CN103230391A - 双环醇固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种双环醇固体制剂，由微粉化的双环醇药物、增溶剂和其他药学上常用载体组成，双环醇药物微粉粒径控制在d₉₀<30μm、d₅₀<10μm、d₁₀<2.5μm范围内，增溶剂用量0-2%，与市售产品相比，溶出度效果好，生物利用度高，技术工艺稳定，可控性强。

Description

双环醇固体制剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及双环醇药物的微粉化及其粒径范围，和双环醇固体制剂的制备方法。

背景技术

双环醇，其化学名称为4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2'-甲氧羰基联苯。作为抗肝炎创新药物，于2001年上市，2004年正式获批生产，现已列入《国家基本医疗保险和工伤保险药物目录》乙类。

双环醇具有显著的肝细胞保护作用，兼有一定抗肝炎病毒活性，能够明显改善病毒性肝炎患者的肝功能。双环醇可清除实验动物细胞内的自由基，保护肝细胞膜和线粒体，减轻肝脏的炎性损伤，防止肝纤维化；可增强肝脏蛋白质的合成作用，促进肝细胞再生。此外，可诱导HepG2细胞凋亡，抑制HepG2.2.15细胞株分泌HBsAg、HBeAg和复制HBV DNA。动物试验结果发现：双环醇对四氯化碳、D-氨基半乳糖、扑热息痛引起的小鼠急性肝损伤的氨基转移酶升高、小鼠免疫型肝炎的氨基转移酶升高又降低作用，肝脏组织病理形态学损害有不同程度的减轻。体外试验结果显示双环醇对肝癌细胞转染人乙肝病毒的2.2.15细胞株具有抑制HBeAg、HBV DNA、HBsAg分泌的作用。

双环醇对于由其他药物如抗结核病药物、抗艾滋病毒药物等引起的肝损伤有一定的保护作用。另外，联合用药也成为临床上用于治疗肝病的一种新趋势：双环醇与阿福德韦酯、联苯双酯、拉米夫定联合应用，对于慢性乙肝疾病有良好的临床效果，双环醇与二甲双胍、格列脲、多烯磷脂酰胆碱联合应用，可用于治疗非酒精性脂肪肝。

临床试验表明：双环醇安全性好，可明显改善慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎病人的临床症状，有效地降低血清氨基转移酶且作用稳定、持续，同时对血清病毒学标志的转换也初步提示有一定的作用。

双环醇的水溶性和亲脂性均不是太好，属于难溶性药物，口服制剂的生物利用度低。为了增强双环醇的水溶性，科研工作者进行多种尝试。

中国专利CN 101390851 B公开了一种采用表面活性剂和助表面活性剂为主要载药基质的油状液体制剂或半固体制剂，提高了双环醇的溶出度，从一定程度解决了双环醇难溶性问题，但是以液体或半固体制剂形式，在制备方法、制剂应用以及稳定性方面都难以控制。

中国专利CN 100542528 C 公开了双环醇药物微粉及其制备方法，将药物微粉化和凝胶骨架材料制成缓释、控释制剂，包括双层控释片、缓释微丸、胶囊等。但缓控释制剂工艺复杂，尤其是控释片的制作，一般是使用一个在体内不可降解的囊将药物包裹起来，然后利用激光打孔技术将囊打孔，在囊吸收水分后，囊内药垫膨胀，把药物从激光打孔处推挤出来，达到定量控制释放的目的。并且控释技术费用昂贵，国内在该领域技术尚不成熟；另一方面，该专利提出采用超细球磨微粉化技术处理主药双环醇，双环醇粒径范围1-200μm，优选 1-10μm，但是并没有细化粒子微粉化工艺过程中的粒径详细范围和程度，会造成制备工艺结果不稳定，粒子不均匀，溶解度数据变化较大，产品质量不稳定，重现性较差。

发明内容

本发明提供一种双环醇固体制剂，由主药双环醇、填充剂和增溶剂以及其他药学辅料组成。所述主药双环醇采用微粉化技术处理药物，通过调节微粉化振动频率，有效控制药物的粒径范围，一方面提高了药物的溶出率，而且经体内药动学试验证实，生物利用度明显提升，另一方面，增强了工艺过程的可控性，解决了工艺稳定性问题。

