CN101484135B - 具有低滥用可能性的医药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药膏状组合物，其包含活性成份(例如成瘾物质)、受控释放剂、及医药上适宜的水性或非水性载剂。所述组合物可包含一种或一种以上粘土、或油性、蜡质或脂肪物质。所述组合物可填充于胶囊或其它分配物件中。所述组合物可减少活性成份的剂量倾卸。本发明还阐述制备和使用所述组合物的方法。

Description

具有低滥用可能性的医药组合物
相关申请交叉参考案
本申请案主张优先于2006年5月12日提出申请的美国专利申请案第11/432,226号的权利。
技术领域
本发明关于包含受控释放剂的医药组合物。本发明还涉及其用途和其制造方法。
背景技术
药物滥用已经几乎变成世界人口生活方式中迅速发展的部分，例如在美国(theUnitedStates)和加拿大(Canada)。试用将产生情绪、心理、欣快、忧郁或一般迷幻经验的任何类型药物已经成为许多年轻一代的时尚。
主要问题是医用阿片调配物通过非经肠途径滥用。
已经引起高度关注的另一滥用途径是嗅吸从经粉碎阿片剂型获得的细粉或口服摄取精细粉碎的延长释放口服剂型以瞬间获得缓释剂型中存在的所有阿片的益处。
已经关注的关于延长释放阿片镇痛剂使用的另一现象是发现其在醇存在下剂量倾卸且立刻释放其所有内含物。
对于先前技术中所教示且目前出售的延长释放麻醉剂的性能已经给予较多的关注。这是因为使用先前技术中所教示的组合物和方法目前延长释放阿片激动剂的延长释放或受控释放机制将受到损害且在醇存在下被破坏，此导致失去受控释放作用及其阿片内含物的完全释放或剂量倾卸(dosedumping)。
当普渡制药(PurduePharma)在2005年7月14日自动将其缓解疼痛的麻醉镇痛剂派拉酮(Palladone)(盐酸氢吗啡酮)胶囊撤出市场时，目前受控释放麻醉镇痛剂在醇存在下剂量倾卸的危险和经济后果更加突出。所述公司是在美国食品及药品监督管理局(FDA)由于安全问题而要求撤回派拉酮(Palladone)后在7月13日采取行动。美国食品及药品监督管理局(FDA)在2004年9月批准了派拉酮(Palladone)。所述药物由普渡制药(PurduePharma)在2005年2月投放市场。派拉酮(Palladone)经批准用于管控需要利用高效阿片进行持续、连续不断的疼痛缓解患者的持久、中度至严重疼痛一段延长时间。美国食品及药品监督管理局(FDA)新闻稿指出，当派拉酮(Palladone)延长释放胶囊与醇一起服用时可出现严重且潜在致命的有害反应。
根据美国食品及药品监督管理局(FDA)新闻稿，派拉酮(Palladone)是含极强效麻醉剂的一天一次疼痛管控药物。从测试醇使用的潜在作用的公司资助研究收集的新数据展示，当派拉酮(Palladone)与醇一起服用时，延长释放机制受到损害，此可导致剂量倾卸。美国食品及药品监督管理局(FDA)将剂量倾卸阐述为药物的活性成份至血液的快速释放。本机构的新闻稿指出，即使在低剂量的派拉酮(Palladone)(12毫克)的情况下，剂量倾卸也将导致“一些患者严重或甚至致命的不利事件”。美国食品及药品监督管理局(FDA)还警告，较高剂量的派拉酮(Palladone)风险将增加。
根据来自普渡制药(PurduePharma)的数据，加拿大卫生署(HealthCanada)也发布公告警告与在服用任何缓释阿片镇痛剂的同时消费醇有关的严重健康风险。
人们可以争辩说，正如派拉酮(Palladone)的情况一样，若错误地使用所有有效疼痛管控药物(例如阿片类激动剂或麻醉镇痛剂)均具有严重风险，且对于先前技术中或商业化转型下的目前延长释放调配物此尤其如此。实际上，加拿大卫生署(HealthCanada)已经劝告接受其它缓释阿片的患者要意识到，这些产品当与醇同时摄取时可以类似于氢吗啡酮缓释调配物的方式反应，即，其可快速(剂量倾卸)而非在延长释放时期(例如24小时)内释放至血液中。
此种情况将持续呈现不可接受的高患者风险程度。随着更多的患者服用目前的组合物，出现了诸多安全问题，因为即使饮用一种醇饮料也可能会导致致命的并发症，此引起了人们的极大关注。使用指明同时使用阿片和醇的危险的患者信息小瓶标签警告并未预期地解决此问题。事实上，美国食品及药品监督管理局(FDA)已声称，本机构并不相信“潜在地致命、不利事件可仅通过标签警告而得到有效管控。...”
卫生机构强烈要求制药公司说明真相并将患者的利益放在第一位。因此，为调查利用其它缓释药物是否也会出现相同作用，加拿大卫生署(HealthCanada)要求这些产品的所有制造商提供关于其药物与醇之间的相互作用的信息；若不能提供，则应进行调查产品与醇的相互作用的研究并在6个月之内完成。加拿大卫生署(HealthCanada)指出，所述数据应在3个月时期内进行评价且若需要应采取进一步措施。
根据前述情况，因此业内急切且大量需要在醇存在下具有降低的滥用或剂量倾卸潜能的阿片激动剂或麻醉镇痛剂或会滥用物质的组合物。
过去已经做出许多努力来控制与阿片镇痛剂有关的滥用可能性。阿片镇痛剂的非经肠剂量与经口投与的相同剂量相比更有效。因此，药物滥用通常是通过从剂型中提取阿片、并随后注射所述阿片(使用任何用于注射之“适宜”媒剂)以获得“快感(high)”来实施。因此减少滥用的尝试通常围绕在口服剂型中包括阿片拮抗剂，阿片拮抗剂不具经口活性但若人们试图将阿片溶解并非经肠投与其则将基本上阻断阿片的镇痛作用。
美国专利第3,254,088号阐述纳洛酮(naloxone)的制备和其作为麻醉拮抗剂的活性。
美国专利第3,493,657号阐述吗啡和纳洛酮的组合作为组合物用于非经肠用途，“其具有强镇痛以及拮抗作用，而不存在不期望或危险的副作用”。
1970年7月14日出版的纽约时报(NewYorkTimes)发表文章阐述将纳洛酮口服投与给麻醉药成瘾者作为治疗方法。口服投与纳洛酮(以高剂量)“使得成瘾者无论他食用多少海洛因也不可能体验快感。”
在美国喷他佐辛(pentazocine)和纳洛酮的组合已经用于片剂中，其从索那非-温思罗普(Sanofi-Winthrop)以镇痛新(Talwin)出售。镇痛新包含相当于50mg碱的喷他佐辛盐酸盐和相当于0.5mg碱的纳洛酮盐酸盐。镇痛新适用于缓解中度至严重疼痛。当经口服用时此组合中所存在的纳洛酮的量不起作用，且将不会干扰喷他佐辛的药理作用。然而，通过注射获得此量的纳洛酮对麻醉镇痛剂具有明显拮抗作用。因此，包括纳洛酮意欲控制口服喷他佐辛的滥用形式，当剂型经溶解并注射时出现滥用。因此，此剂量具有比先前口服喷他佐辛调配物低的非经肠滥用可能性。然而，通过口服途径其仍易使患者误用和滥用，例如，因患者一次服用许多剂量。阳光(Sunshine)等人的“喷他佐辛对喷他佐辛-纳洛酮组合口服投与后的镇痛功效(AnalgesicEfficacyofPentazocineVersusaPentazocine-NaloxoneCombinationFollowing口服投与)”(临床疼痛杂志(Clin.J.Pain)，1988：4：35-40)报导添加0.5mg纳洛酮对喷他佐辛50mg的镇痛功效的作用。发现所述组合在第四个小时时的总疼痛强度差(SPID)、及缓解和疼痛强度差(PID)方面明显不如喷他佐辛有效。对于具有中度基线疼痛的患者来说，所述组合在第3和4小时时产生的疼痛缓解在SPID、及缓解和PID方面明显不如喷他佐辛。对于具有严重基线疼痛的患者来说，发现喷他佐辛与喷他佐辛加纳洛酮的组合之间没有明显差别。
王(Wang)等人“口服镇痛剂的交叉和平行研究(CrossoverandParallelStudyofOralAnalgesics)”(临床医学杂志(J.ClinPharmacol)1981；21：162-8)在患有慢性疼痛的患者的交叉研究中研究了纳洛酮0.25mg和复方羟可酮(Percodan)(包含4.5mg羟可酮HCl(oxycodoneHCl)、羟可酮对苯二甲酸盐0.28mg、阿司匹林(aspirin)224mg、非那西丁(phenacetin)160mg和咖啡因32mg)的组合与单独复方羟可酮和安慰剂的比较。所述组合在试验的最后几个小时对于大多数每小时镇痛参数具有低于仅用复方羟可酮时的平均分数。然而，对于汇总变量而言，所述组合并未展示与安慰剂或复方羟可酮的明显差异。
1991年新西兰(NewZealand)引入丁丙诺啡和纳洛酮的固定组合(泰米杰斯克药片(Temgesic)利洁与高文(Reckitt&Colman))用于治疗疼痛。
在德国自1978年以来包含替利定(tilidine)(50mg)和纳洛酮(4mg)的固定组合治疗已经用于管控严重疼痛(痛立定(Valoron)戈德克(Goedecke))。该等药物组合的原理是有效疼痛缓解和通过纳洛酮诱导的对吗啡受体的拮抗作用来防止替利定成瘾。
美国专利第3,773,955号(Pachter等人)阐述口服有效的镇痛组合物，其当非经肠投与时不产生镇痛、欣快或生理依赖性，且由此防止镇痛剂的非经肠滥用。所述组合物每一镇痛口服剂量包含约0.1mg到约10mg纳洛酮。此参考文献并未涉及阿片的口服滥用。
美国专利第3,493,657号(Lewenstein等人)阐述包含纳洛酮和吗啡或羟吗啡酮(oxymorphone)的组合物，所述组合物据说提供强镇痛作用而不存在不期望的副作用(例如幻觉)。
美国专利第4,457,933号(Gordon等人)阐述减少强效镇痛剂(例如羟可酮、丙氧芬(propoxyphene)和喷他佐辛)口服和非经肠二者滥用可能性的方法，所述方法通过将镇痛剂量的阿片与纳洛酮在特定相对较窄的范围内组合来实施。优选比率为2.5-5∶1重量份数的组合物羟可酮-纳洛酮和比率为16-50∶1重量份数的喷他佐辛-纳洛酮组合物。据称与阿片组合的纳洛酮的剂量基本上消除阿片口服或非经肠滥用的可能性，而基本上不影响其口服镇痛活性。
美国专利第4,582,835号(Lewis)阐述一种通过投与舌下有效剂量的丁丙诺啡与纳洛酮来治疗疼痛的方法。刘易斯阐述对于非经肠投与纳洛酮与丁丙诺啡的剂量比为1∶3至1∶1，且对于舌下投与为1∶2至2∶1。
美国专利第6,627,635号教示一种防止阿片剂型滥用的方法，其中镇痛有效量的经口活性阿片激动剂与阿片拮抗剂组合成口服剂型，所述剂型将需要至少两步提取工艺来分离出阿片激动剂，如果阿片拮抗剂与阿片激动剂一起提取出来并非经肠投与，则所包括的阿片拮抗剂的量有效抵消阿片作用。
美国专利第6,696,088号揭示抗干扰口服阿片激动剂调配物，其包含(i)呈可释放形式的阿片激动剂和(ii)经遮蔽的阿片拮抗剂，当所述剂型完好投与时阿片拮抗剂基本上不释放，以便擅自改动后自所述剂型所释放的拮抗剂的量与自所述完好剂型所释放的所述拮抗剂的量的比率为约4∶1或更高，其中所述激动剂和拮抗剂交叉分布且彼此并不分成两个不同层。
尽管所有以上先前技术的尝试致力于药物滥用的问题，但所述问题部分地由于组合物中的设计缺陷和成瘾者提出创造性途经来避开所述抗药物滥用机制而一直存在。目前所述问题以令人担忧的速度飞快增加，同时具有破坏性财政和社会后果。
因此，业内仍需要开发可重现地制造且具有合意减少滥用可能性作用的稳定药物递送物件。
发明内容
本发明一个方面的目标是提供可有效用于控制活性物质释放的组合物。
本发明第二方面的目标是提供可有效用于减少活性物质剂量倾卸问题的组合物。
本发明第三方面的目标是提供可有效用于减少活性物质滥用可能性的组合物。
根据本发明的方面，提供一种医药膏状组合物，其包含活性物质和选自粘土、受控释放剂或油性、蜡质或脂肪物质的材料，所述材料的量和比率足以防止当口服投与或与醇共同摄取时组合物的受控释放机制完整性受到损害或丧失。
根据本发明另一方面，提供防止在醇存在下剂量倾卸和防止治疗有价值活性物质的口服调配物的滥用的方式，其通过将所述物质与选自粘土、油性、蜡质或脂肪物质或受控释放剂的材料混合来实施。
根据本发明又一方面，提供受控释放组合物和方法，其中所述组合物的物理化学性质有助于防止在醇存在下剂量倾卸以及阻止滥用且使得难以通过粉碎、研磨或碾磨和溶解、加热以蒸发并嗅吸、“注入”或吸入的方式滥用。
根据本发明再一方面，提供医药膏状组合物，其包含：i)活性物质；ii)油性、蜡质或脂肪物质、或其组合；和iii)受控释放剂；其中所述膏状组合物具有非牛顿性、触变性和/或假塑性。
根据本发明再一方面，提供医药膏状组合物，其包含：i)活性物质；ii)受控释放剂；和iii)非水性媒剂；其中所述膏状组合物具有非牛顿性、触变性和/或假塑性。
根据本发明再一方面，提供医药膏状组合物，其包含：i)活性物质；ii)粘土；和iii)受控释放剂；和iv)非水性媒剂；其中所述膏状组合物具有非牛顿性、触变性和/或假塑性。
根据本发明再一方面，提供医药膏状组合物，其包含：i)成瘾物质；ii)油性、蜡质或脂肪物质、或其组合；和iii)受控释放剂；其中所述膏状组合物是在剂型分配物件中使用。
根据本发明再一方面，提供医药膏状组合物，其包含：i)成瘾物质；ii)受控释放剂；和iii)非水性媒剂；其中所述膏状组合物是在剂型分配物件中使用。
根据本发明再一方面，提供医药膏状组合物，其包含：i)成瘾物质；ii)粘土；和iii)受控释放剂；和iv)非水性媒剂；其中所述膏状组合物是在剂型分配物件中使用。
当实验本发明以下详细阐述后，本发明的新颖特征对所属领域的技术人员将显而易见。然而，应了解，本发明的详细说明和所呈现的特定实例尽管表示本发明的某些实施例，但仅出于阐述目的而提供，这是因为根据本发明的详细阐述和以下权利要求书在本发明精神和范围内的各种改变和修改对于所属领域的技术人员将显而易见。
附图说明
以下图绘示本发明的实施例且并非意欲限制权利要求书所涵盖的本发明范围：
图1展示根据本发明实施例关于在不同醇浓度下活性医药成份在持续释放时期内的释放数据。
具体实施方式
