CN104188912A

CN104188912A - 他达拉非固体分散体及其片剂

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Publication number: CN104188912A
Application number: CN201410342336.6A
Authority: CN
Inventors: 黄桂华; 王龙梅; 刘聪慧; 李爱国
Original assignee: Shandong University
Current assignee: Shandong University
Priority date: 2014-07-17
Filing date: 2014-07-17
Publication date: 2014-12-10
Anticipated expiration: 2034-07-17
Also published as: CN104188912B

Abstract

本发明公开了一种他达拉非固体分散体的制备方法：将他达拉非和载体材料溶解于无水乙醇，50～90℃减压旋转蒸发，即得；所述他达拉非与载体材料的质量比为1:0.5～1:13；所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮K30、泊洛沙姆中的一种或两种。本发明还提供了一种他达拉非固体分散体片剂：由他达拉非固体分散体，填充剂，崩解剂，润滑剂制成，其中，填充剂用量占片剂总重量的40％～70％；崩解剂用量占片剂总重量的0.5％～10％；润滑剂用量占片剂总重量的0.1％～5％。本发明的他达拉非固体分散体，及片剂，提高了他达拉非的体外溶出度，改善了其口服吸收差、生物利用度低的缺点。

Description

他达拉非固体分散体及其片剂

技术领域

本发明涉及他达拉非固体分散体及其片剂，以及制备方法。

背景技术

勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)是指阴茎不能持续获得或维持充分的勃起以完成性交。ED是男科常见病症之一，其发病率占成年男性的10％左右，其患病率随年龄的增长而逐渐增高。随着对ED发病机理的深入研究，ED的治疗也取得了突破性的进展。西地那非是第一个被批准使用选择性5型磷酸二酯酶抑制剂(PED-5)，被认为是第一个可有效治疗ED的口服药物，目前市售的PED-5抑制剂有三种，分别是西地那非、伐地那非、他达拉非，其中他达拉非是唯一一个不受膳食影响的ED治疗药物，并且具有半衰期(17.5h)长、耐受性好等优点。

他达拉非的化学名为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，商品名希爱力，分子式为C₂₂H₁₉N₃O₄，分子量为389.41，是一种白色粉末。

他达拉非是一种选择性、可逆性的PED-5抑制剂。当有性刺激时，他达拉非通过竞争性的抑制PDE5来抑制阴茎内环磷酸鸟苷(c GMP)的分解，从而升高c GMP水平,增强内源性一氧化氮(NO)的作用,松弛阴茎动脉平滑肌,使阴茎获得高血流量和血液充盈,从而达到治疗勃起功能障碍的效果。他达拉非是一种高度选择性的PDE5抑制剂，与其他两种PDE5抑制剂相比，他达拉非对PDE5的选择性比对心脏血管中发现的PDE3的作用强，对主要表达于视网膜视锥细胞和视杆细胞的PDE6的亲和力较弱,所以其心血管安全性良好,黄绿幻视不良反应发生率低，这为他达拉非安全性的奠定了基础。

目前市售的他达拉非只有普通片剂，因为他达拉非的水溶性差，生物利用度低，所以口服市售普通片剂的服用剂量大，不良反应较多。因此，采用适当的技术或方法来增加他达拉非的溶解度，以提高其生物利用度显得尤为重要。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种他达拉非固体分散体及其片剂，以及制备方法。本发明通过应用固体分散技术来制备他达拉非固体分散体片剂，改善了他达拉非的溶解度，提高了生物利用度，减小了其服用剂量，减少了不良反应的发生，增加了临床应用的安全性和有效性。

本发明是通过以下技术方案实现的：

他达拉非固体分散体，由他达拉非和载体材料制成，其中，他达拉非与载体材料的质量比为1:0.5～1:13。

优选的，所述他达拉非和载体材料的质量比为1:1～1:10。

所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K30)、泊洛沙姆中的一种或两种。

所述他达拉非固体分散体的制备方法为：将他达拉非和载体材料溶解于无水乙醇，50～90℃减压旋转蒸发，即得。

进一步地，减压旋转蒸发后，真空干燥，粉碎过筛。

他达拉非固体分散体片剂，由他达拉非固体分散体，填充剂，崩解剂，润滑剂制成，其中，填充剂用量占片剂总重量的40％～70％；崩解剂用量占片剂总重量的0.5％～10％；润滑剂用量占片剂总重量的0.1％～5％。