本发明，通过调节微粉化震动频率，采用激光粒度仪对原料粒径进行测定（2010版药典附录ⅨE 粒度和粒度分布测定法第三法）实时监控和量化微粉化过程粒子粒径分布，使保持在稳定一致的粒径分布范围内，从而有效保证了溶出效果，稳定性好，可控性强。

由于双环醇是难溶性药物，加入一定量的增溶剂有利于微粉化颗粒溶出度的进一步提升，双环醇可以单独进行微粉化，也可以联合填充剂或/和增溶剂一起共研微粉化，但共研微粉化对主药原料的粒径不易控制，因此，本发明考察了增溶剂不参与共研情况下，对溶出度的影响以及选定增溶剂的最佳用量，既提升了溶出度又增强工艺可控性和稳定性。

微粉化震动频率与粒子直径在一定范围内呈线性负相关，但粒子直径小到一定程度后，极细粒子较多时则易发生积聚，结果积聚后的粒子直径更大，增大了粒子间直径差异，溶出效果较差，因此有必要确定一个合适的粒度范围。经过大量试验探索，我们对药物粒径范围对溶出度的影响做了更加详细的对比，确定了药物粒径分布的最佳范围d₉₀<30μm, d₅₀<10μm, d₁₀<2.5μm（d₁₀、d₅₀ 、d₉₀代表分别10%、50%、90%的粒子直径），使得粒子直径分布匀称，溶出效果最好。

考察粒径对溶出度的影响，将原料分别选择为100目、120目、150目、200目筛及微粉化原料，微粉频率30HZ，采用气流微粉，加入一定量辅料，制粒，整粒，制成包衣片，片心145mg，包衣增重3%，考察不同处理方法下溶出度的影响。按双环醇溶出度检测标准进行溶出度测定，结果如下：

表1   不同处理方法对双环醇溶出度的影响（结果以%显示）

取样时间（min）	100目	120目	150目	200目	微粉化
						5	11.84	15.31	20.14	23.72	27.26
10	24.23	27.90	35.46	50.08	55.87
						15	32.76	36.29	44.50	62.25	70.26
30	47.80	51.54	66.07	80.70	89.15
						45	56.73	62.44	73.22	89.02	94.26

综上可以看出，双环醇原料粒径越小，则各时间点溶出度越大，微粉化处理的药物溶出度得到显著提升。

考察工艺稳定性，选取振动频率30HZ气流微粉对一批双环醇原料进行微粉化，控制粒子直径分布为d₉₀<30μm、d₅₀<10μm、d₁₀<2.5μm，以市售同类商品（商品名百赛诺，25mg）进行对比，以30min溶出度为考察指标，结果见表2。

表2  溶出度稳定性考察（n=5）

	1	2	3	4	5		RSD(%)
								实验组	97.33	97.26	97.27	96.84	97.33	97.206	0.21
市售	86.76	90.39	91.48	93.65	93.22	91.10	3.03

从上表可以看出，与本发明微粉化工艺相比，市售组粒径和溶出度稳定性均较差，RSD值为实验组15倍，而实验组溶出度数据一致，RSD值在0.5%以下，稳定性极好，说明了通过粒径控制的微粉化工艺方法，可控性强，稳定性好。

进一步，考察不同振动频率下的微粉粒径在溶出度方面的比较，分别考察气流微粉，微粉频率25HZ、30HZ、35HZ三组频率，相应条件下的微粉原料粒径分布如下：

条件一（25HZ）：d₉₀<29.23μm, d₅₀<9.47μm, d₁₀<2.341μm

条件二（30HZ）：d₉₀<17.03μm, d₅₀<7.75μm, d₁₀<1.415μm

条件三（35HZ）：d₉₀<11.23μm, d₅₀<4.47μm, d₁₀<1.341μm

称取处方量的双环醇微粉，加入一定量辅料，制粒，整粒，制成包衣片，按双环醇溶出度检测标准进行测定，结果如下：

表3   不同微粉粒径对溶出度（%）的影响

取样时间（min）	条件一	条件二	条件三
				5	55.34	56.27	60.28
10	87.59	87.63	89.62
				15	97.77	99.12	97.19
30	100.8	99.95	100.2
				45	100.5	99.86	100.3