本发明的某些实施例是关于新颖组合物和使用及制备其的方法以降低成瘾物质的滥用可能性。此通过使用膏状组合物来完成。所述成瘾物质可为(不限于)阿片激动剂、麻醉镇痛剂、巴比妥酸盐类(barbiturates)、中枢神经系统兴奋剂和/或镇定剂。在纳入膏状物之前，成瘾物质可为所述技术中习知的任何适宜形式，液体、半固体或固体，例如(不限于)粉末、微粒、球体、丸剂、微球、纳米球、微胶囊或晶体，且可均匀或不均匀的分散于膏状物中。
本发明的新颖组合物可用于任何递送物件中，例如且不限于控制一种或一种以上活性医药成份释放的持续释放、脉冲释放、延迟释放和/或受控释放物件。所述物件可为固体单位剂型。所述物件可包含含(例如)一种或一种以上微粒、一种或一种以上晶体、一种或一种以上丸剂和/或一种或一种以上球体的膏状物。在特定实施例中，所述物件是稳定单一均匀单位受控释放物件，其受控释放速率、无明显变化性、且具有可重现的受控释放速率。
所述组合物可以任何适宜方式使用任何适宜调配和/或分配物件来投与。例如且不限于，所述组合物可呈适用于活体内经口、经阴道、经直肠、经眼睛、经皮下、肌内投与或用于植入的物件形式。所述组合物也可用于成瘾物质的体外或活体外递送。其可靶向胃肠道中的特定位点或靶向特定器官。其可在药囊或贴片中经口腔和经皮施加。很显然，调配物的物理状态和施加的具体方法可相应改变。
膏状组合物可用于成瘾物质的调配物以降低成瘾物质的滥用可能性(例如经由醇提取)。然而，应了解，膏状组合物的用途可不限于成瘾物质，且也可用于任何活性成份或物质的调配物。
术语“活性成份”或“活性物质”指具有生物、化学或生理效用的任何化合物，其包括(但不限于)活性医药成份、药物、天然存在的化合物、核酸化合物、肽化合物、营养食品、农业或营养成份或合成药物。
术语“成瘾物质”是指使用者可对其产生心理或生理依赖性的任何化合物，其包括(不限于)活性医药成份、药物、天然存在的化合物或合成药物。
通常使用许多可互换的术语来阐述人们对化合物的心理或生理依赖性。当讨论强效镇痛剂或阿片激动剂或会滥用物质时最常用术语成瘾性。强效镇痛剂或阿片激动剂或会滥用物质与较弱药剂(例如阿司匹林、醋氨酚和诸如此类)相反，其用于缓解较为严重的疼痛。当将其粉碎并吞服、嗅吸和非经肠“注入”时其通常产生欣快作用。当其作为口服受控释放组合物服用时通常没有明显的欣快感。
在由国家研究理事会药物依赖性委员会(theCommitteeonProblemsofDrugDependenceofTheNationalResearchCouncil)所定义的术语“成瘾性”(即，强迫服用药物并增加剂量，对药物的作用产生心理且有时生理依赖性)的意义上，可对巴比妥酸盐类和强效镇痛剂或阿片激动剂或会滥用物质产生成瘾性，因此在成瘾者的生活中发展持续投与药物的手段成为重要动机。
对麻醉药或麻醉药类强效镇痛剂的成瘾通常因这些药剂的正常长期口服或非经肠投与来减轻深度疼痛而出现。然而，更通常，当寻求逃脱现实生活的心理上不平衡或寻找刺激的个体发现其可在经口或非经肠投与强效镇痛剂或阿片激动剂或会滥用物质所产生的欣快中得到解脱时出现对这些药物的成瘾。欣快通常定义为幸福的感觉。欣快可以多种方式产生，例如愉快经历、醇、刺激、镇定剂、麻醉药等。出于本揭示内容的密度，“欣快”定义为通过非经肠投与强效镇痛剂产生幸福的病态。
成瘾物质涵盖术语“会滥用物质”(abuse-ablesubstance)、“欣快镇痛剂”(euphoricanalgesic)和“强效镇痛剂”，其通常称为麻醉药或麻醉药类的镇痛剂或阿片激动剂，其包括(例如)那些当经口或非经肠投与时能够维持或部分维持已知成瘾者对海洛因或诸如此类的成瘾而基本上没有戒断症状的化学药剂。出于本揭示内容的目的，“强效镇痛剂”也可阐述为任何镇痛剂，其产生镇痛、欣快或依赖性的作用可通过非经肠投与阿片拮抗剂而无效。
预期在本发明中使用的一些阿片激动剂或麻醉镇痛剂的实例包括阿芬太尼(alfentanil)、烯丙罗定(allylprodine)、阿法罗定(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、苄吗啡(benzylmorphine)、贝齐米特(bezitramide)、丁丙诺啡、布托啡诺(butorphanol)、氯尼他秦(clonitazene)、可待因(codeine)、地索吗啡(desomorphine)、右吗拉胺(dextromoramide)、地佐辛(dezocine)、地恩丙胺(diampromide)、地恩丙酮(diamorphone)、二氢可待因、双氢吗啉(dihydromorphine)、地美沙朵(dimenoxadol)、地美庚醇(dimepheptanol)、二甲噻丁(dimethylthiambutene)、吗苯丁酯(dioxaphetylbutyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、依他佐辛(eptazocine)、依索庚嗪(ethoheptazine)、乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)、乙基吗啡(ethylmorphine)、依托尼秦(etonitazene)、埃托啡(etorphine)、二氢埃托啡、芬太尼氢可酮(fentanylhydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、羟哌替啶(hydroxypethidine)、异美沙酮(isomethadone)、凯托米酮(ketobemidone)、左啡诺(levorphanol)、左芬啡烷(levophenacylmorphan)、洛芬太尼(lofentanil)、哌替啶(meperidine)、美普他酚(meptazinol)、美他佐辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、美托酮(metopon)、吗啡、麦罗啡(myrophine)、那碎因(narceine)、尼可吗啡(nicomorphine)、去甲左啡诺(norlevorphanol)、去甲美沙酮(normethadone)、烯丙吗啡(nalorphine)、纳布吩(nalbuphene)、去甲吗啡(normorphine)、诺匹哌酮(norpipanone)、阿片、羟可酮、羟吗啡酮、阿片全碱(papaveretum)、(喷他佐辛)、苯吗庚酮(phenadoxone)、非诺啡烷(phenomorphan)、非那佐辛(phenazocine)、苯哌利定(phenoperidine)、匹米诺定(piminodine)、哌腈咪特(piritramide)、丙庚酞嗪(propheptazine)、三甲利定(promedol)、丙哌利定(properidine)、丙氧芬、舒芬太尼(sufentanil)、曲马朵(tramadol)、替利定、阿法罗定、右丙氧芬(dextropropoxyphene)、丙吡兰(propiram)、普罗法朵(profadol)、非那丙胺(phenampromide)、噻吩丁烯胺(thiambutene)、芬可待因(pholcodeine)、3-反-二甲基氨基-4-苯基-4-反-乙氧甲酰基-δ-环己烯、3-二甲基氨基-O-(4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-苯丙酮肟、(-)β-2′-羟基-2，9-二甲基-5-苯基-6，7-苯并吗啡烷、(-)2′-羟基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-9-甲基-5-苯基-6，7-苯并吗啡烷、哌腈米特(pirinitramide)、(-)α-5，9-二乙基-2′-羟基-2-甲基-6，7-苯并吗啡烷、1-(2-二甲基氨基乙基)-4，5，6，7-四氢-3-甲基-4-氧代-6-苯基吲哚-2-甲酸乙酯、1-苯甲酰基甲基-2，3-二甲基-3-(间-羟基苯基)-哌啶、N-烯丙基-7α-(1-(R)-羟基-1-甲基丁基)-6，14-内-乙基桥四氢喏奥瑞哌(nororipavine)、(-)2′-羟基-2-甲基-6，7-苯并吗啡烷、去甲酰基地美庚醇(noracylmethadol)、苯哌利定、α-dl-地美庚醇、β-dl-地美庚醇、α-1-地美庚醇、β-dl-乙酰基地美庚醇、α-1-乙酰基地美庚醇和β-1-乙酰基地美庚醇和其医药上可接受的盐、其立体异构体、其醚、其酯和其混合物。
成瘾物质还包括大多数常用于非法目的的药物(以产生“快感”、欣快、兴奋、恍惚、睡眠剥夺等)，例如巴比妥酸盐类、麦角酸二乙胺(LSD)、美司卡林(mescaline)、大麻烟(marijuana)(四氢大麻酚)、海洛因和诸如此类、中枢神经系统兴奋剂(苯丙胺(amphetamine)及诸如此类)、镇定剂、安眠药和一些强效和弱效镇定剂(丙嗪(promazine)、甲丙氨酯(meprobamate)、哌嗪和诸如此类)。
许多成瘾物质通常在医学中用于各种病状的正当治疗且因此在我们我们的社会中具有有限利用率。尽管这些药剂是现代医学的必需部分，但仍高度期望(1)产生新的具有低药物滥用可能性的药物或(2)使原来的药剂“变性”以防止其非法使用。多年来医药工业许已经努力达成第一个目标，但遗憾的是大多数仅获得极温和的成功。若人们集中于强效镇痛剂，则将很明显，将耗费许多努力和金钱来产生具有良好镇痛活性但具有极少或没有成瘾倾向的化学品。尽管如由(例如)开发丙氧芬作为可待因的替代物和喷他佐辛作为吗啡或哌替啶的替代物所显示已经获得良好进展，但在医学文献中仍报告这些化合物具有成瘾性和/或欣快感且通过将药物组合物粉碎并溶解和加热/蒸发以能够通过吞咽、吸入、嗅吸、“注入”或非经肠投与立即获得药物而滥用。此外，这些药剂中的一些具有不期望的副作用，即，严重幻觉等。
本发明组合物或物件也可包含其它活性成份。这些包括(尤其且例如)阿片拮抗剂(例如纳洛酮)、阿司匹林、非那西丁、咖啡因、醋氨酚、抗组胺药、甲溴后马托品(homatropinemethylbromide)、柠檬酸苄苯醇胺(phenyltoloxaminecitrate)、巴比妥酸盐类或诸如此类或其多种的组合。本发明范围内亦包括那些包含麻醉镇痛剂与非麻醉镇痛剂组合的组合物、包含麻醉或麻醉类止咳药(例如可待因、二氢可待因酮、芬可待因和诸如此类)的镇咳药制剂。包含麻醉或麻醉类组合物在胃肠道中用作抗痉挛药的其它产品(例如樟脑阿片酊(CamphoratedOpiumTincture)，美国药典(U.S.P.)；阿片酊，美国药典；阿片提取物，国家处方集(N.F.)和诸如此类)可为本发明某些实例的组成部分。
术语“膏状物”是指稠或稠硬的医药形式。膏状物还包含分散于其中小于1000微米的固体。膏状物也可阐述为为非牛顿性、触变性或假塑性的液体或半固体基质或乳浆或膏糊。膏状物通常包含成瘾物质。然而，膏状物可在存在或不存在成瘾物质的情况下包含其它活性成份。此外，可使用单一膏状组合物或可使用两种或两种以上具有不同释放曲线和/或包含不同活性物质的膏状组合物的组合。由本发明膏状组合物所提供的释放曲线可有利地用于任何活性成份的调配物中。
在单一或多个剂量单位中两个或更多个具有不同释放性质的群体可用于递送活性物质。一种或一种以上的活性物质可通过使用多个膏状物群体以类似方式递送。例如，若两种活性物质不相容或分别或以不同的作用开始时间起作用，则将所述两种物质分别调配成两种膏状组合物可尤其有用。膏状物的不同群体可做成胶囊或以任何其它适宜保持或分配物件递送。
膏状物可包含于医药上适宜的媒剂中的一种或一种以上受控释放剂、和/或一种或一种以上粘土(例如膨润土)和/或一种或一种以上填充剂、及视情况选自崩解剂、润湿剂、表面活性剂和稳定剂的材料。在某些实例中，膏状物可包含于非水性媒剂中的一种或一种以上受控释放剂、和/或一种或一种以上粘土(例如膨润土)和/或一种或一种以上填充剂、及视情况选自崩解剂、润湿剂、表面活性剂和稳定剂的材料。在某些实例中，膏状物可包含于水性媒剂中的一种或一种以上受控释放剂、和/或一种或一种以上粘土(例如膨润土)和/或一种或一种以上填充剂，其视情况包含用于与油性、脂肪或蜡质物质混合的乳化剂、及视情况选自崩解剂、润湿剂、表面活性剂和稳定剂的材料。
膏状组合物可经调配以使膏状物的物理化学性质降低或防止活性物质的剂量倾卸。例如，膏状组合物可经调配以使膏状物的物理化学性质降低或防止在醇存在下成瘾物质的剂量倾卸，且阻止药物通过以下方式滥用：将所述剂型粉碎、研磨或碾磨成粉末或将剂型加热成蒸气并通过鼻途径嗅吸或吸入或溶解以经由非经肠途径滥用。
术语“聚合物涂层(polymericcoating或polymericcoat)”是指通过一种或一种以上单体的聚合以形成线性或具支链或交联大分子所形成的任何涂层。涂层可以不同的方式描述为涂层、层、膜、壳、胶囊或诸如此类，且基本上环绕或包裹芯颗粒。若本发明物件包含一个以上的聚合物涂层，则第一聚合物涂层基本上环绕或包裹芯颗粒，第二聚合物涂层基本上环绕或包裹所述第一聚合物涂层等等。聚合物涂层可采取任何已知相容受控释放涂层的形式或组成，例如pH敏感涂层、防水涂层或基于水性溶剂的涂层、或水溶性涂层。
在某些实例中，聚合物涂层可从包含水溶性凝胶形成聚合物和水不溶有机可溶聚合物的均匀混合物在有机溶剂中制备。尽管此一制备可基本上无水，但应用或纳入受控释放递送物件之前可使用或容许少量水，例如占聚合物涂层组合物的小于约20％(v/v)、小于约10％(v/v)、小于约5％(v/v)或小于约2％(v/v)。
术语“持续释放”、“脉冲释放”、“延迟释放”和“受控释放”在此申请案中互换使用且出于本发明目的定义为活性成份从递送物件以一定速率释放以便当在持续释放、脉冲释放、延迟释放或受控释放物件中投与一个剂量的活性成份时所述活性成份的浓度(水平)在选定时期内维持在合意范围内但低于毒性水平。在活体内投与的情况下，活性成份的浓度(水平)可在(例如)血液或血浆中测量。当在活体内投与时，本发明的持续释放、脉冲释放、延迟释放或受控释放物件使得活性成份的有用血浆浓度维持比立即释放形式情况下长的时期。
