CN102920678A - 一种奥氮平固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种奥氮平固体制剂及其制备方法，该制剂包括：（a）经微粉化处理的片芯；（b）包围在片芯外层的药物层，所述药物层包含奥氮平平均粒径为0.1-45μm；（c）包围在奥氮平涂层外的包衣层；任选地，所述制剂中还包括其他药用辅料。本发明制剂可在口腔内快速崩解吸收、方便服用，提高患者用药依从性，生物利用度较高，从而达到提高疾病控制率的目的。

Description

一种奥氮平固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明属化学制药领域，具体涉及一种奥氮平固体制剂及其制备方法。

背景技术

由于社会和发展的高速发展，人们在承受了越来越大的工作和生活压力的同时，精神疾病也逐渐增多。据统计，精神病在我国的疾病总负担的排名中已经跃居首位，超过了心脑血管、呼吸系统和恶性肿瘤等疾病。我国各类精神病患者人数在1亿以上。

精神分裂症是一种持续、通常慢性的重大精神疾病，是精神病里最为严重的一种。WHO预计精神分裂症的终身患病率为3.8‰-8.4‰，美国的研究终身患病率高达1.3%，国内12地区流行病学调查：其中精神病分裂症的终身患病率为5.6‰。该病是一种慢性病，其高复发率、高致残率是直接导致患者贫困和其家庭因病返贫的直接原因，是国家重点防治的精神疾病。目前治疗精神分裂症在选择药物时，应因人而异和因症状而异，从临床精神医学发展的方向来看，无论是阳性还是阴性症状都应首选第2代抗精神病药。世界精神卫生协会治疗规则系统推荐，一般以第2代抗精神病药物作为一线药物选用。而在阳性症状和阴性症状控制方面，第2代抗精神病药物中以奥氮平疗效最佳。

精神分裂症同时是一种常见的病因未被明确的精神疾病，据流行病学推算，我国目前约有1000万的精神分裂症患者。目前精神分裂症治疗的首选方式为药物治疗，其中非典型抗精神病药物已经成为治疗精神分裂症的首选药物。奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮五种非典型抗精神病物是我国最常使用的非典型抗精神病药物，被我国精神科医师称为精神分裂症治疗的“五朵金花”。其中奥氮平以显著的临床疗效、卓越的TTD（停药前持续服药时间）、极低的不良反应受到临床医生的广泛认可，以48%的市场份额占有率远远领先于其他非典型抗精神病药物。

传统的治疗精神病药以氯丙嗪和氟哌啶醇为代表，虽然对阳性症状有一定疗效，但对阴性症状如淡漠、孤僻、少语和思维贫乏等疗效差。而且坐立不安、流涎、颤抖、动作迟缓等锥体外系反应较常见，少数病人还会出现迟发性运动障碍和恶性症状。

氯氮平是最早发现的非典型抗精神病药物，为二氮卓类化合物，是新型的抗精神病药，广泛应用于临床，主要用于各种精神分裂症和多种精神病和兴奋躁动症状，因有产生粒细胞缺乏的危险，主要用于传统的抗精神病药无效或锥外体系反应严重的患者。奥氮平化学结构与氯氮平接近，保持了氯氮平的治疗效果，尤其是对难治性的精神分裂症有一定的疗效。经国外170万例患者的临床观察，未见导致粒细胞缺乏，极少发生癫病、流涎、体位性低血压。

奥氮平是一种已上市的第2代抗精神病药物，适用于治疗精神分裂症、双向情感障碍、焦虑症和抑郁症。该药最早由礼来公司开发，1996年9月经过美国FDA和欧盟EMEA批准后于美国和欧洲同时上市。

精神分裂症患者急性期和双向情感障碍躁狂相时，常常出现患者拒绝服药，口腔中藏药及吐药最常见，精神分裂症患者用药依从性问题普遍存在。研制一种提高病人服药依从性，而且活性成分吸收快的药物制剂一直是研发人员急待解决的问题。此外，奥氮平本身性质存在对水分敏感、易变色、各种结晶和无定形形式的亚稳性以及在配制成片剂后存在易降解的问题。

