CN100542528C

CN100542528C - 双环醇微粉化及口服控释制剂

Info

Publication number: CN100542528C
Application number: CNB2003101018911A
Authority: CN
Inventors: 刘玉玲; 李燕; 陈丙跃
Original assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Current assignee: Beijing Xiehe Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2003-10-23
Filing date: 2003-10-23
Publication date: 2009-09-23
Anticipated expiration: 2023-10-23
Also published as: CN1608621A; WO2005039561A1

Abstract

本发明公开了难溶性药物双环醇的微粉，微粉的制备方法，和双环醇的口服骨架缓释制剂，这种缓释制剂的制备方法。双环醇经微粉化处理后，能显著改善体外溶出速率和体内吸收程度。以微粉化双环醇为活性成分，加入凝胶骨架材料可制成高生物利用度的口服缓释制剂。微粉化双环醇与缓释材料及阻滞剂混和物可制成骨架缓释片、缓释微丸等缓释制剂，亦可将缓释部分与速释部分制成双层片、包芯片或分别制成微丸后装入硬胶囊，使血药浓度更加平稳，更有利于慢性乙型肝炎的治疗和抗病毒作用的发挥。

Description

双环醇微粉化及口服控释制剂

技术领域

本发明涉及难溶性药物双环醇的微粉，微粉的制备方法，和双环醇的口服骨架缓释制剂，这种缓释制剂的制备方法。

背景技术

病毒性肝炎在我国发病率较高，是严重危害人民健康的常见病之一。根据血清流行病学调查，甲型肝炎病毒感染流行率为80.9％，乙型肝炎病毒感染流行率达57.6％，乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率为9.75％，丙型肝炎病毒感染率为3.2％，丁型和戊型肝炎亦有流行。病毒性肝炎在急性阶段，除丙型肝炎外，多为自限性疾病，尤其是甲型和戊型肝炎可以自愈。但乙型、丙型和丁型肝炎可以发展为慢性肝炎，经过10-20年的病程，约有20％左右将发展为肝硬化，1-5％转变成肝癌。目前约有3000万慢性肝炎病人在社会上流动。由于乙肝可通过母婴传播，影响下一代，故危害极大。另外，重型肝炎虽发生率不高但病死率极高。因此，慢性病毒性肝炎的治疗是急待解决的重大问题。

目前国内外用于治疗慢性肝炎药种类甚多，归纳起来可分为四大类：(1)抗肝炎病毒药，如干扰素和拉米夫定；(2)免疫调节剂，如胸腺素α1(日达仙)，特异性免疫核糖核酸和转移因子；(3)改善肝功能药，如联苯双酯、甘草甜素；(4)中草药，如苦参素、抗肝纤维化中药复方“861”。上述药物各有一定疗效，亦都各有其一定的问题。

干扰素和拉米夫定(Lamivudin)是目前国际公认的抗肝炎病毒药。干扰素治疗急性丙型肝炎使病毒HCV-RNA转阴的有效率可达到60％左右，治疗慢性丙型和乙型肝炎的有效率为30％左右，但停药后复发率高，副反应发生率较多较重，且价格昂贵，长期注射给药使用不方便。拉米夫定为核苷类药物，为DNA多聚酶抑制剂，治疗慢性乙型肝炎1年时HBV-DNA转阴率可达80％，但HBeAg转阴率仅20-30％左右，且停药后很快复发，长期用药乙肝病毒出现点突变，产生耐药性，每年发生率约20％递增，如治疗二年病毒变异率为40％左右。免疫调节药应用较多的是日达仙，大多用在不能应用干扰素治疗的病人，或作为联合用药，治疗慢性乙型肝炎HBeAg转阴率在20-30％左右。此类药物治疗肝炎的确切疗效还有待更多的验证，价格亦相当昂贵。联苯双酯是八十年代初我国在研究中药五味子基础上创制成功的改善肝功能新药，对慢性乙型肝炎降ALT作用显著，价格便宜，副反应少。存在的问题是停药后回跳率高，虽然发现对乙肝病毒复制也有一定抑制效果，但缺乏多中心的临床验证，另外，联苯双酯没有专利保护，因此在国际上无竞争力。据报道，不少中药复方及中草药制剂对慢性乙型肝炎有一定疗效，其中有的在动物模型上有抗肝炎病毒作用，有的临床应用亦观察到对HBeAg转阴有一定疗效，但是大多未经过临床多中心严格的双盲、随机、对照验证，制剂质量不稳定。