受控释放曲线可根据与聚合物涂层有关的许多因素进行修改，例如(不限于)通过所用聚合物的类型、其沉积顺序、混合物中聚合物的比率和其相互作用的性质来修改。受控释放曲线也可通过与递送物件和投与途径有关的各种因素来改变，如在(例如)2007年1月4日公开的美国申请案第20070003619号中所列示。例如，持续释放时期将端视以下因素而变：活性成份的溶解性、活性成份自预期投与位点的清除率、芯颗粒的尺寸、芯颗粒中初始存在的活性成份的量、芯颗粒内影响活性成份释放速率的其它化合物的存在、聚合物涂层对活性医药成份的渗透性、和聚合物涂层的降解速率以及其它因素。
释放控制可通过所用聚合物的类型、其沉积的顺序、聚合物涂层的数量、聚合物涂层的宽度、混合物中聚合物的比率和其相互作用的性质来实现或优化。
麻醉执行机构和医药行业中的其它机构通常已知大量指定用于正当医学用途的强效镇痛剂通过欺瞒或疏于管理而转向非法使用。在许多情况下，这些药物由成瘾者或潜在成瘾者通过偷窃或医师偶尔所开的处方获得。
根据经验得知，真正麻醉药成瘾者必须通过粉碎和/或溶解并加热和/或蒸发药物组合物以能够通过吞咽、吸入、嗅吸、“注入”或非经肠途径(直接注入静脉)获得药物惯以获得最大欣快作用来满足其习惯。潜在成瘾者或寻找刺激者也将以相同方式进行尝试。不幸的是，口服剂型中所调配的大量正当强效镇痛剂均转为非法非经肠使用。由于从正当渠道转移的这些药物的口服剂型必须易于粉碎、溶解和加热/蒸发以获得其中可投与以产生期望欣快的形式，因而断定若这些口服剂型以某种方式致使难以或不可能粉碎、溶解、加热/蒸发或提取，并使得对于经由吞咽、嗅吸、吸入和“注入”或非经肠使用而滥用变得令人讨厌，则将切断成瘾者或潜在成瘾者欣快药物的此特定供应。很显然，若欲提供有用医药，则必须保持口服活性。
在膏状组合物中纳入医药药物(即，成瘾物质)可用于(1)降低至少一种模式的滥用，例如，通过嗅吸/吸入、非经肠投与或粉碎和口服摄取预期用于口服投与的剂型而非法使用；(2)降低剂量倾卸，例如在醇存在下；或(3)定时或延长释放组合物和/或物件，其无论为假塑性还是触变性均充分维持其完整性以在胃肠道(GIT)中运输期间实施其受控释放功能。
膏状组合物包含成瘾物质且选自油性、蜡质或脂肪物质、粘土或受控释放剂的材料可阻止滥用且使得难以通过粉碎、溶解、加热以产生蒸气及嗅吸、”注入”或吸入的方式滥用。
膏状组合物可视情况包含医药上可接受的鼻刺激剂。当使组合物与鼻膜接触时鼻刺激剂可产生鼻刺激和厌恶感觉。当嗅吸时刺激剂的量并不足以使过敏性反应或免疫响应下降。2007年1月2日颁布的美国专利第7,157,103号(Sackler)建议在制造医药调配物时使用各种刺激剂，其包括(例如)辣椒素(capsaicin)、具有与辣椒素相似类型性质的辣椒素类似物、和诸如此类。一些辣椒素类似物或衍生物包括(例如)周树脂毒(resiniferatoxin)、亭牙毒素(tinyatoxin)、庚酰基异丁基酰胺、庚酰愈创木基酰胺、其它异丁基酰胺或愈创木基酰胺、二氢辣椒素、高香草基辛基酯(homovanillyloctylester)、壬酰基香草基酰胺、或此类称为香草素(vanilloid)的其它化合物。周树脂毒阐述于(例如)1994年3月1日颁布的美国专利第5,290,816号(Blumberg)中。1989年3月14日颁布的美国专利第4,812,446号(Brand)阐述辣椒素类似物和其制备方法。
通过在剂型中纳入刺激剂(例如，辣椒素)，当所述剂型被擅自改动时，辣椒素使滥用者具有烧灼感或不舒适感以有利地阻止被擅自改动剂型的吸入、注射或口服投与，且优选防止所述剂型的滥用。适宜辣椒素组合物包括辣椒素(反式8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)或其类似物，其浓度介于所述剂型的约0.00125重量％与50重量％之间、优选介于约1重量％与约7.5重量％之间、且最优选介于约1重量％与约5重量％之间。
将膏状组合物调配为可使其中所包含的成瘾物质当将其粉碎并试图溶解用于静脉内注射时不易于溶解及立即可用或当口服摄取粉碎剂型时不易于立即利用所有药物。
膏状组合物使得成瘾物质在醇存在下或在与醇同时摄取期间难以剂量倾卸。例如，图1展示在各种浓度的乙醇下包含羟可酮的膏状组合物维持受控释放曲线。
膏状组合物通常将包含受控释放剂或油性、脂肪或蜡质物质、或粘土。当存在于膏状组合物中时，受控释放剂的浓度可为约2％到约90％。当存在于膏状组合物中时，油性物质的浓度可为约3％到约99％。当存在于膏状组合物中时，脂肪物质的浓度可为约0.5％到约70％。当存在于膏状组合物中时，蜡质物质的浓度可为约0.5％到约70％。当存在于膏状组合物中时，粘土的浓度可为约0.1％到约95％。
适用于膏状组合物的粘土的实例是膨润土、硅酸镁铝(veegum)和其它粘土矿物，例如层状硅酸盐、蒙脱石、伊利石、海泡石、坡缕石、白云母、钠板石、镁绿泥石、锂蒙脱石、氟锂蒙脱石、皂石、贝得石、滑石、绿脱石、硅镁石、云母、蛭石、氟蛭石、多水高岭石和含氟合成型云母、层状硅酸盐、贝得石；铬岭石；锂蒙脱石；锌蒙脱石；斯堡卡石；斯文弗石；及诸如此类。其它有用材料包括含云母矿，例如混合的伊利石/蒙脱石矿物，例如累托石、特苏瓦石、伊利石和伊利石与以上所指定粘土矿物的混合物。优选溶胀膨润土。
美国专利第4,517,112号教示经改良的亲有机物质的粘土络合物、其制备和包含其的非水性系统，且更特定而言，亲有机物质的有机物-粘土络合物，其可分散于有机液体中以于其中形成凝胶，其包含以下物质的反应产物：(a)蒙脱石型粘土，其阳离子交换容量为至少75毫克当量/100克所述粘土；(b)初级阴离子，其选自由以下衍生出的阴离子组成的群组：有机磺酸、包含至少一个具有多于9个碳原子的线性或具支链烷基的烷基硫酸盐和其混合物、芳香族磺酸和其混合物；(c)二级阴离子，其不同于所述初级阴离子且选自由pKa小于约11.0的有机酸和其混合物衍生出的阴离子组成的群组；和(d)有机阳离子，其量足以满足所述粘土的交换容量中的阳离子和初级和二级阴离子的阳离子活性，其中所得有机阳离子-有机阴离子络合物嵌有蒙脱石型粘土且其中所述初级和二级阴离子的组合协同增加所述亲有机物质的粘土胶凝剂于有机液体中的分散液的消除。本发明涉及组合物凝胶，其可用作以下物质：润滑脂、油基泥浆、油基封隔液、油漆-清漆-亮漆除去剂、油漆、铸造模制砂粘合剂、粘着剂和密封剂、油墨、聚酯层压树脂、聚酯凝胶涂层和诸如此类。
美国专利第4,676,929号阐述由可膨胀水合片状硅酸盐(也称为晶格层状硅酸盐或层状硅酸盐)产生的有用凝胶。其还涉及通过所述凝胶的进一步处理所产生的制品、和产生和处理所述凝胶的方法。感兴趣的硅酸盐矿物包括蛭石、贝得石、绿脱石、铬高岭石、皂石、硅镁石、锌蒙脱石、脂光蛇纹石、膨润土、蒙脱土、锂蒙脱石、蒙脱石、绿坡缕石、海泡石、金云母和生物辉闪石(biopyrobole)；即，基本上所有类型的水合或可水合层状硅酸盐，无论其是天然来源还是合成来源。
当存在于膏状组合物中时，粘土的浓度可为约0.1％到约95％。在某些实例中，粘土的量以所述膏状组合物的总重量计可为约0.5％到约20％(w/w)。在其它实例中，粘土的量以所述膏状组合物的总重量计可为约0.8％到约20％(w/w)。在仍其它实例中，粘土的量以所述膏状组合物的总重量计可为约1％到约20％(w/w)。
油性、脂肪或蜡质组份也可用于膏状组合物且包括不溶或基本上不溶于乙醇或水中的任何医药上可接受的油性、脂肪或蜡质物质。这些包括油和脂肪、蜡、碳氢化合物、较高碳数脂肪酸、较高碳数醇、酯、较高碳数脂肪酸的金属盐和诸如此类。油和脂肪的特定实例包括植物油，例如可可油、棕榈油、日本蜡(Japanwax)(木蜡)、椰子油、玉米油等；动物油，例如，牛油、猪油、马脂、羊脂等；动物来源的氢化油，例如氢化鱼油、氢化鲸油、氢化牛油等；植物来源的氢化油，例如氢化玉米油、氢化油菜籽油、氢化蓖麻油、氢化椰子油、氢化大豆油等；和诸如此类。其中优选氢化油作为本发明的油组份。蜡的特定实例包括植物蜡，例如棕榈蜡、小烛树蜡、杨梅蜡、奥若克瑞蜡(auricurrywax)、伊斯跑特蜡(espaltwax)等；动物蜡，例如蜂蜡、白蜂蜡、昆虫蜡、鲸蜡、虫胶、羊毛脂等；和诸如此类。其中优选棕榈蜡、白蜂蜡和黄蜂蜡。石蜡、石蜡油、微晶蜡和诸如此类作为碳氢化合物的特定实例给出，其中优选碳氢化合物是石蜡和微晶蜡。所给出较高碳数脂肪酸的实例是辛酸、十一酸、月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、二十一烷酸、山嵛酸、二十三烷酸、二十四烷酸、二十五烷酸、二十六烷酸、二十七烷酸、褐霉酸、二十九烷酸、三十烷酸、三十一烷酸、三十二烷酸和诸如此类。其中，优选肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸和山嵛酸。较高碳数醇的特定实例是月桂醇、十三醇、肉豆蔻醇、十五醇、鲸蜡醇、十七醇、硬脂醇、十九醇、花生醇、山嵛醇、二十四烷醇、二十五烷醇(corianylalcohol)、二十六烷醇、和三十烷醇。尤其优选的醇是鲸蜡醇、硬脂醇和诸如此类。酯的特定实例是脂肪酸酯，例如棕榈酸肉豆蔻基酯、硬脂酸硬脂基酯、肉豆蔻酸肉豆蔻基酯、山嵛酸山嵛基酯、二十四酸二十六烷基酯、蜡酸虫漆蜡基酯(laccerylcerotate)、虫漆蜡酸虫漆蜡基酯(lacceryllaccerate)等；甘油脂肪酸酯，例如月桂酸单甘油酯、肉豆蔻酸单甘油酯、硬脂酸单甘油酯、山嵛酸单甘油酯、油酸单甘油酯、油酸硬脂酸二甘油酯、月桂酸二甘油酯、肉豆蔻酸二甘油酯、硬脂酸二甘油酯、月桂酸三甘油酯、肉豆蔻酸三甘油酯、硬脂酸三甘油酯、乙酰基硬脂酸甘油酯、羟基硬脂酸三甘油酯等；和诸如此类。较高碳数脂肪酸的金属盐的特定实例是硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸锌、棕榈酸锌、肉豆蔻酸锌、肉豆蔻酸镁和诸如此类。
在某些实例中，用于本发明的油可为一种或一种以上选自以下的油：扁桃仁油(AlmondOil)、杏仁油(ApricotKernelOil)、鳄梨油、黑醋栗油(BlackCurrantOil)、14％GLA、琉璃苣油、20％GLA、介花油、胡萝卜油、蓖麻油、丁香叶油、椰子油、玉米油、棉籽油、月见草油、9％GLA、亚麻籽油、55％ALA、葡萄籽油、榛子油、大麻籽油、ALA/GLA、氢化油、荷荷芭油(JojobaOil)、金黄荷荷芭油(GoldenJojobaOil)、无色透明的夏威夷核油(water-whiteKukuiNutOil)、澳洲坚果核油(MacadamiaNutOil)、燕麦油、橄榄油、特级初榨橄榄油渣(ExtraVirginOliveOilPomace)/“B”级、橄榄油、纯/NF的棕榈油、欧芹籽油、桃仁油、花生油、美洲山核桃油(PecanOil)、阿月浑子油(PistachioOil)、南瓜籽油、米糠油、玫瑰果油、迷迭香油、红花油、亚油酸红花油(Linoleic′SafflowerOil)、高油酸油(High-Oleic)、NF级的芝麻油、香油、大豆油、葵花籽油、高油酸色拉葵花籽油(SaladSunflowerOilHigh-Oleic)、茶树油、植物油、甘油USP、胡桃油、小麦胚芽油、冷榨油(Cold-pressed)和矿物油或其它类似的油。
可用于本发明组合物中的受控释放剂包括天然存在或合成的、阴离子或非离子、疏水、亲水橡胶、聚合物、淀粉衍生物、纤维素衍生物、多糖、卡波姆(carbomer)、树脂、丙烯酸、蛋白质、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯共聚物、半乳甘露聚糖和半乳甘露聚糖衍生物、角叉菜胶和诸如此类。特定实例是阿拉伯胶(acacia)、磺蓍胶、黄原胶、卡罗布胶(locustbeangum)、瓜尔胶(guar-gum)、剌梧桐树胶、果胶、精氨酸、聚环氧乙烷、聚乙二醇、丙二醇藻酸酯、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、羧乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、α淀粉、羧甲基淀粉钠、白蛋白、糊精、硫酸葡聚糖、琼脂、明胶、酪蛋白、酪蛋白钠、芽霉菌糖(pullulan)、聚乙烯醇、去乙酰化壳聚糖、聚乙基恶唑啉、泊洛沙姆(poloxamer)、乙基纤维素、壳质、壳聚糖、纤维素酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯聚合物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的阴离子型聚合物、具有季铵基团的丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯的共聚物、具有中性酯基团的丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚甲基丙烯酸酯、表面活性剂、脂肪族聚酯、玉米蛋白、聚乙酸乙烯基酯、聚氯乙烯和诸如此类。
医药上可接受的丙烯酸聚合物也可用于某些实例中。特定实例包括(但不限于)丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、和甲基丙烯酸缩水甘油基酯共聚物。另外，丙烯酸聚合物可为阳离子、阴离子或非离子聚合物且可为丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、由甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯所形成者。聚合物也可为pH非依赖性或pH依赖性聚合物。
当存在于膏状组合物中时，受控释放剂的浓度可为约2％到约90％。在某些实例中，为获得合意的受控释放作用，受控释放剂的下限以所述膏状组合物的总重量计可大于2％，例如，至少约5％、10％、15％或20％(w/w)，其中上限通常小于60％(w/w)。
