲淀粉钠、羟丙甲纤维素和硬脂酸镁在80℃条件下干燥4小时，备用；

2)将处方量的甘露醇、替格瑞洛和羧甲淀粉钠，置容器中，混合均匀后，研磨至粒度在80±10um，备用；

3)将2）项与处方量的羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀；

4)压片：调节适宜硬度和片重，进行压片；

5）包衣：将处方量的薄膜包衣剂以70%乙醇配制成固含量为10%的溶液，调节包衣锅转速、进风温度、压力，进行包衣；

6)包装：采用铝塑泡罩包装机进行包装；

7)入库。