总之，目前我国约有3000万肝炎病人急需治疗，虽然治疗慢性肝炎药物品种很多，但可供患者选择的药物有限，临床迫切需要安全、有效、价格便宜的治疗肝炎新药。

双环醇是由中国医科院药物所研制出的抗肝炎创制新药，目前双环醇研究成果已在14个国家和地区获得专利保护，经北京、上海多家医院对500多例慢性乙肝、丙肝患者进行临床疗效观察，表明该药不但能降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶，而且具有一定抑制肝病毒复制的作用，未发现明显副作用，其综合效果明显优于联苯双酯。

双环醇原料药及其普通片剂被国家药品监督管理局批准生产。由于双环醇水溶性差，其普通片体外溶出速率较慢，以蒸馏水为溶出介质时，在两小时内仅能溶出60％-70％，临床治疗过种中，患者口服后生物利用度较低，表现出较为显著的个体差异，不利于其疗效的发挥。

药物骨架型缓释制剂系由活性药物与一种或多种惰性材料通过压制或融合技术制成片状、小粒或其它形式的制剂。按骨架材料性质的不同，骨架型缓释制剂可分成生物溶蚀性骨架制剂、亲水凝胶(水溶蚀性)骨架制剂、不溶性骨架制剂和离子交换骨架制剂。骨架制剂的临床应用有各种剂型，最常用的为口服剂型，其中制备骨架型片具有成本低、工艺简单的优点，且应用协带方便，受到人们的欢迎。

发明内容

为了克服现有技术中双环醇制剂中存在的问题，本发明提供一种微粉化双环醇。

本发明的目的在于提供一种双环醇口服骨架缓释制剂。

本发明的目的还在于提供双环醇口服骨架缓释制剂的制备方法。

为实现本发明的目的，采用如下的技术方案：

本发明提供一种药物骨架缓释制剂，其药物活性成分是微粉化双环醇并且双环醇粒径范围为1-200μm。优选的微粉化双环醇的粒径范围为1-10μm。微粉化双环醇在缓释制剂中的重量比例为5-30％；优选为14-16％。

本发明的缓释制剂的骨架材料选自生物溶蚀性骨架、亲水凝胶骨架、不溶性骨架和离子交换骨架。优选的亲水凝胶骨架材料包括羟丙基甲基纤维素、卡泊姆、羧甲基纤维素钠。更优选的是羟丙基甲基纤维素。所述的羟丙基甲基纤维素在缓释制剂中的重量比例的用量范围为5-70％。更优选的是羟丙基甲基纤维素是粘度为K4M、K15M、K100M的羟丙基甲基纤维素。

在本发明的药物骨架缓释制剂的优选实施方案中，骨架缓释制剂中含有阻滞剂。所述的阻滞剂优选是脂肪酸、脂肪醇。更优选的是阻滞剂是十八醇。阻滞剂的用量范围为1-50％，更优选是25％。

本发明的骨架缓释制剂包括骨架缓释片、缓释微丸、缓释胶囊。并可与速释部分制成双层控释片、包芯控释片及微丸控释胶囊。

换言之，本发明的骨架缓释制剂，是以双环醇粗粉或微粉化双环醇作为活性成分。双环醇粗粉可使用制药领域常用的过筛的方法制备，例如经100目筛的粒径范围为63-150μm，经300目筛的粒径小于47μm。微粉化双环醇是用超细球磨设备处理，粒径为1-5μm。将不同粒径的双环醇进行对比，考察粒径对体外溶出的影响，结果表明，随着粒径越小，溶出速率越快。将100目筛原料和微粉化原料分别混悬后进行小鼠口服吸收试验，HPLC法测定血药浓度，绘制药时曲线，结果表明，两者相比，微粉化双环醇C max和AUC均提高1倍以上，而T max未发生变化。因此本发明中微粉化双环醇的粒径范围为1-200μm。优选的微粉化双环醇的粒径范围小于10μm。本发明的微粉化双环醇，可显著提高双环醇在生物体内生物吸收。本发明的微粉化双环醇在骨架缓释制剂中的重量比例为5-30％，优选为14-16％。