膏状组合物的受控释放曲线可根据与受控释放剂有关的许多因素进行修改，例如(不限于)通过所用试剂的类型、其沉积顺序、混合物中试剂的比率和其相互作用的性质来修改。
可用于本发明组合物中的添加剂的其它实例包括(但不限于)乙酸乙酯、邻苯二甲酸酯(例如邻苯二甲酸二甲酯(DMP)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、邻苯二甲酸二丁酯(DBP)、邻苯二甲酸二辛酯)、二醇醚(例如乙二醇二乙醚、丙二醇单甲醚、PPG-2肉豆寇基醚丙酸酯、乙二醇单乙醚、二乙二醇单乙醚、丙二醇单特丁基醚、二丙二醇单甲醚)、N-甲基-2-吡咯烷酮、2吡咯烷酮、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、棕榈酸辛酯、二甲基乙酰胺、丙二醇、丙二醇单辛酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、丙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇四氢呋喃甲基醚(glycofurol)、亚油酸、亚油酰基聚乙二醇(macrogol)-6甘油酯、油酸、油酸酯(例如二油酸甘油基酯、油酸乙酯)、苯甲酸、油酰基聚乙二醇-6甘油酯、酯(例如苯甲酸乙酯、苯甲酸苄酯、蔗糖酯、蔗糖乙酸酯异丁酸酯、乳酸酯、油酸酯)、癸二酸酯(例如癸二酸二甲酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯)、二丙二醇甲醚乙酸酯(DPM乙酸酯)、碳酸丙二酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯、γ丁内酯、中链脂肪酸甘油三酯、丙三醇和酸和脂肪酸的PEG酯、PEG-6丙三醇单油酸酯、PEG-6丙三醇亚油酸酯、PEG-8甘油亚油酸酯、辛酸酯(例如辛酰基辛基聚乙二醇-8甘油酯、辛酸PEG-4甘油基酯/癸酸PEG-4甘油基酯、辛酸PEG-8甘油基酯/癸酸PEG-8甘油基酯)、聚甘油-3-油酸酯、聚甘油-6-二油酸酯、聚甘油-3-异硬脂酸酯、聚甘油聚油酸酯、十甘油基四油酸酯和三乙酸甘油酯、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、癸基甲基亚砜和1-十二烷基氮杂环庚-2-酮。本发明可包含具有不同亲水亲脂平衡(HLB)值的表面活性剂，例如聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯丙三醇酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、和月桂基硫酸钠。
可用于本发明的抗氧化剂的实例是选自抗坏血酸、富马酸、苹果酸、α生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、和焦亚硫酸钠或其它适宜抗氧化剂和稳定剂。
可用于本发明中的增塑剂的实例包括己二酸酯、壬二酸酯、苯甲酸酯、柠檬酸酯、硬脂酸酯、异癸二酸酯、癸二酸酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三正丁酯、柠檬酸乙酰基三正丁酯、柠檬酸酯、和那些阐述于约翰和威利父子出版公司(JohnWiley&Sons)出版的聚合物科学与工艺大全(EncyclopediaofPolymerScienceandTechnology)(第10卷(1969))中者。优选的增塑剂是三醋精、乙酰化单甘油酯、柠檬酸乙酰三丁酯、柠檬酸乙酰三乙酯、甘油山梨糖醇、草酸二乙酯、苹果酸二乙酯、富马酸二乙酯、琥珀酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、丙三醇三丁酸酯和诸如此类。端视具体增塑剂而定，可使用数量为0-约25％且优选约0.1％到约20％的增塑剂。增塑剂的添加应极为谨慎以不会危及明胶胶囊的完整性或造成泄漏。在某些组合物中，较好不使用增塑剂。
可用于本发明调配物一部分的其它添加剂的实例包括(但不限于)碳水化合物、糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、锌盐、鞣酸盐；酸和碱的盐，例如磷酸钠和磷酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾和碳酸氢钠和碳酸氢钾；酸，例如氢氯酸、硫酸、硝酸、和磷酸、柠檬酸、酒石酸、和苯甲酸。
本发明中可使用诸如碱金属氯化物、氯化铵、和Ba、Mg、Ca、Cu、Fe和Al的氯化物；碱金属或碱土金属的乙酸盐、硝酸盐、磷酸盐和氢氧化物溶液等材料。
可谨慎使用吸湿或水性材料。在某些组合物中已纳入有限量。例如，膏状组合物可在乳化剂的存在下包含水性媒剂与非水性媒剂的组合。
本发明包含一种或一种以上活性物质的组合物可通过任何方法制得，其中粘土、受控释放剂、油性、脂肪或蜡质物质和视情况填充剂的数量或比例和类型应足以形成全部组成的膏状物、液体或半固体基质、乳浆。优选地，将全部数量的组合物溶解、分散、乳化或悬浮于油性、脂肪或蜡质物质中。通常，将粘土、受控释放剂和油性、脂肪或蜡质物质通过(例如)在高剪切下掺和/或混合直至粘土、受控释放剂完全溶解或形成均匀膏状物为止来组合。这些组份可一个接着一个单独添加。在高剪切下添加活性物质以形成均匀非牛顿性、触变性或假塑性膏状物或液体/半固体基质。纳入顺序取决于欲达成的结果。优选在室温条件下的冷处理，然而在纳入之前可将固体物质加热至其液态。
或者，组合物可在允许精确控制处理温度的夹套容器中处理。其它医药上可接受的添加剂(例如那些以上所阐述者)可在添加受控释放剂或麻醉镇痛剂之前、之后或期间纳入。
本发明组合物的制造较简单。可在室温下制备调配物。通常，不需要加热所述成份。然而，当将要使用室温下为固体的材料时，可能有必要加热。通常不使用具有高挥发性的溶剂。所述挥发性溶剂的实例是：苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己醇、环己烷、甲基环己醇、二噁烷、乙酸乙酯、丙酮、乙酸戊酯、乙酸丙酯、甲基乙基酮、乙基溶纤剂、异丙醇、甲醇、乙醇和异戊醇。
在某些实例中，可将固体不溶颗粒分散于膏状物中。所述固体颗粒应具有使膏状组合物在室温条件下和在存储期间维持其稠度/粘度和均一性的尺寸。固体颗粒可采取任何便利形式(包括例如微粒、球体、丸剂、微球、纳米球、微胶囊、或晶体)且可通过以下技术制备：湿法或干法造粒、挤出滚圆、粉末或溶液分层、微囊化技术、研磨和压制技术或其它适宜的已知技术。在某些实例中，不同的经涂布颗粒群体可在膏状组合物内混合在一起。
在某些实例中，固体材料的粒径小于约1000微米且组合物在室温条件下和在存储期间维持其稠度/粘度和均一性。在某些其它实例中，固体材料的粒径小于约500、200、100或50微米且组合物在室温条件下和在存储期间维持其稠度/粘度和均一性。在某些其它实例中，固体颗粒充分小以便所述膏状组合物大体上为均匀非牛顿性、触变性或假塑性膏状物。
可使用单一膏状组合物或可使用两种或两种以上膏状组合物的组合。在某些实例中，单一膏状组合物可包含一种或一种以上活性物质。在某些其它实例中，两种或两种以上的膏状组合物可具有不同的释放曲线(例如，受控释放和立即释放)且可包含相同或不同活性物质。多个膏状组合物可用于递送一种或一种以上活性物质。例如，多个膏状组合物可用于递送两种或两种以上不相容或分别或以不同的作用开始时间起作用的物质。视需要，可将多个膏状组合物连同任何其它适宜分配物件囊封在一起或一起递送。
在某些实例中，膏状组合物可通过胶囊(例如，软或硬胶囊)囊封。尽管可使用软和硬胶囊二者，但硬胶囊可尤其有用。在某些实例中，所述胶囊是硬明胶胶囊或由来自周期表的金属或金属合金、植物或动物来源的纤维素醚制成。
胶囊通常由明胶制得。明胶胶囊通常分成两个普通群组；硬壳明胶胶囊和软明胶胶囊(软凝胶)。在硬壳明胶胶囊的某些实例中，所述胶囊通常在相对湿度小于20％下保持平衡；通常用低比率的干增塑剂对干明胶(少量增塑剂)进行调配；且通常由两个单独形成、协同工作、套管式壳制成。另一方面，软凝胶最常在相对湿度介于20％与30％之间保持平衡，通常用高比率的干增塑剂对干明胶(较高量的增塑剂)进行调配；且通常在单一工艺(例如旋转模压囊封工艺)中形成。
来自除明胶以外的材料的胶囊也应为所属领域的技术人员习知。例如，2006年5月11日公开的美国专利申请公开案第20060099246号(Tanner)关于具有主要为淀粉和胶凝化角叉菜胶基壳的非明胶软胶囊。角叉菜胶是从红色海藻(红藻纲(Rhodophycae))(主要为角叉菜属(Chondrus)、麒麟菜属(Eucheuma)、杉藻属(Gigartina)和依锐达(Iridaea))通过碱提取(和修饰)制得的多糖的统称。Differentseaweedsproducedifferentcarrageenans.角叉菜胶由交替3-连接的-β-D-吡喃半乳糖和4-连接的-α-D-吡喃半乳糖单元构成。大部分(若非全部)半乳糖单元经硫酸酯基团取代。作为另一实例，2006年1月5日公开的美国专利申请公开案第20060004193号(Muller)是关于基于淀粉的坚韧-弹性材料，其一方面在低湿度下具有高冲击韧性，且另一方面在高湿度下还具有高弹性模量且在宽湿度范围内具有高伸长能力且由于其性质曲线在软和硬胶囊领域中适用于作为可食胶片并用于包装活性成份、以及高质量明胶替代物。作为另一实例，PCT公开案WO01/37817阐述基于热塑性淀粉(TPS)的软胶囊，其具有高软化剂内含物。作为另一实例，2005年9月8日公开的美国专利申请公开案第20050196436号(Chantranukul)是关于不同酰基胶凝树胶连同与明胶相比具有类似结构和功能性质的淀粉的成膜掺合物的制备方法。作为另一实例，2007年4月5日公开的美国专利申请公开案第20070077293号(Park)是关于用于硬胶囊的成膜组合物，其包含7-12重量％的淀粉、1-6重量％增塑剂、0.7-3重量％胶凝剂和79-91.3重量％水。作为另一实例，2006年7月13日公开的美国专利申请公开案第20060153909号(Motoune)阐述包含纤维素衍生物的基础材料制成的硬胶囊，其包括(例如)一种或一种以上羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素(carmellose)、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和乙基纤维素。而且，可将诸如胶凝剂、胶凝助剂、着色剂、增塑剂、乳化剂、分散剂和防腐剂等添加剂添加于胶囊基础材料中。作为又一实例，2005年8月25日公开的美国专利申请公开案第20050186268号(Hoshi)阐述主要由共聚物或共聚物制成的硬胶囊，所述聚合物或共聚物是通过将至少一种可聚合乙烯基单体在聚乙烯醇和/或其衍生物的存在下聚合或共聚获得。还存在许多其它实例，如所属领域的技术人员应认识到。
在某些实例中，受控释放组合物可单独填充于胶囊或分配物件中并使用，或其可与含阿片拮抗剂和/或立即释放非麻醉镇痛剂或其它医药活性物质的非受控释放组合物一起填充。
膏状组合物在形成或加药(“束紧”)至明胶胶囊或物件期间允许清洁的中断。就两件式胶囊而言，膏状组合物应具有足够粘度以防止可能会出现的可能的囊套洒出且此会污染胶囊本体与帽之间的重叠区域，并防止形成良好密封。
包含膏状组合物的胶囊可通过许多已知适宜技术来制备。胶囊中所用的填充材料通常包含溶解或分散于与胶囊壁相容的载剂中的医药。
在某些实例中，将液体或半固体基质、乳浆或膏状物填充于明胶胶囊中，其使用USP溶出试验仪溶出时，不因速度范围约25rpm到约150rpm、或于约50rpm和约100rpm或于约50rpm和约75rpm下或于约100rpm和约150rpm的篮或桨的转速而明显不同。转速并不会影响或损害组合物的完整性和释放机制。符合这些要求的组合物始终如一地在胃肠道中发挥作用而不担心破裂或崩解。其通常不会因胃肠道内容物、停留时间或移动而混乱、粉碎或损坏。这些类型的组合物可因其可靠性而得到重视。
将包含成瘾物质、粘土、受控释放剂或油性、蜡质或脂肪物质的组合物调配以与明胶胶囊壳相容且不损害胶囊壳的完整性。
明胶胶囊可在明胶胶囊的内表面和/或外表面上经涂布以控制活性物质的位点和/或递送速率或保护所述组合物免受环境因素(例如湿气)或用于美观性。
胶囊或其它颗粒可经聚合物涂层涂布。聚合物涂布的方法已为此项技术熟知。例如，芯颗粒可在流化床或盘中、或通过将聚合物涂层喷射或涂覆于芯颗粒上来涂布。另一已知选择是流化床底部喷射涂布机，其通过使颗粒悬浮于空气流中、并将聚合物涂层组合物的水性分散液喷射于颗粒上来实施涂布。可采用各种常用涂布装置来帮助涂布，其包括(例如)离心流化床涂布装置、盘式涂布装置、或流化床造粒涂布装置。
用于本发明的水不溶有机可溶聚合物可为不溶于水、能够均匀地溶解或分散于有机溶剂中且通常可延缓活性成份释放的任何聚合物。术语“水不溶性”意味着对溶解(于水中)不敏感。水不溶有机可溶聚合物的特定实例是纤维素醚、纤维素酯、或纤维素醚-酯(例如，乙基纤维素、乙酰纤维素和硝酸纤维素)。可使用的其它水不溶有机可溶聚合物包括丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯聚合物、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物、聚乙烯基酯、聚乙酸乙烯基酯、聚丙烯酸酯、和丁二烯苯乙烯共聚物、和诸如此类。优选的水不溶聚合物是乙基纤维素、乙酸纤维素、聚甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物。