所述的填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素的一种或两种以上。

所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上。

所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或两种以上。

所述他达拉非固体分散体片剂的制备方法：取上述方法制备得到的他达拉非固体分散体，以及填充剂、崩解剂，按等量递加法混合均匀，然后加入润滑剂，混合均匀，压片，即得。

优选，所述他达拉非固体分散体片剂，每片含有他达拉非的量为1～30mg，每片的片重不超过300mg。

本发明的他达拉非固体分散体，及片剂，与现有技术相比，具有如下优点：

(1)增加了他达拉非的溶解度；

(2)提高了他达拉非片剂的体外溶出度，改善了其口服吸收差、生物利用度低的缺点；

(3)减少他达拉非片剂每片有效成分的用量，一定程度上降低了药物的不良反应；

(4)以PVP K30为载体制备的固体分散体，由于载体的水溶性好，熔点较高，不仅使药物的溶出速度有较大提高，而且可以在一定程度上可以延缓固体分散体的老化；

(5)制备工艺简单，适合产业化生产。

附图说明

图1：他达拉非原料药、PVP K30、以及物理混合物(1:7)和他达拉非固体分散体(1:7)的示差扫描量热(DSC)图谱。

图2：他达拉非原料药、PVP K30、以及各比例的物理混合物(1:1、1:3、1:5、1:7)的示差扫描量热(DSC)图谱。

图3：他达拉非原料药、PVP K30、以及各比例的他达拉非固体分散体(1:3、1:5、1:7)的示差扫描量热(DSC)图谱。

图4：他达拉非固体分散体片剂与自制他达拉非普通片剂溶出曲线的比较。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1 他达拉非固体分散体的制备

取他达拉非100mg，加入到80ml无水乙醇中，超声溶解后，称取PVP K30100mg加入上述无水乙醇溶液中，超声使之溶解。将此乙醇溶液置于旋转蒸发仪上60℃减压蒸发除去无水乙醇，产品置于真空干燥箱中干燥24h，粉碎研磨过筛，得他达拉非固体分散体。

实施例2 他达拉非固体分散体的制备

取他达拉非100mg，加入到80ml无水乙醇中，超声溶解后，称取PVP K30500mg加入上述无水乙醇溶液中，超声使之溶解。将此乙醇溶液置于旋转蒸发仪上60℃减压蒸发除去无水乙醇，产品置于真空干燥箱中干燥24h，粉碎研磨过筛，得他达拉非固体分散体。

实施例3 他达拉非固体分散体的制备

取他达拉非100mg，加入到80ml无水乙醇中，超声溶解后，称取PVP K30300mg加入上述无水乙醇溶液中，超声使之溶解。将此乙醇溶液置于旋转蒸发仪上60℃减压蒸发除去无水乙醇，产品置于真空干燥箱中干燥24h，粉碎研磨过筛，得他达拉非固体分散体。

实施例4 他达拉非固体分散体的制备

取他达拉非100mg，加入到80ml无水乙醇中，超声溶解后，称取PVP K30900mg加入上述无水乙醇溶液中，超声使之溶解。将此乙醇溶液置于旋转蒸发仪上50℃减压蒸发除去无水乙醇，产品置于真空干燥箱中干燥24h，粉碎研磨过筛，得他达拉非固体分散体。

实施例5 他达拉非固体分散体的制备

取他达拉非100mg，加入到80ml无水乙醇中，超声溶解后，称取PVP K30900mg加入上述无水乙醇溶液中，超声使之溶解。将此乙醇溶液置于旋转蒸发仪上80℃减压蒸发除去无水乙醇，产品置于真空干燥箱中干燥24h，粉碎研磨过筛，得他达拉非固体分散体。