本发明的骨架缓释制剂选用的骨架材料包括生物溶蚀性骨架、亲水凝胶(水溶蚀性)骨架、不溶性骨架和离子交换骨架。优选的骨架材料为亲水凝胶骨架，其中包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)，卡泊姆，羧甲基纤维钠，优选是羟丙基甲基纤维素。羟丙基甲基纤维素在处方中的用量范围为5-70％，优选是50％。羟丙基甲基纤维素的粘度为K4M、K15M、K100M。本发明以微粉化双环醇为活性物质，选用不同粘度的羟丙基甲基纤维素混合体作为骨架材料，考察HPMC粘度对释药时间的影响。结果表明，随着HPMC粘度的增大，双环醇释药时间有所延长。因此优选的是K4M和K15M的羟丙基甲基纤维素联合使用。选用不同粘度HPMC的混合物作骨架缓释材料制备骨架片，发现在体外可维持14小时恒速释放，符合零级动力学，与普通片相比，释药参数T₅₀、T_d分别由0.16h、0.2h延长至8.1h和10.5h；

为获得释药时间更长、药效可持续20小时以上的缓释制剂，本发明的骨架缓释制剂还可以加入阻滞剂，例如脂肪酸，脂肪醇；优选的脂肪酸是硬脂酸，优选的脂肪醇是硬脂醇，更优选的是十八醇。十八醇的用量范围为0-50％，优选是25％。体外释药测定结果表明，脂肪醇具有阻滞药物释放和胃漂浮作用，能够明显延缓药物体外释放时间，24小时释药曲线符合零级动力学。

本发明还提供了骨架缓释制剂的制备方法，包括粉末直接压片法和湿法制粒法。

粉末直接压片法：将HPMC(K4M)及乳糖过80目筛，与微粉化双环醇充分混合，加入微粉硅胶及硬脂酸镁混匀，压片，片重约355mg。

湿法制粒：将HPMC(K4M)及乳糖过80目筛，与微粉化双环醇充分混合均匀，加适量水制软材，16目筛制粒，湿颗粒于60℃条件下干燥2小时，用18目筛整粒，加入微粉硅胶及硬脂酸镁混匀，压片，片重约355mg。

体外释放度测定结果表明，使用湿法制粒压片比粉末直接压片工艺体外释放速率减慢。

活性成分在处方中的比例(载药量)、片剂硬度、片形等因素对释药时间无明显影响。

Beagle狗体内试验表明，与普通片相比，缓释片体内释药时间明显延长，且生物利用度显著提高，释药参数MRT由4.12小时延长至9.32小时，相对生物利用度高达218％。

总而言之，本发明将双环醇进行微粉化处理后，通过减小药物粒径、增大比表面积从而改善了药物的水溶性和水分散性。本发明提高了双环醇生物利用度、延缓释药时间、平稳血药浓度、减少服药次数，使病人一天服药1-2次，方便肝炎疾病的治疗。

术语

HPMC 羟丙基甲基纤维素

附图说明

图1不同粒径双环醇体外溶出曲线比较

图2微粉化双环醇与普通双环醇细粉体内药时曲线比较

图3湿法制粒与粉末直接压片工艺体外释放曲线比较

图4不同粘度HPMC骨架缓释片体外释放曲线图比较

图5不同HPMC用量对双环醇缓释片释药影响

图6不同粘度HPMC联合应用体外释药曲线

图7不同载药量体外释药曲比较

图8含凝胶骨架材料和阻滞剂的缓释片体外释药曲线

图9Beagle获药时曲线(微粉化缓释片与普通片比较)