在其它特定实例中，丙烯酸聚合物包括(但不限于)丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸氰基乙基酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、和甲基丙烯酸缩水甘油基酯共聚物。另外，丙烯酸聚合物可为阳离子、阴离子或非离子聚合物且可为丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、由甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯所形成者。水不溶聚合物可单独或两个或两个以上组合使用。
可用于本发明的水溶性凝胶形成聚合物可为溶于水、能够均匀地溶解或分散于有机溶剂中、且通常可延缓活性成份释放的任何聚合物。通常，水溶性凝胶形成聚合物能够迅速水合并形成强粘性凝胶。术语“水溶性”意味着对溶解(于水中)敏感。适宜水溶性凝胶形成聚合物包括那些可形成水胶体或可形成强粘性凝胶者，活性成份经由扩散或虹吸穿过水胶体或强粘性凝胶而释放。其包括天然存在或合成的、阴离子或非离子、亲水橡胶、淀粉衍生物、纤维素衍生物、蛋白质和诸如此类。特定非限制性实例是明胶，例如藻酸盐、果胶、角叉菜胶、或黄原胶；纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或羧甲基纤维素钠；淀粉和淀粉衍生物，例如α淀粉或羧甲基淀粉钠；半乳甘露聚糖和半乳甘露聚糖衍生物；聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯基酯-共聚物、阿拉伯胶、磺蓍胶、黄原胶、卡罗布胶、瓜尔胶、刺梧桐树胶、果胶、藻酸、环氧乙烷、卡波姆、聚乙二醇、聚丙二醇、羰基乙烯基聚合物、聚丙烯酸钠、白蛋白、糊精、硫酸葡聚糖、琼脂、明胶、酪蛋白、酪蛋白钠、芽霉菌糖(pullulan)、去乙酰化壳聚糖、聚乙基恶唑啉、环氧乙烷、泊洛沙姆和诸如此类。在这些中，优选羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆、聚乙二醇、泊洛沙姆、淀粉衍生物和聚乙烯基吡咯烷酮。水溶性凝胶形成聚合物可单独或两个或两个以上组合使用。
聚合物涂层也可包含：疏水或防水材料，例如油、脂肪、蜡、较高碳数醇；pH敏感聚合物；肠溶聚合物；或习知用于制备受控释放涂层的任何其它聚合物、组份或材料。
本发明中所用的聚合物可对pH不敏感或对pH敏感。
对于经设计以经口投与给消化道的递送物件，可使用已知可经口摄取的聚合物且包括(例如)聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其它基于纤维素的聚合物。其它已知用于肠递送的聚合物包括在消化道的不同点处优先溶解或崩解的聚合物材料。所述聚合物包括(例如)可溶于肠液的已知基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物，例如因卓吉特(Eudragit)TM系列的市售聚合物。其实例包括因卓吉特(Eudragit)ETM例如优先溶于胃的较酸性pH中的因卓吉特(Eudragit)E100TM)、或肠溶性聚合物(例如优先溶于肠的较碱性pH中的因卓吉特(Eudragit)LTM和/或因卓吉特(Eudragit)STM)、或在消化道中缓慢(例如预定速率)溶解的聚合物(例如因卓吉特(Eudragit)RLTM(例如因卓吉特(Eudragit)RL100TM)和/或因卓吉特(Eudragit)RSTM(例如因卓吉特(Eudragit)R100TM)和/或所述因卓吉特(Eudragit)TM聚合物的掺合物)。
涂层中可存在的疏水或防水材料是选自油和脂肪、蜡、较高碳数脂肪酸、脂肪酸酯、较高碳数醇、碳氢化合物和较高碳数脂肪酸的金属盐。油和脂肪的特定实例包括植物油，例如可可油、棕榈油、日本蜡(Japanwax)(木蜡)、椰子油等；动物油，例如，牛油、猪油、马脂、羊脂等；动物来源的氢化油，例如氢化鱼油、氢化鲸油、氢化牛油等；植物来源的氢化油，例如氢化油菜籽油、氢化蓖麻油、氢化椰子油、氢化大豆油等；和诸如此类。其中优选氢化油作为本发明的油组份。
蜡的特定实例包括植物蜡，例如棕榈蜡、小烛树蜡、杨梅蜡、奥若克瑞蜡(auricurrywax)、伊斯跑特蜡(espaltwax)等；动物蜡，例如蜂蜡、白蜂蜡、昆虫蜡、鲸蜡、虫胶、羊毛脂等；和诸如此类。其中优选棕榈蜡、白蜂蜡和黄蜂蜡。
石蜡、石蜡油、微晶蜡和诸如此类作为碳氢化合物的特定实例给出，其中优选碳氢化合物是石蜡和微晶蜡。
所给出较高碳数脂肪酸的实例是辛酸、十一酸、月桂酸、十三酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、二十一烷酸、山嵛酸、二十三烷酸、二十四烷酸、二十五烷酸、二十六烷酸、二十七烷酸、褐霉酸、二十九烷酸、三十烷酸、三十一烷酸、三十二烷酸和诸如此类。其中，优选肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸和山嵛酸。
较高碳数醇的特定实例是月桂醇、十三醇、肉豆蔻醇、十五醇、鲸蜡醇、十七醇、硬脂醇、十七醇、花生醇、山嵛醇、二十四烷醇、二十五烷醇(corianylalcohol)、二十六烷醇、和三十烷醇。尤其优选的醇是鲸蜡醇、硬脂醇和诸如此类。
酯的特定实例是脂肪酸酯，例如棕榈酸肉豆蔻基酯、硬脂酸硬脂基酯、肉豆蔻酸肉豆蔻基酯、山嵛酸山嵛基酯、二十四酸二十六烷基酯、蜡酸虫漆蜡基酯(laccerylcerotate)、虫漆蜡酸虫漆蜡基酯(lacceryllaccerate)等；甘油脂肪酸酯，例如月桂酸单甘油酯、肉豆蔻酸单甘油酯、硬脂酸单甘油酯、山嵛酸单甘油酯、油酸单甘油酯、油酸硬脂酸二甘油酯、月桂酸二甘油酯、肉豆蔻酸二甘油酯、硬脂酸二甘油酯、月桂酸三甘油酯、肉豆蔻酸三甘油酯、硬脂酸三甘油酯、乙酰基硬脂酸甘油酯、羟基硬脂酸三甘油酯等；和诸如此类。最优选为甘油脂肪酸酯。
较高碳数脂肪酸的金属盐的特定实例是硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸锌、棕榈酸锌、肉豆蔻酸锌、肉豆蔻酸镁和诸如此类，其中优选的较高碳数脂肪酸盐是硬脂酸钙和硬脂酸镁。
聚合物涂层组合物也可包含通常在医药技术中所用涂层中发现的其它添加剂，例如增塑剂、防粘剂(例如滑石粉)和着色剂。
增塑剂的实例包括邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、三醋精、柠檬酸三丁酯、聚乙二醇、丙三醇、植物和矿物油。当使用胶囊时，增塑剂的添加应极为谨慎以不会危及明胶胶囊的完整性或造成泄漏。在某些组合物中，较好不使用增塑剂。
添加着色剂用于精致和美观或用以区分产品且可选自(例如)金属氧化物颜料或铝土染料。
涂层组合物可包括防粘剂(例如滑石粉)。适宜防粘剂的其它实例是硬脂酸钙、胶体二氧化硅、甘油、硬脂酸镁和硬脂酸铝。
在特定实例中，聚合物涂层是通过将聚合物、增塑剂和防粘剂添加于有机溶剂中并使用高剪切混合机混合直到均匀溶解或分散为止来制备。涂层可使用标准涂布方法施加于芯颗粒。
本发明的膏状组合物可用于治疗患者，例如，动物且更特定哺乳动物。哺乳动物是指特征在于为具有毛发和乳腺的脊椎动物的哺乳动物纲的任何成员。实例包括(但不限于)狗、猫、兔子、马、猪、山羊、牛、人类。本发明的膏状组合物可投与给需要利用活性成份的位点特异性、定时、脉冲、时间治疗、延长或受控释放治疗的任何动物患者或哺乳动物患者。在一个实例中，本发明的递送物件用于治疗马。在另一实例中，本发明的递送物件用于治疗人类。
可通过对患者投与包含治疗有效量的成瘾物质的膏状组合物来预防或治疗医学病状或剂量倾卸。
在制备或使用膏状组合物的方法的某些实例中，对人或动物的投与可为内部投与，例如经口或非经肠。所述内部非经肠投与包括(但不限于)血管内、肌内、皮下、真皮内、鞘内和腔内投与途径、以及施加于内部身体器官的外表面(例如在外科手术或腹腔镜检查程序期间)。也可局部投与，其包括投与到皮肤或粘膜表面(包括口、阴道、直肠表面)、眼睛表面、鼻孔、或耳道。
所述组合物也可为固体形式。施加方式和区域应取决于所治疗的具体病状。组合物可使用任何适宜的调配物和/或分配物件来分配。例如，其可经口、以植入形式、经静脉内或作为储槽来服用。其可靶向胃肠道(GU)中的特定位点或靶向特定器官。作为另一实例，组合物也可在药囊或贴片中经口腔和经皮施加。
所述组合物可施加到水体(例如河、湖或海洋)、大气或陆地。显然，可相应地改变调配物的物理状态和具体施加方法。
固体颗粒可通过常用技术来制备。优选技术是成瘾物质和赋形剂(例如增溶剂、乳化剂、悬浮剂、填充剂、压制剂、稳定剂、pH值改变剂、缓冲剂、润滑剂和助流剂)的干法或湿法造粒。
在某些实例中，芯中可包括填充剂(例如乳糖)和压制剂(例如微晶纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸镁)和助流剂(例如二氧化硅)。涂层施加于其上的芯包含活性组份。芯的形状可为小片、胶囊、囊片、丸剂、球形或不规则形状。
在某些实例中，芯中包括明显溶胀和膨胀的可溶胀聚合物材料，例如水凝胶。
赋形剂可与芯颗粒中的活性成份均匀混合。赋形剂可选自抗粘剂、粘着剂、稀释剂、乳化剂、悬浮剂、压制剂、挤出剂、pH值改变剂、缓冲剂、助流剂、润滑剂、增溶剂、润湿剂、表面活性剂、渗透增强剂、颜料、着色剂、矫味剂、甜味剂、抗氧化剂、酸化剂、稳定剂、抗菌防腐剂和粘着剂。
赋形剂可为增强治疗效果的生物惰性成份。填充剂或稀释剂(例如，乳糖或山梨糖醇)是增量剂，其提供可精确形成片剂的材料量。粘着剂和粘合剂(例如甲基纤维素或明胶)使这些成份保持在一起以便其形成片剂并保持在一起。可添加润滑剂(例如硬脂酸镁或聚乙二醇)来改良粉末流动以便精确填充模具，其也可降低片剂与机器之间的摩擦以便平稳且均匀地进行加工。
抗粘剂用于降低粉末(微粒)与冲模面之间的粘着且因此防止片剂粘于冲模上。
粘着剂将片剂中的成份保持在一起。粘着剂确保可形成具有所需机械强度的片剂和微粒。粘着剂可选自淀粉、糖、纤维素或经修饰纤维素(例如羟丙基纤维素)、乳糖或糖醇(如木糖醇、山梨糖醇或麦芽糖醇)。溶液粘着剂溶于溶剂(例如水或醇)并用于湿法造粒工艺中。溶液粘着剂的实例是明胶、纤维素、纤维素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉、蔗糖和聚乙二醇。在湿法造粒步骤之后或作为直接粉末压制的一部分将干粘着剂添加于粉末掺合物中。干粘着剂的实例是纤维素、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇。常用粘着剂或压制剂是微晶纤维素。微晶和粉末状纤维素产品是以商品名艾维素(Avicel.)TM.PH(食品机械化学公司(FMCCorporation)，费城(Philadelphia)，宾夕法尼亚州(Pa.))和索克福斯(SolkaFloc.)TM.(佩恩西部公司(PenwestCompany)，帕特森(Patterson)纽约(N.Y.))出售。微晶纤维素可用于各种技术中，例如直接压制、干法造粒、湿法造粒或挤出-滚圆。
压制剂是可经压实的材料。可添加压制剂以增加芯颗粒的整体硬度。压制剂由于塑性变形和有限的弹性恢复的性质天生地具有高压实性。发现用作压制剂的材料的非限制实例是微晶纤维素、硅化微晶纤维素(例如，JRS制药公司(JRSPharma)生产的普若瑟夫(ProsolvTM))、氧化聚乙烯、磷酸氢钙脱水物、德卓(dextrate)或糖。
可添加填充剂或稀释剂用于增量以占据片剂或胶囊的尺寸，此使其便于生产且便于消费者使用。填充剂/稀释剂通常为惰性，与调配物中的其它组份相容，不吸湿，可溶，相对便宜，可压实、且优选无味或有可口的味道。植物纤维素(纯植物填充剂)是片剂或硬明胶胶囊中的通用填充剂。磷酸二钙是另一种常用片剂填充剂。许多植物油脂和油可用于软明胶胶囊中。填充剂的其它实例包括：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇和碳酸钙。填充剂/稀释剂通常选自：微晶纤维素、植物纤维素、磷酸钙、甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖醇、卫矛醇(ducitol)、肌醇、阿拉伯糖醇(arabinitol)；阿糖醇(arabitol)、半乳糖醇、艾杜糖醇(iditol)、蒜糖醇、果糖、山梨糖、葡萄糖、木糖、海藻糖、阿罗糖(allose)、右旋糖、阿卓糖(altrose)、古洛糖(gulose)、艾杜糖(idose)、半乳糖、塔罗糖(talose)、核糖、阿拉伯糖(arabinose)、木糖、来苏糖(lyxose)、蔗糖、麦芽糖、乳糖、乳果糖、岩藻糖、鼠李糖、松三糖、麦芽三糖、和棉子糖。优选的糖包括甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、海藻糖、葡萄糖。
助流剂用于改进粉末或微粒或二者的流动性。助流剂的一些实例是二氧化硅、淀粉、硅酸钙、卡波斯(Cabosil)、丝劳德(Syloid)、和二氧化硅气凝胶。通常，使用二氧化硅。
润滑剂防止许多成份聚集在一起并防止粘附至片剂冲模或胶囊填充机器。润滑剂还确保片剂形成和注入可在固体和模具壁之间的摩擦很低的情况下发生。润滑剂的一些实例是碱金属硬脂酸盐(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌)、聚乙二醇、己二酸、氢化植物油、氯化钠、思迪渃泰斯(sterotex)、丙三醇单硬脂酸酯、滑石粉、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、硬脂酰基富马酸钠、轻质矿物油和诸如此类可使用。可使用蜡质脂肪酸酯，例如以“抗普瑞特(Compritol)”产品出售的山嵛酸甘油酯。其它有用市售润滑剂包括“Stear-O-Wet”和“莫维特斯(Myvatex)TL”。诸如滑石粉或硅石等普通矿物和诸如植物硬脂酸甘油酯、丙三醇单硬脂酸酯、硬脂酸镁或硬脂酸等油脂是通常所用润滑剂。