WO2005/009407公开了一种包含奥氮平颗粒或粉末的药物组合物，其中所述的奥氮平颗粒后粉末具有一种包含乳糖和/或甘露醇的包衣，通过这种方式避免奥氮平降解。WO2008/004033公开了一种包含抗氧化剂的奥氮平制剂。上述技术方案都旨在解决奥氮平制剂的稳定性问题，但其要么效果不佳，要么并未给出具体的效果数据证明技术效果，只是给出了一种猜测。而关于如何提高患者对奥氮平服药依从性的研究，中国专利申请201010514418.6公开了一种经口腔黏膜吸收的奥氮平药物，其主要采用崩解剂促进药物在口腔中吸收，但该方案制得的药物崩解时限较长，患者体验感差。

发明内容

本发明旨在提供一种能够解决上述问题的剂型，实现快速崩解吸收、方便服用，提高患者用药依从性，生物利用度较高，且稳定性好的药物制剂，从而达到提高疾病控制率的目的。具体地，是提供一种可在口腔中快速溶解吸收的药物剂型，以克服奥氮平给药不方便等问题。

本发明的奥氮平固体制剂，具体包括：

（a）经微粉化的片芯；

（b）包围在片芯外层的药物层，所述药物层包含奥氮平平均粒径为0.1-45μm；

（c）包围在奥氮平涂层外的包衣层；

任选地，所述制剂中还包括其他药用辅料。

具体的，所述经微粉化的片芯中各成分的平均粒径为10-300μm，更优选100-200μm。

所述片芯中包含乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、明胶、糊精、微粉硅胶、PVP、甘油中的一种或多种，优选乳糖、甘露醇或微晶纤维素中的一种或多种。

优选的，所述片芯中包含乳糖与微晶纤维素，两者质量比为1:2。

所述其他药用辅料选自崩解剂、矫味剂、甜味剂或水溶性糖醇，所述水溶性糖醇优选木糖醇或山梨醇。优选的，所述甜味剂选自葡萄糖、果糖、甘露醇、丁香油、枸橼油、薄荷脑、乳糖醇、麦芽糖、糖精、木糖醇、正丁醇、苹果酸、乳糖、D-木糖或香草素等。

优选的，所述崩解剂选自羟甲基淀粉钠、微晶纤维素、淀粉、交联聚维酮或碱性组分和酸性组分。

更优选的，所述碱性组分选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸盐、珍珠粉中的一种或多种；所述酸性组分选自酒石酸、柠檬酸、己二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、维生素C、叶酸、酸式磷酸盐中的一种或多种。

所述包衣层包含聚乙烯醇或PEG2000-20000，优选PEG2000-20000，更优选PEG4000或PEG6000，所述聚乙烯醇或PEG占包衣层重量的30%-70%，最优选50%-60%。