具体实施方式

实施例1：双环醇微粉化研究

取双环醇原料药，分别制备粒径为63-150μ(100目筛处理)、<54μ(300目筛处理)和1-5μ(超细研磨设备微粉化处理，平均粒径为1.5μ)的双环醇细粉。

取100目筛细粉和微粉化细粉适量，照中国药典溶解度测定方法分别测定饱和水溶液中的溶解度，结果表明，100目筛细粉为28.72μg/ml，经微粉化处理后溶解度有所，为35.42μg/ml。

取上述三种粒径的双环醇细粉各2.5g，分别加入12.5g淀粉混匀压片(便于溶出度测定)，以水900ml作溶剂，转速100rpm，照中国药典附录第一法进行溶出度测定，紫外分光光度法定量，结果表明，粒径越小，溶出速率越快，见附图1所示。

取100目筛细粉与微粉化细粉适量，加淀粉浆混悬，按25mg/kg剂量小鼠灌胃给药，于不同时间采集血样，依法测定血药浓度，结果经3P87软件处理，绘制药时曲线，结果表明，两种细粉达峰时间T max一致，但峰浓度和生物利用度显著不同，微粉化双环醇Cmax和AUC均比100目筛双环醇提高1倍以上。结果见附图2.。

实施例2：不同制片方法对双环醇缓释片释药影响

处方组成：

原辅料处方1

微粉化双环醇 50mg

HPMC(K4M) 55mg

乳糖 240mg

微粉硅胶 7mg

硬脂酸镁 3mg

体外释放度测定结果表明，使用湿法制粒压片比粉末直接压片工艺体外释放速率减慢。释药曲线见附图3所示。

实施例3：不同HPMC粘度对双环醇缓释片释药影响

处方组成：

原辅料处方1 处方2 处方3

微粉化双环醇 50mg 50mg 50mg

HPMC(K4M) 55mg -- --

HPMC(K15M) -- 55mg --

HPMC(K100M) -- 55mg

乳糖 240mg 240mg 240mg

微粉硅胶 7mg 7mg 7mg

硬脂酸镁 3mg 3mg 3mg

将HPMC(K4M)及乳糖过80目筛，与微粉化双环醇充分混合，加入微粉硅胶及硬脂酸镁混匀，压片，片重约355mg。

体外释放度测定结果表明，处方中使用粘度为K4M的HPMC，释药较快，12小时释药在90％以上，释药曲线见附图4所示。

实施例4：不同HPMC用量对双环醇缓释片释药影响

处方组成：

原辅料处方1 处方4 处方5

微粉化双环醇 50mg 50mg 50mg

HPMC(K4M) 35mg(10％) -- --

HPMC(K4M) -- 55mg(15％) --

HPMC(K4M) -- -- 75mg(20％)

乳糖 240mg 240mg 240mg

微粉硅胶 7mg 7mg 7mg

硬脂酸镁 3mg 3mg 3mg

将HPMC(K15M)及乳糖过80目筛，与微粉化双环醇充分混合，加入微粉硅胶及硬脂酸镁混匀，粉末直接压片，片重约355mg。考察释药特征。

体外释放度测定结果表明，HPMC用量越少，释放速度越快，用量增加，释放速度减慢。释药曲线见附图5(纸贴)所示。

实施例5：不同粘度HPMC联合应用对双环醇缓释制剂释药的影响

处方组成：原辅料处方9 制备100片投料

微粉化双环醇 50mg 3.5g

HPMC(K4M) 75mg 7.5g

HPMC(K15M) 75mg 7.5g

乳糖 130mg 13g

微粉硅胶 10mg 0.7g

硬脂酸镁 3mg 0.3g

将HPMC(K4M、K15M)及乳糖过80目筛，与微粉化双环醇充分混合，加适量水制软材，16目筛制粒，湿颗粒于60℃条件下干燥2小时，用18目筛整粒，加入微粉硅胶及硬脂酸镁混匀，压片，片重约343mg。