吸附剂用于通过在干状态下有限的流体吸附(通过吸附或吸收获得液体或气体)来防潮。
表面活性剂、润湿剂和增溶剂(例如，丙三醇单硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇乳化蜡(cetomacrogolemulsifyingwax)、山梨糖醇酐酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚，例如聚西托醇(cetomacrogol)1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，吐温(TWEEN)TM)、聚氧乙烯硬脂酸酯、十二烷基硫酸钠、泰洛沙泊(Tyloxapol)(烷基芳基聚醚醇型的非离子液体聚合物，也称为四丁酚醛或曲拉通(triton)))是另一有用增溶剂。这些增溶剂、润湿剂和表面活性剂中的大多数为已知医药赋形剂且详细阐述于由美国药学协会(theAmericanPharmaceuticalAssociation)和英国皇家药学会(ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain)联合出版(药典出版社(ThePharmaceuticalPress)，1986)的药用辅料手册(theHandbookofPharmaceuticalExcipients)中。
优选的润湿剂包括泰洛沙泊、泊洛沙姆(例如，普流尼克(PLURONIC)TMF68、F127和F108，其是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)和聚胺(例如特求尼克(TETRONIC)TM908(也称为泊洛沙胺(POLOXAMINE)TM908)，其是衍生自环氧丙烷和环氧乙烷至乙二胺的顺序加成的四官能团嵌段共聚物(自巴斯夫公司(BASF)购得))、右旋糖酐、卵磷脂、琥珀酸二烷基酯磺酸钠(例如阿洛索(AEROSOL)TMOT，其是琥珀酸二辛酯磺酸钠)(自美国氰胺公司(AmericanCyanamid)购得)、杜邦诺(DUPONOL)TMP(其是月桂基硫酸钠)(自杜邦公司(DuPont)购得)、曲拉通(TRITON)TMX-200(其是烷基芳基聚醚磺酸酯)(自罗门哈斯公司(RohmandHaas)购得)、吐温(TWEEN)TM20和吐温(TWEEN)TM80(其是聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯)(自ICI专业化学公司(ICISpecialtyChemicals购得)、碳蜡(Carbowax)3550和934(其是聚乙二醇)自联合碳化物公司(UnionCarbide)购得)、可如德斯塔(Crodesta)F-110(其是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物)和可如德斯塔(Crodesta)SL-40(二者皆自可如德公司(CrodaInc.)购得)和SA90HCO(其是Cg18H37-CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CF20H)2)。
已发现尤其有用的润湿剂包括特求尼克(Tetronic)908、吐温(Tweens)、普流尼克(Pluronic)F-68和聚乙烯基吡咯烷酮。其它有用润湿剂包括癸酰基-N-甲基葡糖酰胺；正癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷；正-癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷；正-十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷；正-十二烷基-β-D-麦芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡糖酰胺；正-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷；正-庚基-β-D-硫糖苷；正-己基-β-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲基葡糖酰胺；正-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-甲基葡糖酰胺；正-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷；和辛基-β-D-硫吡喃葡萄糖苷。另一优选的润湿剂是对-异壬基苯氧基聚(缩水甘油)，也称为奥林(Olin)-10G或表面活性剂10-G(作为10G自奥林化学品公司(OlinChemicals)购得)。两种或两种以上润湿剂可组合使用。
医药组合物或物件可进一步包括聚乙二醇化赋形剂。所述聚乙二醇化赋形剂包括(但不限于)聚乙二醇化磷脂、聚乙二醇化蛋白质、聚乙二醇化肽、聚乙二醇化糖、聚乙二醇化多糖、其中一个嵌段为PEG的聚乙二醇化嵌段共聚物和聚乙二醇化疏水化合物(例如聚乙二醇化胆固醇)。聚乙二醇化磷脂的代表性实例包括1，2-二酰基1-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[聚(乙二醇)2000](“PEG2000PE”)和1，2-二酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[-聚乙二醇)5000](“PEG5000PE”)，其中酰基选自(例如)二肉豆蔻酰基、二棕榈酰基、二硬脂酰基、二油酰基和1-棕榈酰基-2-油酰基。
本发明组合物中可包括额外赋形剂。赋形剂的其它实例可包括颜料、着色剂、矫味剂、防腐剂和甜味剂。添加矫味剂和着色剂以改进调配物的味道或外观。用于医药调配物中的一些典型防腐剂是抗氧化剂(例如维生素A、维生素E、维生素C和硒)、氨基酸(例如半胱氨酸和蛋氨酸)、柠檬酸和柠檬酸钠、或合成防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯)。添加甜味剂以使这些成份更可口，尤其在咀嚼片剂(例如抗酸剂)或诸如咳嗽糖浆等液体中。糖可用于掩盖不期望的味道或气味。
所属领域的技术人员可选择适当赋形剂用于本发明组合物。
膏状组合物可以可溶胀和膨胀量包含为可溶胀材料的赋形剂(例如水凝胶)。可溶胀材料的实例包括轻度交联的亲水聚合物，所述交联是由共价键或离子键形成，其与水和水性生物流体相互作用并溶胀或膨胀至某一平衡状态。可溶胀材料(例如水凝胶)展示在水中溶胀并在其结构内保持相当大数量份数的水的能力，且当交联时其将不溶于水。可溶胀聚合物可溶胀或膨胀至极高程度，展示2至50倍的体积增加。亲水聚合物材料的特定实例包括聚(甲基丙烯酸羟基烷基酯)、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、阴离子和阳离子水凝胶、聚电解质络合物、具有低乙酸酯残基且与乙二醛、甲醛或戊二醛交联的聚(乙烯醇)、与二醛交联的甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物、通过马来酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯、或异丁烯的共聚物与0.001到约0.5摩尔的多不饱和交联剂/摩尔共聚物中的马来酸酐交联形成的精细分散液制得的水不溶水可溶胀共聚物、N-乙烯基内酰胺的水可溶胀聚合物、交联聚环氧乙烷和诸如此类。可溶胀材料的其它实例包括展示0.05至60％交联的水凝胶、称为卡波普(Carbopol).TM.酸性羧基聚合物的亲水水凝胶、Cyanamer.TM.聚丙烯酰胺、交联水可溶胀茚-马来酸酐聚合物、古德(Good)-rite.TM.聚丙烯酸、聚环氧乙烷、淀粉接枝共聚物、Aqua-Keeps.TM.丙烯酸酯聚合物、二酯交联的聚葡萄糖和诸如此类。针对聚合物吸胀压和水凝胶-水界面相互作用测试可溶胀材料的方法阐述于1982年5月4日授予的标题为“具有水凝胶驱动构件的渗透物件(Osmoticdevicewithhydrogeldrivingmember)”的美国专利第4,327,725号中。
在某一实施例中，所述物件可用不崩解且非半渗透涂层涂布。用于形成不崩解非半渗透涂层的材料是乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸共聚物和其混合物。
在另一实施例中，所述物件用不崩解半渗透涂层涂布。用于形成所述不崩解半渗透涂层的材料是纤维素酯、纤维素二酯、纤维素三酯、纤维素醚、纤维素酯-醚、酰基纤维素、二酰基纤维素、三酰基纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、和乙酸丁酸纤维素。其它适宜聚合物阐述于美国专利第3,845,770号、第3,916,899号、第4,008,719号、第4,036,228号和第4,612,008号中。最优选的不崩解半渗透涂层材料是乙酰基含量为39.3至40.3％的乙酸纤维素，其自伊斯曼精细化学品公司(EastmanFineChemicals)购得。
在替代实施例中，不崩解半渗透或不崩解非半渗透涂层可自上述聚合物和将在涂层中形成孔或通道的材料形成。成孔剂或致通道剂当与流体接触时溶解并形成流体和活性医药成份可通过其穿过涂层的通路。所述成孔剂或致通道剂可为水溶性材料或肠溶性材料。成孔剂或致通道剂的一些普通实例是水溶性材料，例如纤维素醚、聚乙二醇或微晶纤维素。成孔剂或致通道剂的一些其它实例是氯化钠、氯化钾、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇(PEG)(例如PEG600)、聚乙烯基吡咯烷酮、丙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物和其混合物。
也可使用水溶性或在肠条件下可溶的活性医药成份来产生涂层中的孔。
成孔剂占涂层总重量的大约0到约75％、最优选占涂层总重量的约0.5％到约25％。成孔剂溶解或从涂层中浸出以在涂层中形成孔用于流体进入芯并溶解活性成份。
本文所用术语孔包括缝隙、小孔、膛孔、通道、洞、薄弱的离散区域或由可溶或可浸出材料产生的离散区域。
膏状组合物和其用途的某些概括例示性实例可有助于理解本发明且逐项说明如下：
第1项是定时、延迟或延长释放液体或半固体基质或乳浆或膏状组合物，其为非牛顿性且包含一种或一种以上成瘾物质及，
(i)一种或一种以上粘土，
(ii)和/或一种或一种以上选自以下的物质：聚丙烯酸酯、淀粉、卡波姆、纤维素醚、纤维素酯、多糖树胶、天然树胶、填充剂和泊洛沙姆
(iii)于油性、蜡质或脂肪物质或其组合中混合
(iv)且不溶材料的粒径小于1000微米
(v)且在胶囊或分配物件中投与。
第2项是定时、延迟或延长释放液体或半固体基质或乳浆或膏状组合物，其为非牛顿性且包含一种或一种以上成瘾物质及，
(i)一种或一种以上粘土，
(ii)和/或一种或一种以上选自以下的物质：聚丙烯酸酯、淀粉、卡波姆、纤维素醚、纤维素酯、多糖树胶、天然树胶、填充剂和泊洛沙姆
(iii)于水性媒剂中混合
(iv)且不溶材料的粒径小于1000微米
(v)且在胶囊或分配物件中投与。
第3项是定时、延迟或延长释放液体或半固体基质或乳浆或膏状组合物，其为非牛顿性且包含一种或一种以上成瘾物质及，
(i)一种或一种以上粘土，
(ii)和/或一种或一种以上选自以下的物质：聚丙烯酸酯、淀粉、卡波姆、纤维素醚、纤维素酯、多糖树胶、天然树胶、填充剂和泊洛沙姆
(iii)于通过将水与一种或一种以上油性、蜡质或脂肪物质组合制得的媒剂中混合
(iv)且不溶材料的粒径小于1000微米
(v)且在胶囊或分配物件中投与。
第4项是如第1、2或3项所述的组合物，其包含一种或一种以上表面活性剂。
第5项是如第1、2或3项所述的组合物，其包含一种或一种以上崩解剂。
第6项是如第1、2或3项所述的组合物，其包含一种或一种以上中链三甘油酯或其酯。
第7项是如第1、2或3项所述的组合物，其包含d-α-生育醇基聚乙二醇1000琥珀酸酯和/或单硬脂酸甘油酯和/或大豆多糖。
第8项是如第1、2或3项所述的组合物，其中所述粘土是膨润土。
第9项是如第1、2或3项所述的组合物，其中所述粘土是蒙脱土。
第10项是如第1、2或3项所述的组合物，其中所述粘土是帕斯克石。
第11项是如第1、2或3项所述的组合物，其中所述粘土是蒙脱石、伊利石、海泡石、坡缕石、白云母、钠板石、镁绿泥石、锂蒙脱石、氟锂蒙脱石、皂石、贝得石、滑石、绿脱石、硅镁石、云母、蛭石、氟蛭石、多水高岭石和含氟合成型云母、层状硅酸盐、贝得石；铬岭石；锂蒙脱石；锌蒙脱石；斯堡卡石；斯文弗石；及诸如此类、混合的伊利石/蒙脱石矿物，例如累托石、特苏瓦石、伊利石和伊利石与以上所指定粘土矿物的混合物。
第12项是如第1、2或3项所述的组合物，其包含一种或一种以上稳定剂。
第13项是如第1、2或3项所述的组合物，其包含一种或一种以上抗氧化剂。
第14项是如第1、2或3项所述的组合物，其包含一种或一种以上消泡物质。
第15项是如第1、2或3项所述的组合物，其包含无机或有机碱。
第16项是如第1、2或3项所述的组合物，其包含盐或电解质。
第17项是如第1、2或3项所述的组合物，其中所述粘土小于95重量％。
第18项是如第1、2或3项所述的组合物，其中所述粘土小于5重量％。
第19项是如第1、2或3项所述的组合物，其中所述粘土为约5重量％到约20重量％。
