CN103751109A - 替格瑞洛干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

替格瑞洛干混悬剂及其制备方法，本发明属于药物制剂领域，具体公开了一种治疗急性冠脉综合征的药物干混悬剂及其制备方法，所述的药物干混悬剂是由替格瑞洛、填充剂、助悬剂、崩解剂、润滑剂或其它药学上可接受的辅料制备的固体口服制剂。本发明提供的干混悬剂遇水迅速崩解，药物溶出快，生物利用度高。同时相对于老人和吞咽困难的患者更易服用，且便于携带，使患者易于接受。

Description

替格瑞洛干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种具有抗血小板凝集作用活性成分的干混悬剂，具体地说，涉及一种低水溶性、中等渗透度的替格瑞洛干混悬剂及其制备方法。 

背景技术

替格瑞洛，又称替卡格雷，由于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷）是一种不同化学分类的药物，因此将之前的中文用名“替卡格雷”更换为“替格瑞洛”。其化学名称为：（1S，2S，3R，5S）-3-[7-{[(1R，2S）-2-（3,4-二氟苯基）环丙基]氨基}-5-（丙硫基）-3H-[1，2,3]-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-（2-羟基乙氧基）环戊烷-1,2-二醇，结构式如下： 

2011年1月阿斯利康的替格瑞洛正式在欧盟所有成员国销售，商品名为Brilique，其规格是90mg/片。2011年7月20日，阿斯利康宣布FDA已批准替格瑞洛用于减少急性冠脉综合征(ACS)患者的心血管死亡和心脏病发作。替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类（CPTP）口服抗血小板药物，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体（ADP）拮抗剂。替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，有效改善急性冠心病患者的症状。

替格瑞洛口服后迅速吸收，中位tmax约为1.5小时。由于替格瑞洛为非前体药物，直接作用于P2Y12受体，无须经肝脏代谢激活，可快速生成其主要循环代谢产物AR-C124910XX。药物本身及其代谢产物均有活性，因此不但可快速且强效地抑制ADP介导的血小板聚集，且可有效避免肝脏CYP 2C19基因多态性的影响。 

替格瑞洛为低水溶性物质，在20±5℃条件下，该药溶解度为0.016mg/ml。目前市场上主要为普通片剂，但普通片剂常因加入赋形剂导致药物溶出不均衡、个体差异大，而影响药物的充分吸收，从而影响生物利用度，导致疗效发生差异。液体制剂虽吸收迅速，但其稳定性较差，包装、运输、贮存过程不方便，且不易准确掌握服用剂量。本发明将替格瑞洛做成干混悬剂型，干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液，它在胃肠道的分布面积大，遇水迅速崩解，药物溶出快，生物利用度高。同时相对于老人和吞咽困难的患者更易服用，携带方便，患者更易于接受。 

发明内容

本发明公开了一种替格瑞洛干混悬剂，用于急性冠脉综合征治疗的药物。含有替格瑞洛活性成分，和适合制备干混悬剂的药物可接受的载体。 

本发明公开的干混悬剂，其中所述适合制备干混悬剂的药物可接受的载体包括填充剂、助悬剂、润湿剂、润滑剂。 

本发明公开的干混悬剂，其中所述填充剂包括山梨醇、甘露醇、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种。更优选水溶性的山梨醇、甘露醇或其混合物。 

本发明所述的干混悬剂，其中所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。更优选交联聚乙烯吡咯烷酮。 

本发明公开的干混悬剂，其中所述助悬剂为受pH值影响小的高分子助悬剂，包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆中的一种或几种。更优选聚乙烯吡咯烷酮。 

本发明公开的干混悬剂，其中所述的润湿剂包括乙醇、水、甘油、聚山梨酯80中的一种或几种。 更优选乙醇与水的混合物。   

本发明公开的干混悬剂，其中所述的润滑剂占干混悬剂的重量百分比为0.2~2%。包括微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。

本发明公开的干混悬剂，其制备方法包括以下步骤： 

将替格瑞洛与部分填充剂共粉碎，过100目筛，剩余填充剂、助悬剂、润滑剂均过80目筛，按处方量称取，混合均匀，加入润湿剂制软材，制粒，50℃干燥（水分<2.0%），整粒，加入外加辅料混合均匀，中间体经各项质量检测合格后分装，即得。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。 