体外释放度测定结果表明，以不同粘度HPMC混合物(K4M：K15M＝1：1)为骨架材料，14小时释药规律符合零级动力学方程，释药曲线见附图6所示。

实施例6：不同载药量对双环醇缓释制剂释药的影响

处方组成：

原辅料处方1 处方4 处方5

微粉化双环醇 35mg 40mg 45mg

10％ 20％ 30％

HPMC(K4M) 55mg 55mg 55mg

乳糖 240mg 240mg 240mg

微粉硅胶 7mg 7mg 7mg

硬脂酸镁 3mg 3mg 3mg

将HPMC(K4M)及乳糖过80目筛，与微粉化双环醇充分混合，加入微粉硅胶及硬脂酸镁混匀，粉末直接压片，考察释药特征。

体外释放度测定结果表明，安10％，20％，30％的载药量设计处方，释药速率无明显改变。释药曲线见附图7所示。

实施例7：阻滞剂对双环醇缓释制剂释药的影响

分别以微粉化双环醇和100目筛双环醇粗粉为活性成分，按下列处方组成试验：

处方组成：原辅料处方10 处方11

微粉化双环醇 35mg -

100目筛双环醇粗粉 - 35mg

HPMC(K4M) 50mg 50mg

HPMC(K15M) 100mg 100mg

HPMC(K100M) - -

十八醇 30mg 30mg

乳糖 55mg 55mg

微粉硅胶 10mg 10mg

硬脂酸镁 3mg 3mg

将HPMC(K4M、K15M)、十八醇及乳糖过80目筛，与微粉化双环醇充分混合，加入微粉硅胶及硬脂酸镁混匀，压片，片重约340mg。

体外释放度测定结果表明，处方中加入适量十八醇，能进一步延缓释药时间，缓释片在体外释放2小时后能够漂浮。

与微粉化双环醇相比，100目筛双环醇粗粉制备的缓释片释药不完全，在相同的测定条件下，24小时仅释药60％。因此，表明，采用微粉化双环醇做活性成分，可改善药物体外释放度。释药曲线见附图8所示。

实施例8：双环醇缓释片体内释药测定

将实施例6制备的骨架缓释片，以25mg/kg剂量进行Beagle狗体内试验，以普通片剂作参比，分别于不同时间取血，样品处理后采用高效液相色谱法进行测定，绘制药时曲线。结果表明，体内释药时间明显延长。药时曲线见附图9所示。

Claims

1、一种药物骨架缓释制剂，其特征在于，药物活性成分是微粉化双环醇并且双环醇粒径范围为1-200μm，在缓释制剂中的重量比例为5-30％；骨架材料为羟丙基甲基纤维素，在缓释制剂中的重量比例为5-70％。

2、根据权利要求1的药物骨架缓释制剂，其特征在于，所述的微粉化双环醇的粒径范围为1-10μm。

3、根据权利要求1的药物骨架缓释制剂，其特征在于，所述的微粉化双环醇在缓释制剂中的重量比例为14-16％。

4、根据权利要求1的骨架缓释制剂，其特征在于，所述的羟丙基甲基纤维素的粘度为K4M、K15M、K100M。

5、根据权利要求4的药物骨架缓释制剂，其特征在于，骨架缓释制剂中含有阻滞剂。

6、根据权利要求5的药物骨架缓释制剂，其特征在于，所述的阻滞剂包括脂肪酸、脂肪醇。

7、根据权利要求6的药物骨架缓释制剂，其特征在于，所述的阻滞剂是十八醇。

8、根据权利要求6或7的药物骨架缓释制剂，其特征在于，所述阻滞剂在缓释制剂中的重量比例1-50％。

9、根据权利要求8药物的骨架缓释制剂，其特征在于，所述阻滞剂在缓释制剂中的重量比例25％。

10、根据权利要求1的药物骨架缓释制剂，其特征在于，所述的骨架缓释制剂包括骨架缓释片、缓释微丸、缓释胶囊。

11、根据权利要求1的药物骨架缓释制剂，其特征在于，可与速释部分制成双层控释片、包芯控释片及微丸控释胶囊。