优选的，相对于固体制剂的总重量，所述片芯占30%-90%，所述奥氮平占1%-30%，所述包衣层占5%-20%，所述其他药用辅料占0%-30%。

更优选的，相对于固体制剂的总重量，所述片芯占40%-70%，所述奥氮平占10%-30%，所述包衣层占5%-20%，所述其他药用辅料占0%-20%。

本发明的另一目的还在于提供一种制备所述的奥氮平固体制剂的方法，包括如下步骤：

（a）用研磨法或制粒法并过筛将片芯材料制成片芯颗粒；

（b）将微粉化的奥氮平均匀分散在涂层形成材料的液相中，制得药物层涂布液A；

（c）将所述涂布液A涂布于片芯颗粒上并干燥，形成包围片芯的奥氮平涂布微粒；

任选的，（d）将所述奥氮平涂布微粒与其他药用辅料混合；

（e）将前述奥氮平涂布微粒或者其与其他药用辅料的混合物压制成片；

（f）将包衣层材料均匀分散在涂层形成材料的液相中，制备包衣层材料的涂布液B，将所述涂布液B用喷雾法喷涂到所述片剂外层，干燥。

所述涂层形成材料选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、乙基纤维素或羟丙基纤维素。优选聚乙烯吡咯烷酮或山梨醇。优选的，所述涂层形成材料占涂布液5-30%，优选10-20%。优选的，所述聚乙烯吡咯烷酮选自PVPK25、PVPK30或PVPK60。

本发明的另一目的还在于提供一种所述奥氮平固体制剂在制备治疗精神分裂症、双向情感障碍、焦虑症和抑郁症等疾病的药物中用途。

本发明所提供的奥氮平固体制剂，当其暴露于唾液中时，可在口腔中快速崩解；当为优选的制剂时，制剂中包含崩解剂时，药物含在口中通过崩解剂的作用可以产生适量的泡沫促进药物在口腔中加快崩解和吸收。本发明制剂中的活性药物奥氮平主要通过口腔粘膜吸收，避免了胃肠道吸收的首过效应，药物生物利用度更高。

相对于那些吞咽片剂或丸剂有困难的个体而言，本发明的奥氮平固体制剂能大大改善给药的依从性。该奥氮平固体制剂入口后无需用水送服，在唾液的作用下可迅速崩解。同时避免了精神分裂症患者口腔中藏药及吐药的情况。此外，通过发明人特别的制剂结构设计，制剂的稳定性大大提高，解决了奥氮平在片剂中的稳定性问题，提高了药物的储存期和用药安全性。

具体实施方式

下面将结合实施例来进一步解释说明本发明所涉及的奥氮平固体制剂、其制备方法及用途。但是，本发明的内容及保护范围并非仅仅局限于下述实施例。

实施例1

处方量为2000片(规格5mg)

*在刮涂干燥过程中除去。

制备工艺：

取处方量乳糖和微晶纤维素混合均匀后用研磨法进行研磨，过80目筛，得微粉化的片芯；称取处方量奥氮平和2.5g PVPK30置于适当容器中，加入100g乙醇/水溶液（乙醇：水=1:4），搅拌均匀，在（10000rpm）下高速剪切2分钟，反复5次，经检测，奥氮平平均粒径为10μm，在真空条件下静置5h以除去气泡，即得药物层涂布液。使用流化床包衣制粒机将该药物层涂布液喷涂在片芯粉末上，在75℃至80℃之间的温度烘干，得到奥氮平涂布微粒；将上述奥氮平涂布微粒与处方量的碳酸氢钠、苹果酸、果糖、薄荷脑混合均匀后压片；取处方量的PEG4000和2.5g PVPK30置于适当容器中，加入100g乙醇/水溶液（乙醇：水=1:4），搅拌均匀，得包衣层涂布液，将所述包衣层涂布液用喷雾法喷涂到所述片剂外层，在75℃至80℃之间的温度烘干即得本发明制剂。

实施例2

处方量为2000片(规格5mg)

*在刮涂干燥过程中除去。

制备工艺：

方法同实施例1，区别在于制备奥氮平药物层涂布液时，在（10000rpm）下高速剪切2分钟，反复3次，测得奥氮平平均粒径为30μm。

实施例3

处方量为2000片(规格5mg)

*在刮涂干燥过程中除去。

制备工艺：

方法同实施例1，区别在于制备奥氮平药物层涂布液时，在（10000rpm）下高速剪切1.5分钟，反复2次，测得奥氮平平均粒径为40μm。

实施例4

处方量为2000片(规格5mg)

*在刮涂干燥过程中除去。

制备工艺：

方法同实施例1，区别在于片芯中乳糖与微晶纤维素处方比例不同。

实施例5

处方量为2000片(规格5mg)