综上，双环醇原料虽难溶于水，但制成片剂后，经过处方优化及工艺控制，双环醇溶出速度可显著提高。微粉化频率组间差异较小，25HZ-35HZ条件都可满足溶出需要，该条件下，双环醇粒径范围分布为d₉₀<30μm, d₅₀<10μm, d₁₀<2.5μm，双环醇溶出速度得到较大改善。

进一步，考察增溶剂加入对于药物溶出度的影响，增溶剂可选自聚山梨酯80、泊洛沙姆、聚乙二醇400及1000、十二烷基硫酸钠（SDS）中的一种或多种。

以十二烷基硫酸钠作为增溶剂进行工艺条件探索。

取上述30HZ频率微粉化原料，内加法在处方中分别加入0%SDS，1%SDS，2%SDS，5%SDS，加入一定量辅料，制粒，整粒，制成包衣片，片心145mg，包衣增重3%。按双环醇溶出度检测标准进行溶出度测定，结果如下：

表4  增溶剂不同剂量对药物溶出度的影响

取样时间（min）	0%SDS	1%SDS	2%SDS	5%SDS
					5	27.26	32.49	54.16	52.13
10	55.87	68.74	86.24	87.25
					15	70.26	89.25	96.71	95.67
30	89.15	96.24	99.91	96.32
					45	94.26	98.12	99.90	98.67

综上，加入十二烷基硫酸钠能显著提高双环醇片溶出速度，加入2%时，溶出速度增加最为明显；另一方面，根据FDA辅料安全用量限度，2%用量比较适宜。

因此，最终确定双环醇原料微粉化最适宜粒径范围分布为d₉₀<30μm、d₅₀<10μm、d₁₀<2.5μm，增溶剂用量2%，药物溶出度高。

本发明提供一种双环醇固体制剂，由微粉化的双环醇、增溶剂和其他药学常用辅料组成。所述双环醇原料经微粉化粉碎处理，粒径范围分布为d₉₀<30μm、d₅₀<10μm、d₁₀<2.5μm。所述药学常用辅料包括填充剂，润滑剂，粘合剂，崩解剂以及包衣材料。

本发明双环醇固体制剂，包括口服制剂和注射剂，如片剂、分散片、泡腾片、双层片、多层片、缓释片、软胶囊、硬胶囊、颗粒剂、散剂、丸剂、干混悬剂等。

本发明所制备的双环醇固体制剂选用的增溶剂选自聚山梨酯80、泊洛沙姆、聚乙二醇400及1000、十二烷基硫酸钠中的一种或多种，优选为十二烷基硫酸钠。

本发明所制备的双环醇固体制剂中填充剂为本领域熟知的用于制备固体制剂的常用填充剂。包括淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉（PCS）、微晶纤维素等。

本发明所制备的双环醇固体制剂可选用的崩解剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、干淀粉、低取代羟丙基纤维素、泡腾崩解剂（碳酸氢钠和枸橼酸）中的一种或几种。

本发明所制备的双环醇固体制剂选用的粘合剂为5%聚维酮K30乙醇溶液，适量。

本发明中，采用硬脂酸镁0.5%-1.0%作为润滑剂。

本发明中，包衣材料选自欧巴代（OPadry）、聚乙烯醇苯二甲酸酯（PVAP）、EudragitL30D-55，聚乙烯缩乙醛二乙胺基醋酸酯（AEA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、HPMC.优选欧巴代（OPadry）。

附图说明

图1是自制双环醇片剂与市售双环醇片剂的体内药动学曲线图

具体实施方式

实施例1  双环醇片剂

处方组成：

原辅料	处方用量（g）
		双环醇	5
乳糖	17.3
		淀粉	5
十二烷基硫酸钠	0.6
		羟丙甲基纤维素E50	0.9
二氧化硅	0.15
		硬脂酸镁	0.15
欧巴代胃溶包衣粉	0.9
		共制成	200片