第20项是如第1、2或3项所述的组合物，其中所述粘土为约20重量％到约40重量％。
第21项是如第1、2或3项所述的组合物，其中所述粘土为约30重量％到约60重量％。
第22项是如第1、2或3项所述的组合物，其中所述胶囊的内表面和/或外表面经pH敏感膜涂层涂布。
第23项是如第1、2或3项所述的组合物，其中所述胶囊的内表面和/或外表面经非pH敏感膜涂层涂布。
第24项是如第1、2或3项所述的组合物，其中所述胶囊是硬明胶胶囊或由来自周期表的金属或金属合金、植物或动物来源的纤维素醚制成。
第25项是液体或半固体基质或乳浆或膏状组合物，其为非牛顿性、触变性和/或假塑性且包含一种或一种以上粘土或一种或一种以上用于成瘾物质的定时或延长释放的受控释放聚合物试剂。
第26项是如第25项所述的组合物，其包含一种或一种以上表面活性剂。
第27项是如第25项所述的组合物，其包含一种或一种以上超崩解剂。
第28项是如第25项所述的组合物，其包含一种或一种以上中链三甘油酯或其酯。
第29项是如第25项所述的组合物，其包含d-α-生育醇基聚乙二醇1000琥珀酸酯和/或单硬脂酸甘油酯和/或大豆多糖。
第30项是如第25项所述的组合物，其中所述粘土是膨润土。
第31项是如第25项所述的组合物，其中所述粘土是蒙脱土。
第32项是如第25项所述的组合物，其中所述粘土是帕斯克石。
第33项是如第25项所述的组合物，其中所述粘土是蒙脱石、伊利石、海泡石、坡缕石、白云母、钠板石、镁绿泥石、锂蒙脱石、氟锂蒙脱石、皂石、贝得石、滑石、绿脱石、硅镁石、云母、蛭石、氟蛭石、多水高岭石和含氟合成型云母、层状硅酸盐、贝得石；铬岭石；锂蒙脱石；锌蒙脱石；斯堡卡石；斯文弗石；及诸如此类、混合的伊利石/蒙脱石矿物，例如累托石、特苏瓦石、伊利石和伊利石与以上所述粘土矿物的混合物。
第34项是如第25项所述的组合物，其包含一种或一种以上稳定剂。
第35项是如第25项所述的组合物，其包含一种或一种以上抗氧化剂。
第36项是如第25项所述的组合物，其包含一种或一种以上消泡物质。
第37项是如第25项所述的组合物，其包含无机或有机碱。
第38项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其使得成瘾物质难以滥用。
第39项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其阻止药物通过将所述剂型粉碎、研磨或碾磨成粉末和通过鼻途径嗅吸或吸入或溶解以经由非经肠途径滥用的至少一种方式滥用。
第40项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其包含选自以下的材料、乙烯-乙酸乙烯基酯聚合物、卡波姆、纤维素醚、醚、硬脂酸酯、纤维素衍生物、经酰基取代的乙酸纤维素和其衍生物、聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚乙烯基咪唑、氯磺化聚烯烃、和聚环氧乙烷、聚乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯乙酸乙烯基酯、聚乙二醇、乙酸丁酸纤维素和乙酸丙酸纤维素。
第41项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其包含蔗糖乙酸异丁酸酯。
第42项是如第25项所述的组合物，其中所述胶囊的内表面和/或外表面经pH敏感膜涂层涂布。
第43项是如第25项所述的组合物，其中所述胶囊的内表面和/或外表面经非pH敏感膜涂层涂布。
第44项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其中所述成瘾物质是药物、前药或其盐、碱、中间体、对映异构体、多形体、衍生物、和代谢物或其组合。
第45项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其中所述成瘾物质是麻醉镇痛剂。
第46项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其包含聚(丙交酯)。
第47项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其包含聚(丙交酯-共乙交酯)。
第48项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其包含聚(乙交酯)。
第49项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其包含聚(己内酯)。
第50项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其包含氧化纤维素。
第51项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其包含聚(D，L-乳酸)。
第52项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其包含非生物可降解聚合物。
第53项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其包含生物可降解聚合物。
第54项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其适用于直肠投与。
第55项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其适用于口服投与。
第56项是投与如第1、2、3或25项所述的组合物的方法，其包含以下步骤：
(a)提供一定量具有不同释放速率的受控释放组合物；及
(b)将所述组合物以胶囊或贴片投与给主体。
第57项是投与如第1、2、3或25项所述的组合物的方法，其包含将所述组合物在皮肤上局部投与给所述主体的步骤。
第58项是投与如第1、2、3或25项所述的组合物的方法，其包含经由注射将所述组合物投与给所述主体的步骤。
第59项是投与如第1、2、3或25项所述的组合物的方法，其包含以下步骤：
(a)提供一定量的受控释放组合物和另一量的的组合物，其具有不同释放速率；及
(b)将所述组合物以胶囊或贴片投与给主体。
第60项是投与如第1、2、3或25项所述的组合物的方法，其包含以下步骤：
(a)提供一定量的受控释放组合物和另一量的立即释放组合物；及
(b)将所述组合物以胶囊或贴片投与给主体。
第61项是投与如第1、2、3或25项所述的组合物的方法，其包含以下步骤：
(a)提供一定量的受控释放组合物和另一量的的组合物，其具有不同释放速率；及
(b)将所述组合物以相同胶囊或贴片投与给主体。
第62项是投与如第1、2、3或25项所述的组合物的方法，其包含以下步骤：
(a)提供一定量的受控释放组合物和另一量的立即释放组合物；及
(b)将所述组合物以相同胶囊或贴片投与给主体。
第63项是投与如第1、2、3或25项所述的组合物的方法，其包含以下步骤：
(a)提供一定量的受控释放组合物和另一量的的组合物，其具有不同释放速率；及
(b)将所述组合物以相同胶囊或贴片投与给主体；
(c)其中所述两种组合物包含相同或不同药物。
第64项是投与如第1、2、3或25项所述的组合物的方法，其包含以下步骤：
(a)提供一定量的受控释放组合物和另一量的立即释放组合物；及
(b)将所述组合物以相同胶囊或贴片投与给主体；
(c)其中所述两种组合物包含相同或不同药物。
第65项是投与如第1、2、3或25项所述的组合物的方法，其包含以下步骤：
(a)提供一定量的受控释放组合物和另一量的的组合物，其具有不同释放速率；及
(b)将所述组合物以相同胶囊或贴片投与给主体；
(c)其中一种组合物包含阿片药物且另一种包含非阿片药物。
第66项是投与如第1、2、3或25项所述的组合物的方法，其包含以下步骤：
(a)提供一定量的受控释放组合物和另一量的立即释放组合物；及
(b)将所述组合物以相同胶囊或贴片投与给主体；
(c)其中一种组合物包含阿片药物且另一种包含非阿片药物。
第67项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其中所述组合物是在不必经历加热过程的情况下制得。
第68项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其中所述组合物囊封于微球或微胶囊内。
第69项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其中所述组合物经冻干。
第70项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其中所述受控释放调配物与惰性医药赋形剂组合，所述赋形剂视情况加工成球体或其它形状并纳入剂型中。
第71项是投与如第1、2、3或25项所述的组合物的方法，其包含以下步骤：
(a)提供一定量的受控释放组合物和另一量的的组合物，其具有不同释放速率；及
(b)将所述组合物以相同胶囊或贴片投与给主体；
(c)其中一种组合物包含阿片激动剂且另一种包含阿片拮抗剂。
第72项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其包含甜味剂。
第73项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其包含着色剂。
第74项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其经投与用于小儿科应用。
第75项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其经干燥。
第76项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其中所述成瘾物质是选自由以下组成的群组的阿片激动剂：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、地恩丙酮、二氢可待因、双氢吗啉、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、二氢埃托啡、芬太尼氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布吩、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟可酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈咪特、丙庚酞嗪、三甲利定、丙哌利定、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、阿法罗定、右丙氧芬、丙吡兰、普罗法朵、非那丙胺、噻吩丁烯胺、芬可待因、3-反-二甲基氨基-4-苯基-4-反-乙氧甲酰基-δ′-环己烯、3-二甲基氨基-O-(4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-苯丙酮肟、(-).β.-2′-羟基-2，9-二甲基-5-苯基-6，7-苯并吗啡烷、(-)2′-羟基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-9-甲基-5-苯基-6，7-苯并吗啡烷、哌腈米特、(-).α.-5，9-二乙基-2′-羟基-2-甲基-6，7-苯并吗啡烷、1-(2-二甲基氨基乙基)-4，5，6，7-四氢-3-甲基-4-氧代-6-苯基吲哚-2-甲酸乙酯、1-苯甲酰基甲基-2，3-二甲基-3-(间-羟基苯基)-哌啶、N-烷基-7.α.-(1-(R)-羟基-1-甲基丁基)-6，14-内-乙基桥四氢喏奥瑞哌、(-)T-羟基-2-甲基-6，7-苯并吗啡烷、去甲酰基地美庚醇、苯哌利定、.α.-dl-地美庚醇、.β.-dl-地美庚醇、.α.-1-地美庚醇(215mg.)、.β.-dl-乙酰基地美庚醇、.α.-1-乙酰基地美庚醇和.β.-1-乙酰基地美庚醇；或其医药上可接受的盐、其立体异构体、其醚、其酯或其混合物。
第77项是如第1、2、3或25项所述的组合物，其中所述组合物是通过将所述组合物中的组份掺和/或均匀化成于非挥发性媒剂之中的均匀不凝固膏状物。
第78项是液体或半固体基质或乳浆或膏状组合物，其于选自蜡、花生油、蓖麻油、棉籽油、玉蜀黍(Maize)(玉米)油、橄榄油、棕榈油、芝麻油、大豆油和葵花籽油的非水性媒剂中包含一种或一种以上受控释放剂、和/或一种或一种以上粘土(例如膨润土)和一种或一种以上成瘾物质和视情况选自崩解剂、半固体或固体亲脂媒剂、吸收增强剂、润湿剂、表面活性剂和稳定剂的材料；其中所述组合物的物理化学性质使得所述成瘾物质难以滥用且阻止药物通过以下方式中的至少一种滥用：将所述剂型粉碎、研磨或碾磨成粉末或将所述剂型加热成蒸气并通过鼻途径嗅吸或吸入或溶解以经由非经肠途径滥用。
第79项是液体或半固体基质或乳浆或膏状组合物，其于选自蜡、花生油、蓖麻油、棉籽油、玉蜀黍(玉米)油、橄榄油、棕榈油、芝麻油、大豆油和葵花籽油的非水性媒剂中包含一种或一种以上受控释放剂和一种或一种以上成瘾物质和视情况选自崩解剂、半固体或固体亲脂媒剂、吸收增强剂、润湿剂、表面活性剂和稳定剂的材料且囊封于明胶胶囊中，所述胶囊经延迟释放或受控释放膜涂层涂布；其中所述组合物的物理化学性质使得所述成瘾物质难以滥用且阻止药物通过以下方式中的至少一种滥用：将所述剂型粉碎、研磨或碾磨成粉末或将所述剂型加热成蒸气并通过鼻途径嗅吸或吸入或溶解以经由非经肠途径滥用。
第80项是如第1、2、3、25、78或79项所述的组合物，其允许一天一次服用所述麻醉镇痛剂。
第81项是如第1、2、3、25、78或79项所述的组合物，其使得峰值血浆浓度出现在服用所述麻醉镇痛剂后的3至14小时之间。