实施例6 他达拉非固体分散体的制备

取他达拉非100mg，加入到80ml无水乙醇中，超声溶解后，称取PVP K30350mg、泊洛沙姆350mg，加入上述无水乙醇溶液中，超声使之溶解。将此乙醇溶液置于旋转蒸发仪上70℃减压蒸发除去无水乙醇，产品置于真空干燥箱中干燥24h，粉碎研磨过筛，得他达拉非固体分散体。

实施例7 他达拉非固体分散体的制备

取他达拉非100mg，加入到80ml无水乙醇中，超声溶解后，称取PVP K30525mg、泊洛沙姆175mg加入上述无水乙醇溶液中，超声使之溶解。将此乙醇溶液置于旋转蒸发仪上60℃减压蒸发除去无水乙醇，产品置于真空干燥箱中干燥24h，粉碎研磨过筛，得他达拉非固体分散体。

实施例8 他达拉非固体分散体的制备

取他达拉非100mg，加入到80ml无水乙醇中，超声溶解后，称取PVP K30613mg、泊洛沙姆87mg加入上述无水乙醇溶液中，超声使之溶解。将此乙醇溶液置于旋转蒸发仪上60℃减压蒸发除去无水乙醇，产品置于真空干燥箱中干燥24h，粉碎研磨过筛，得他达拉非固体分散体。

实施例9 他达拉非固体分散体片剂的制备

处方组成如表1所示：

表1

制备方法为：

称取处方量的微晶纤维素、PVPP，以及实施例2制备得到的他达拉非固体分散体，按等量递加法混合均匀；然后加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。

所制得的他达拉非片剂的外观完整光洁，崩解时限为19min。

实施例10 他达拉非固体分散体片剂的制备

处方组成如表2所示：

表2

制备方法为：

称取处方量的预胶化淀粉、羟甲基淀粉钠，以及实施例3制备得到的他达拉非固体分散体，按等量递加法混合均匀；然后加入微粉硅胶，混合均匀，压片，即得。

所制得的他达拉非片剂的外观完整光洁，崩解时限为20min。

实施例11 他达拉非固体分散体片剂的制备

处方组成如表3所示：

表3

制备方法为：

称取处方量的微晶纤维素、PVPP，以及实施例5制备得到的他达拉非固体分散体，按等量递加法混合均匀；然后加入微粉硅胶，混合均匀，压片，即得。

所制得的他达拉非片剂的外观完整光洁，崩解时限为5min。

实施例12 他达拉非固体分散体片剂的制备

处方组成如表4所示：

表4

制备方法为：

称取处方量的乳糖、PVPP，以及实施例5制备得到的他达拉非固体分散体，按等量递加法混合均匀；然后加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。

所制得的他达拉非片剂的外观完整光洁，崩解时限为5min。

实施例13 他达拉非固体分散体片剂的制备

处方组成如表5所示：

表5

制备方法为：

称取处方量的微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素(LH20)，以及实施例6制备得到的他达拉非固体分散体，按等量递加法混合均匀；然后加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。

所制得的他达拉非片剂的外观完整光洁，崩解时限为30min。

实施例14 他达拉非固体分散体片剂的制备

处方组成如表6所示：

表6

制备方法为：

称取处方量的微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，以及实施例7制备得到的他达拉非固体分散体，按等量递加法混合均匀；然后加入滑石粉，混合均匀，压片，即得。

所制得的他达拉非片剂的外观完整光洁，崩解时限为16min。

实验1

称取他达拉非与PVP K30于研钵中研磨混匀，过80目筛，制备四份他达拉非与PVP K30的物理混合物(他达那非与载体材料的质量比分别为1:1、1:3、1:5、1:7)。称取他达拉非与PVP K30溶解于无水乙醇中，旋转蒸发，置于真空干燥箱中干燥24h，粉碎研磨过筛，制备得到三份他达拉非固体分散体(他达那非与载体材料的质量比分别为1:3、1:5、1:7)。然后，取他达拉非原料药、PVPk30以及上述制备的各比例的物理混合物和他达拉非固体分散体进行差示量热扫描分析。