按处方称取双环醇药物，微粉化处理，振动频率25HZ，时间12min，控制粒度在d₉₀<30μm、d₅₀<10μm、d₁₀<2.5μm范围内分布，备用。

在上述双环醇微粉中加入十二烷基硫酸钠，再加入混合均匀的乳糖和淀粉，羟丙甲基纤维素，加水适量20目制粒，60℃烘干，20目整粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁，混匀，按5-7kg打片，片心145mg，欧巴代包衣，包衣增重3%。

实施例2

按照实施例1处方和制备方法制得三批次双环醇片剂，以北京协和药厂生产的双环醇片（规格25mg）作为对照，进行溶出度比较，试验结果见表5。

表5  微粉化双环醇片剂与市售溶出度比较

取样时间（min）	一批次	二批次	三批次	市售品
					5	58.41	56.46	55.34	23.01
10	86.97	88.13	87.59	52.30
					15	97.86	96.83	97.77	72.42
30	100.2	100.3	100.8	93.51
					45	100.4	100.7	100.5	94.67

从上表可以看出，本发明微粉化工艺处理的药物制剂与市售产品相比，溶出度明显高于市售，皆在5%以上；且三个批次间数据无显著差异，表明工艺稳定性强。

实施例3  双环醇胶囊

处方组成：

原辅料	处方用量（g）
		双环醇	25
乳糖	86.5
		淀粉	25
十二烷基硫酸钠	3
		羟丙甲基纤维素E50	4.5
硬脂酸镁	0.75
		共制成	1000粒

按处方称取双环醇药物，微粉化处理，振动频率25HZ，时间12min，控制粒度在d₉₀<30μm、d₅₀<10μm、d₁₀<2.5μm范围内分布，备用。

在上述双环醇微粉中加入十二烷基硫酸钠，再加入混合均匀的乳糖和淀粉，羟丙甲基纤维素，加水适量20目制粒，60℃烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，填充胶囊。

实施例4  双环醇颗粒剂

处方组成：

原辅料	处方用量（g）
		双环醇	5
乳糖	17.3
		淀粉	5
十二烷基硫酸钠	0.6
		羟丙甲基纤维素E50	0.9
二氧化硅	0.15
		硬脂酸镁	0.15
欧巴代胃溶包衣粉	0.9
		共制成	200片

按处方称取双环醇药物，微粉化处理，振动频率25HZ，时间12min，控制粒度在d₉₀<30μm、d₅₀<10μm、d₁₀<2.5μm范围内分布，备用。

在上述双环醇微粉中加入十二烷基硫酸钠，再加入混合均匀的乳糖和淀粉，羟丙甲基纤维素，加水适量20目制粒，60℃烘干，20目整粒，加入二氧化硅和硬脂酸镁，欧巴代包衣，所得颗粒，分装。

实施例4

药物体内动力学研究：

以beagle犬动物为试验模型，分成A、B两组，一组授药以市售双环醇片剂，一组授药以实施例1方法制备的双环醇片剂，剂量按照25mg/kg，于不同时间取样，样品测定采用HPLC方法，绘制药时曲线。

如图所示，自制双环醇片剂Tmax平均值在60min左右，市售双环醇片剂Tmax平均值在120min左右。自制双环醇片剂Cmax平均值为110.29μg/mL ，AUC为447.01μg·h/mL，普通双环醇片Cmax平均值为55.38μg/mL，AUC面积223.14μg·h/mL 。试验结果表明，本发明实施例1制备的双环醇片剂与市售片剂相比，生物利用度明显提高（P<0.01）。测定结果见图1。

Claims (5)

1.一种双环醇固体制剂，由微粉化的双环醇及药学上常用辅料组成，其特征在于，双环醇药物微粉粒径范围分布为d₉₀<30μm, d₅₀<10μm, d₁₀<2.5μm。

2.权利要求1所述双环醇固体制剂，其特征在于，还包括增溶剂，用量0-2%。

3.权利要求2所述增溶剂为十二烷基硫酸钠。

4.权利要求1或2所述的双环醇固体制剂，包括片剂、胶囊剂、分散片、缓释片、包衣片、颗粒剂、散剂 、泡腾片、双层片、多层片、软胶囊、丸剂、干混悬剂、悬浮剂。

5.权利要求1或2所述的双环醇固体制剂，包括片剂、胶囊剂、分散片、缓释片、颗粒剂。

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