*在刮涂干燥过程中除去。

制备工艺：

方法同实施例1，区别在于本制剂中片芯中仅包含微晶纤维素。

实施例6

处方量为2000片(规格5mg)

*在刮涂干燥过程中除去。

制备工艺：

方法同实施例1，区别在于本制剂中片芯中仅包含甘露醇。

实施例7

处方量为2000片(规格5mg)

*在刮涂干燥过程中除去。

制备工艺：

方法同实施例1，区别在于本制剂中片芯中不包含崩解剂，以及甜味剂的处方量不同。

实施例8

处方量为2000片(规格5mg)

*在刮涂干燥过程中除去。

制备工艺：

方法同实施例1，区别在于制备药物涂布液和包衣层涂布液时PVPK30均分别取2g，此外包衣层中PEG4000的处方用量为4.5g。

试验例1

1、崩解时限的测定：取实施例1-8的样品，分别置于5ml烧杯中（预先加入2ml37±1℃水），静置，观察样品至完全崩解并能通过2号筛的时间。

2、溶出度检测：取实施例1-8样品，照溶出度测定法（中国药典2005版二部附录XC第二法），以0.1mol/L盐酸溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液，照分光光度法（中国药典2005版第二部附录IV A），在259nm处测定吸收度，另取奥氮平对照品，精密称定，用溶出介质定量稀释制成每1ml含10μg的溶液，同法测定，计算每片溶出度。

表1崩解时限与平均溶出度

	崩解时限（s）	平均溶出度（%）
			实施例1	16	100
实施例2	21	101
			实施例3	22	99
实施例4	28	100
			实施例5	33	98
实施例6	26	100
			实施例7	38	99
实施例8	15	100

由上表可知，本发明各实施例中的制剂能在水中快速崩解，释放出药物。其中实施例1和实施例8的崩解效果表现尤为突出。而且实施例1-8样品的平均溶出度均表现优异。

试验例2：口腔溶出度实验

采用类似人体口腔pH范围（6.8~7.1）的溶出情况pH=6.8的缓冲盐溶液，测试实施例1-8制剂的溶出度情况，结果如下表所示：

表2pH=6.8环境下溶出度检测结果

试验例3：口感的认可度实验

每位评定者将列表中实施例制得的制剂放置在他或她的口中直至溶解。然后询问评定者口感情况，按照1到5分来评价味觉，1为不能接受味道，2为勉强接受，3为接受，4为味道良好，5为美味。

具体结果如下：

表3口感认可度实验结果

	评定者1	评定者2	评定者3	评定者4	评定者5
						实施例1	3	4	3	4	4
实施例2	2	3	3	2	2
						实施例7	3	3	2	2	3
实施例8	3	4	2	3	4

由上表可知，受试者对本发明制剂口味可以接受，认可度较高。

试验例4：生物利用度比较

考察了本发明实施例8奥氮平固体制剂（受试制剂，5mg/片，实施例8中制备）和奥氮平口腔崩解片（参比制剂，5mg/片，美国礼来公司）在比格犬体内的相对生物利用度。试验采用双周期交叉试验设计，两周期间清洗期为7天。收集给药后不同时间点血浆样本，采用液相色谱-串联质谱法测定血浆中奥氮平的浓度，计算药动学参数，获得结果如下：

表4比格犬体内药代动力学结果

通过实验结果可以看出，比格犬给予实施例8奥氮平固体制剂和口腔崩解片后，血浆浓度达峰时间约为1.5h。经配对t检验，奥氮平的药动学参数在受试制剂和参比制剂间无统计学差异（P>0.05）。

试验例5：稳定性实验

将实施例1-4和实施例8获得的制剂和奥氮平口腔崩解片（对比制剂，5mg/片，美国礼来公司）储存在40℃和75%相对湿度下的铝/铝疱包装中，检测制剂中的总杂含量（重量百分比），检测结果如下表所示：