结果如图1、图2、图3所示，采用差示量热扫描法(DSC)进行鉴定。采用差示量热扫描法(DSC)进行鉴定。测试条件:以空铝坩为参比物，另一空铝坩为样品池放入约4mg样品，升温速度为5℃/min，扫描范围为30～600℃。

由图1可知,他达拉非在303.19℃有一个尖锐的特征吸热峰。PVPk30在64.91℃左右有一个较大的吸热峰为水分蒸发峰，在433.17℃有一个特征吸热峰，且他达拉非与PVPk30的比例为1:7时,制备的物理混合物及固体分散体对应药物位置的吸热峰均消失,表明他达拉非与PVPk30的比例为1:7制备的他达拉非固体分散体已经形成,药物可能己经转变为无定形分散于载体中，而他达拉非与PVPk30的比例为1:7制备的物理混合物，可能在DSC的测定过程中,药物可能溶解于熔融的载体以无定形分散于载体中，而导致他达拉非与PVPk30形成了固体分散体,所以药物位置的吸热峰也消失。

由图2可知，在制备的各比例的他达拉非物理混合物中，当他达拉非与PVPk30的比例为1:3时，药物峰已经基本不存在了，可以推测在DSC的测定过程中,当他达拉非与PVP K30的比例大于3时，药物可能溶解于熔融的载体以无定形分散于载体中，而导致他达拉非与PVPk30形成了固体分散体,所以药物位置的吸热峰消失。

由图3可知，在制备的各比例的他达拉非固体分散体中，他达拉非与PVPk30的比例为1:3、1:5、1:7、1:9时,对应药物位置的吸热峰完全消失,表明他达拉非与PVPk30形成了固体分散体,药物可能己经转变为无定形分散于载体中。

实验2

取实施例10制备的他达拉非固体分散体片剂，以及自制的他达拉非普通片剂，他达拉非普通片的制备(各组分按重量百分数)：他达拉非5％，微晶纤维素89.7％，PVPP5％，硬脂酸镁0.3％，采用粉末直接压片制得。

按照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录XC第二法)测定，以纯化水900ml为溶出介质，温度为(37±0.5)℃，转速(100±1)r/min。取他达拉非固体分散体片、他达拉非自制普通片及他达拉非市售片各6片分别投放于溶出杯中，于5、15、30、45、60、90、120min取样5ml，0.45um微孔滤膜过滤，取续滤液2mL，采用UV法测定吸收度，根据建立的标准曲线计算其累计释放度，以时间为横坐标，累积溶出度为纵坐标绘制他达拉非片剂的溶出曲线。

溶出曲线的比较如图4，图4可知，他达拉非固体分散体片在水中的溶出速率和溶出度均明显高于他达拉非自制的普通片剂和市售片，说明制备的固体分散体片剂可明显改善他达拉非的溶出度。

Claims

1.一种他达拉非固体分散体的制备方法，其特征在于：将他达拉非和载体材料溶解于无水乙醇，50～90℃减压旋转蒸发，即得；所述他达拉非与载体材料的质量比为1:0.5～1:13；所述载体材料选自聚乙烯吡咯烷酮K30、泊洛沙姆中的一种或两种。

2.根据权利要求1所述的他达拉非固体分散体的制备方法，其特征在于：所述他达拉非和载体材料的质量比为1:1～1:10。

3.根据权利要求1或2所述的他达拉非固体分散体的制备方法，其特征在于：减压旋转蒸发后，真空干燥，粉碎过筛。

4.利用权利要求1～3中任一项所述的他达拉非固体分散体的制备方法制备得到的他达拉非固体分散体。

5.一种他达拉非固体分散体片剂，其特征在于：由权利要求4所述的他达拉非固体分散体，填充剂，崩解剂，润滑剂制成，其中，填充剂用量占片剂总重量的40％～70％；崩解剂用量占片剂总重量的0.5％～10％；润滑剂用量占片剂总重量的0.1％～5％；

所述的填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、微晶纤维素的一种或两种以上；

所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上；

6.权利要求5所述的他达拉非固体分散体片剂的制备方法，其特征在于：取他达拉非固体分散体，以及填充剂、崩解剂，按等量递加法混合均匀，然后加入润滑剂，混合均匀，压片，即得。