实施例1 

组分	用量(g)
		替格瑞洛	90
山梨醇	380
		交联羧甲基纤维素钠	55
聚乙烯吡咯烷酮	72
		微粉硅胶	3
30%乙醇溶液	适量

制备方法如下：

    将替格瑞洛与30%填充剂共粉碎，过100目筛，剩余填充剂、助悬剂、润滑剂均过80目筛，按处方量称取，混合均匀，加入2%的吐温水30%乙醇溶液制软材，40目筛制粒，50℃干燥（水分<2.0%），30目筛整粒，加入外加辅料混合均匀，分装为1000袋，即得。

实施例2 

组分	用量(g)
		替格瑞洛	90
山梨醇：甘露醇（1:2）	370
		交联聚乙烯吡咯烷酮	52
羧甲基纤维素钠	85
		微粉硅胶	3
30%乙醇溶液	适量

制备方法同实施例1。

实施例3 

组分	用量(g)
		替格瑞洛	90
甘露醇	369
		羧甲基淀粉钠	64
羟丙甲纤维素	72
		滑石粉	5
30%乙醇溶液	适量

制备方法同实施例1。

  

实施例4

组分	用量(g)
		替格瑞洛	90
甘露醇	403
		交联聚乙烯吡咯烷酮	56
乙基纤维素：聚乙烯吡咯烷酮（1:1.2）	48
		微粉硅胶	3
30%乙醇溶液	适量

制备方法同实施例1。

实施例5 替格瑞洛干混悬剂加速试验 

加速试验：取本发明替格瑞洛干混悬剂实施例1~4样品，置恒温恒湿箱（40℃，RH75%）中，于1、2、3、6各取样一次，检测各项指标，结果见表1，表2。

表1 替格瑞洛干混悬剂加速试验含量检测结果 

表2 替格瑞洛干混悬剂加速试验有关物质检测结果

由表1、表2实验数据可知，将替格瑞洛制备为干混悬剂，稳定性良好。

根据《中华人民共和国药典》2010版关于干混悬剂比的规定进行试验，结果见表3。 

表3 沉降体积比检测结果 

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
					沉降体积比	0.9	0.91	0.9	0.92

由表3实验数据可知，将替格瑞洛制备为干混悬剂，沉降体积比均不小于0.9，符合药典规定。

    根据《中华人民共和国药典》2010版溶出度检测法对替格瑞洛干混悬剂进行溶出度试验，结果见表4。 

表4 溶出度数据检测结果 

由表4溶出数据结果可知，将替格瑞洛制备为干混悬剂，溶出快速且能够完全溶出，有利于提高吸收度。

Claims (10)

1.一种替格瑞洛干混悬剂，其特征在于：含有替格瑞洛活性成分和填充剂、崩解剂、助悬剂、润湿剂和润滑剂。

2.权利要求1所述的干混悬剂，其特征在于所述填充剂包括山梨醇、甘露醇、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种。

3.权利要求1所述的干混悬剂，其特征在于所述崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。

4.权利要求1所述的干混悬剂，其特征在于所述填充剂为水溶性的山梨醇、甘露醇或其混合物；崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。

5.权利要求1所述的干混悬剂，其特征在于所述助悬剂为受pH值影响小的高分子助悬剂，包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆中的一种或几种。

6.权利要求1所述的干混悬剂，其特征在于所述助悬剂为受pH值影响小的高分子助悬剂为聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素混合物、羧甲基纤维素钠。

7.权利要求1所述的干混悬剂，其特征在于所述的润湿剂包括乙醇、水、甘油、聚山梨酯80中的一种或几种。

8.权利要求1所述的干混悬剂，其特征在于所述的润湿剂为乙醇与水的混合物。

9.权利要求1所述的干混悬剂，其特征在于所述的润滑剂包括微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种。

10.权利要求1所述的干混悬剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

将替格瑞洛与部分填充剂共粉碎，过100目筛，剩余填充剂、助悬剂、润滑剂均过80目筛，按处方量称取，混合均匀，加入润湿剂制软材，制粒，50℃干燥（水分<2.0%），整粒，加入外加辅料混合均匀，中间体经各项质量检测合格后分装，即得。