表540℃和75%相对湿度下制剂稳定性实验结果

	0个月	1个月	3个月	6个月	12个月
						实施例1	0.031	0.047	0.092	0.128	0.207
实施例2	0.044	0.049	0.101	0.144	0.251
						实施例3	0.067	0.089	0.126	0.131	0.214
实施例4	0.059	0.064	0.129	0.140	0.277
						实施例8	0.022	0.038	0.089	0.107	0.201
对比制剂	0.081	0.183	0.207	0.650	0.811

从稳定性实验结果来看，本发明5个实施例的制剂样品，在长期储存后，制剂中的总杂质含量较低，在12个月内总杂含量均保持低于0.3%，相对于对比制剂，稳定效果更好。

Claims (10)

1.一种奥氮平固体制剂，该制剂包括：

（a）经微粉化处理的片芯；

（b）包围在所述片芯外层的药物层，所述药物层包含奥氮平平均粒径为0.1-45μm；

（c）包围在所述药物层外的包衣层；

任选地，所述制剂中还包括其他药用辅料。

2.根据权利要求1所述的奥氮平固体制剂，其特征在于，所述片芯中包含乳糖、甘露醇、微晶纤维素、淀粉、明胶、糊精、微粉硅胶、PVP、甘油中的一种或多种，优选乳糖、甘露醇或微晶纤维素中的一种或多种。

3.根据权利要求2所述的奥氮平固体制剂，其特征在于，所述片芯中包含乳糖与微晶纤维素，两者质量比为1:2。

4.根据权利要求1所述的奥氮平固体制剂，其特征在于，所述其他药用辅料选自崩解剂、矫味剂、甜味剂或水溶性糖醇。

5.根据权利要求4所述的奥氮平固体制剂，其特征在于，所述崩解剂选自羟甲基淀粉钠、微晶纤维素、淀粉、交联聚维酮或碱性组分和酸性组分。

6.根据权利要求5所述的奥氮平固体制剂，其特征在于，所述碱性组分选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土金属碳酸盐、珍珠粉中的一种或多种；所述酸性组分选自酒石酸、柠檬酸、己二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、维生素C、叶酸、酸式磷酸盐中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的奥氮平固体制剂，其特征在于，所述包衣层包含聚乙烯醇或PEG2000-20000，优选PEG2000-8000，更优选PEG4000或PEG6000，所述聚乙烯醇或PEG占包衣层重量的30%-70%，最优选50%-60%，任选地，所述包衣层中还包含滑石粉。

8.根据权利要求1-7任意一项所述的奥氮平固体制剂，其特征在于，相对于固体制剂的总重量，所述片芯占30%-90%，所述奥氮平占1%-30%，所述包衣层占5%-20%，所述其他药用辅料占0%-30%。

9.根据权利要求8所述的奥氮平固体制剂，其特征在于，相对于固体制剂的总重量，所述片芯占40%-70%，所述奥氮平占10%-30%，所述包衣层占5%-20%，所述其他药用辅料占0%-20%。

10.一种制备权利要求1-9任意一项所述的奥氮平固体制剂的方法，包括如下步骤：

（a）用研磨法或制粒法并过筛将片芯材料制成片芯颗粒；

（b）将微粉化的奥氮平均匀分散在涂层形成材料的液相中，制得药物层涂布液A；

（c）将所述涂布液A涂布于片芯颗粒上并干燥，形成包围片芯的奥氮平涂布微粒；

任选的，

（d）将所述奥氮平涂布微粒与其他药用辅料混合；

（e）将前述奥氮平涂布微粒或者其与其他药用辅料的混合物压制成片；

（f）将包衣层材料均匀分散在涂层形成材料的液相中，制备包衣层材料的涂布液B，将所述涂布液B用喷雾法喷涂到所述片剂外层，干燥，

其中，所述涂层形成材料选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、山梨醇、乙基纤维素或羟丙基纤维素。