第82项是如第1、2、3、25、78或79项所述的组合物，其在醇存在下并未剂量倾卸。
第83项是如第1、2、3、25、78或79项所述的组合物，其经膜涂层涂布且其中在醇存在下并未剂量倾卸。
第84项是如第1、2、3、25、78或79项所述的组合物，其经包含纤维素酯或聚甲基丙烯酸酯或聚乙二醇或纤维素醚、酯或组合的膜涂层涂布，其中在醇存在下并未剂量倾卸。
第85项是液体或半固体基质或乳浆或膏状组合物，其包含一种或一种以上受控释放剂和一种或一种以上成瘾物质，其经选自pH敏感或非pH敏感或半渗透聚合物或组合的聚合物和/或非聚合物材料涂布，其中在醇存在下并未剂量倾卸。
第86项是投与如第1、2、3、25、78或79项所述的组合物的方法，其包含以下步骤：
(a)提供一定量的受控释放组合物和另一量的的组合物，其具有不同释放速率；及
(b)将所述组合物以胶囊或贴片投与给主体；
(c)其中在醇存在下没有剂量倾卸。
第87项是投与如第1、2、3、25、78或79项所述的组合物的方法，其包含以下步骤：
(a)提供一定量受控释放组合物和另一量的立即释放组合物；及
(b)将所述组合物以胶囊或贴片投与给主体；
(c)其中在醇存在下没有剂量倾卸。
第88项是投与如第1、2、3、25、78或79项所述的组合物的方法，其包含以下步骤：
(a)提供一定量的受控释放组合物和另一量的的组合物，其具有不同释放速率；及
(b)将所述组合物以相同胶囊或贴片投与给主体；
(c)其中在醇存在下没有剂量倾卸。
第89项是投与如第1、2、3、25、78或79项所述的组合物的方法，其包含以下步骤：
(a)提供一定量的受控释放组合物和另一量的立即释放组合物；及
(b)将所述组合物以相同胶囊或贴片投与给主体；
(c)其中在醇存在下没有剂量倾卸。
第90项是投与如第1、2、3、25、78或79项所述的组合物的方法，其包含以下步骤：
(a)提供一定量的受控释放组合物和另一量的的组合物，其具有不同释放速率；及
(b)将所述组合物以相同胶囊或贴片投与给主体；
(c)其中所述两种组合物包含相同或不同药物；及
(d)在醇存在下没有剂量倾卸。
第91项是投与如第1、2、3、25、78或79项所述的组合物的方法，其包含以下步骤：
(a)提供一定量的受控释放组合物和另一量的立即释放组合物；及
(b)将所述组合物以相同胶囊或贴片投与给主体；
(c)其中所述两种组合物包含相同或不同药物；及
(d)其中在醇存在下没有剂量倾卸。
第92项是投与如第1、2、3、25、78或79项所述的组合物的方法，其包含以下步骤：
(a)提供一定量的受控释放组合物和另一量的组合物，其具有不同释放速率；及
(b)将所述组合物以相同胶囊或贴片投与给主体；
(c)其中一种组合物包含阿片药物且另一种包含非阿片药物；及
(d)其中在醇存在下没有剂量倾卸。
第93项是投与如第1、2、3、25、78或79项所述的组合物的方法，其包含以下步骤：
(a)提供一定量的受控释放组合物和另一量的立即释放组合物；及
(b)将所述组合物以相同胶囊或贴片投与给主体；
(c)其中一种组合物包含阿片药物且另一种包含非阿片药物；及
(d)其中在醇存在下没有剂量倾卸。
第94项是包含成瘾物质和鼻刺激剂的膏状组合物。
第95项是膏状组合物，其包含医药活性物质和一种或一种以上选自由粘土、受控释放剂、油性、蜡质和脂肪物质组成的群组用于防止在醇存在下剂量倾卸的材料。
第96项是如第1、2、3、25、78或79项所述的组合物，其提供药物内含物的零级释放、一级或假一级释放。
第97项是如第1、2、3、25、78或79项所述的组合物，其使用USP篮式溶出装置以50rpm在1小时内释放小于60％的药物。
第98项是如第1、2、3、25、78或79项所述的组合物，其使用USP篮式溶出装置以50rpm在1小时内释放小于40％的药物。
第99项是如第1、2、3、25、78或79项所述的组合物，其使用USP篮式溶出装置以50rpm在1小时内释放小于20％的药物。。
第100项是如第1、2、3、25、78或79项所述的组合物，其提供脉冲递送。
第101项是如第1、2、3、25、78或79项所述的组合物，其提供时间治疗递送。
第102项是组合物，其包含活性物质及选自粘土、受控释放剂、油性、蜡质和脂肪物质的群组的材料，所述材料可防止在醇存在下的剂量倾卸且其使得药物难以滥用。
第103项是组合物，其包含存于油性、蜡质和脂肪物质中的活性物质和视情况选自粘土、受控释放剂群组的材料以用于防止在醇存在下的剂量倾卸和/或使药物难以滥用。
第104项是如第1、2、3、25、77、78、79、95、102或103项所述的组合物，其作为片剂、丸剂、珠粒、微球、纳米颗粒或微粒呈现。
第105项是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103项所述的组合物，其用于小儿科应用。
第106项是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103项所述的组合物，其用作植入剂或用于皮下应用。
第107项是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103项所述的组合物，其中使用USP溶出试验仪进行的溶出受约25rpm到约150rpm的速度范围的篮或桨的转速影响不明显。
第108项是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103项所述的组合物，其中使用USP溶出试验仪进行的溶出受约50rpm到约150rpm的速度范围的篮或桨的转速影响不明显。
第109项是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103项所述的组合物，其中使用USP溶出试验仪进行的溶出受约50rpm到约100rpm的速度范围的篮或桨的转速影响不明显。
第110项是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103项所述的组合物，其中使用USP溶出试验仪进行的溶出受约50rpm到约750rpm的速度范围的篮或桨的转速影响不明显。
第111项是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103项所述的组合物，其中在使用具有篮或桨组件的USP溶出试验仪在醇介质中溶出期间没有剂量倾卸。
第112项是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103项所述的组合物，其中在使用具有篮或桨组件的USP溶出试验仪以50rpm在约1％到约10％醇介质中溶出期间没有剂量倾卸。
第113项是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103项所述的组合物，其中在使用具有篮或桨组件的USP溶出试验仪以50rpm在约10％到约20％醇介质中溶出期间没有剂量倾卸。
第114项是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103项所述的组合物，其中在使用具有篮或桨组件的USP溶出试验仪以50rpm在约20％到约30％醇介质中溶出期间没有剂量倾卸。
第115项是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103项所述的组合物，其中在使用具有篮或桨组件的USP溶出试验仪以50rpm在约30％到约40％醇介质中溶出期间没有剂量倾卸。
第116项是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103项所述的组合物，其中在使用具有篮或桨组件的USP溶出试验仪以50rpm在约40％到约50％醇介质中溶出期间没有剂量倾卸。
第117项是如第1、2、3、25、78、79、95、102或103项所述的组合物，其中在使用具有篮或桨组件的USP溶出试验仪以50rpm在约50％到约70％醇介质中溶出期间没有剂量倾卸。
第118项是如第1、2、3、25、78或79项所述的组合物，其中所述成瘾物质是阿片激动剂或麻醉镇痛剂或会滥用物质或欣快镇痛剂。
第119项是如第95、102或103项所述的组合物，其中所述活性物质对滥用敏感或已知具成瘾性。
第120项是如第1、2、3、25、78或79项中任一项所述的组合物的用途，其用于治疗对成瘾物质的成瘾。
第121项是如第1、2、3、25、78或79项中任一项所述的组合物的用途，其用于减少所述成瘾物质的剂量倾卸。
第122项是如第1、2、3、25、78或79项中任一项所述的组合物的用途，其用于降低所述成瘾物质在将所述剂型粉碎、研磨或碾磨成粉末并通过鼻途径嗅吸或吸入或溶解以经由非经肠途径滥用的至少一种方式下的滥用可能性。
第123项是减少需要由成瘾物质治疗的个体所述成瘾物质滥用的方法，其包含将如第1、2、3、25、78或79项中任一项所述的包含治疗有效量的所述成瘾物质的组合物投与给所述个体。
第124项是第61项的方法，其中所述滥用包括剂量倾卸。
第125项是治疗个体对成瘾物质成瘾的方法，其包含将如第1、2、3、25、78或79项中任一项所述的包含治疗有效量的所述成瘾物质或其衍生物的组合物投与给所述个体。
第126项是第65、66或71项的方法，其中所述阿片激动剂是选自由以下组成的群组：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、地恩丙酮、二氢可待因、双氢吗啉、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、二氢埃托啡、芬太尼氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布吩、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟可酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈咪特、丙庚酞嗪、三甲利定、丙哌利定、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、阿法罗定、右丙氧芬、丙吡兰、普罗法朵、非那丙胺、噻吩丁烯胺、芬可待因、3-反-二甲基氨基-4-苯基-4-反-乙氧甲酰基-δ′-环己烯、3-二甲基氨基-O-(4-甲氧基苯基氨基甲酰基)-苯丙酮肟、(-).β.-2′-羟基-2，9-二甲基-5-苯基-6，7-苯并吗啡烷、(-)2′-羟基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-9-甲基-5-苯基-6，7-苯并吗啡烷、哌腈米特、(-).α.-5，9-二乙基-2′-羟基-2-甲基-6，7-苯并吗啡烷、1-(2-二甲基氨基乙基)-4，5，6，7-四氢-3-甲基-4-氧代-6-苯基吲哚-2-甲酸乙酯、1-苯甲酰基甲基-2，3-二甲基-3-(间-羟基苯基)-哌啶、N-烷基-7.α.-(1-(R)-羟基-1-甲基丁基)-6，14-内-乙基桥四氢喏奥瑞哌、(-)T-羟基-2-甲基-6，7-苯并吗啡烷、去甲酰基地美庚醇、苯哌利定、.α.-dl-地美庚醇、.β.-dl-地美庚醇、.α.-1-地美庚醇(215mg.)、.β.-dl-乙酰基地美庚醇、.α.-1-乙酰基地美庚醇和.β.-1-乙酰基地美庚醇；或其医药上可接受的盐、其立体异构体、其醚、其酯或其混合物。
当介绍本文所揭示要素时，除非上下文明确说明，否则冠词“一种(a、an)”、“所述(the和said)”欲指有一种或一种以上要素。例如，术语“一种化合物”和“至少一种化合物”可包括多个化合物，包括其混合物。术语“包含”、“具有”、“包括”欲为开放式的且意指除所列举要素外尚有其它要素。
以上揭示内容概括的阐述了本发明。参考以下特定实例可获得更全面理解。所述实例仅用于阐释本发明而非意欲限定本发明的范围。在条件允许或有利的情况下涵盖形式变化和等效内容的替代。尽管本文使用特定术语，但所述术语意欲具有叙述性意义且并非用于限制目的。
实例
实例1
延长释放羟可酮(防滥用胶囊)
组份 数量(％w/w)
羟可酮 20
玉米油 50
卡波普971 8
羟丙基甲基纤维素(METHOCELTM KIOOM Premium) 22
如下制备样品：
1.将玉米油在玻璃烧杯中称重并将装配有均质头的希尔维斯通(Silverson)高剪切混合机浸于所述油中。
2.逐渐添加卡波普、随后羟丙基甲基纤维素，同时剧烈搅拌直至观察到均匀掺合物为止。
3.逐渐添加羟可酮，同时剧烈搅拌直至观察到均匀掺合物为止。
4.所得是可填充于硬明胶胶囊中而无需“束紧”的半固体或膏状物。
5.自顶部、中间和底部取样以确定混合的效能和均匀性。
6.填充于硬明胶胶囊中。
7.在溶出装置中以不同醇浓度测试胶囊，结果展示于图1中。方法：50rpm，10mm池，桨/日本沉锤，波长280nm。介质：去离子水或醇与去离子水。运行方式：24小时，每一小时取样一次。
实例2
延长释放羟可酮(防滥用胶囊)
组份 数量(％w/w)
羟可酮 20
玉米油 49
卡波普971 8
膨润土 1
羟丙基甲基纤维素(METHOCELTM K100M Premium) 22
如下制备样品：
1.将玉米油在玻璃烧杯中称重并将装配有均质头的希尔维斯通高剪切混合机浸于所述油中。
2.逐渐添加膨润土、卡波普和羟丙基甲基纤维素，同时剧烈搅拌直至观察到均匀掺合物为止。
3.逐渐添加羟可酮，同时剧烈搅拌直至观察到均匀掺合物为止。
4.所得是可填充于硬明胶胶囊中而无需“束紧”的半固体或膏状物。
5.自顶部、中间和底部取样以确定混合的效能和均匀性。
6.填充于硬明胶胶囊中。
实例3
延长释放羟可酮(防滥用胶囊)
组份 数量(％w/w)
羟可酮 26
玉米油 49
蔗糖乙酸异丁酸酯 2
膨润土 1
羟丙基甲基纤维素(METHOCELTM K100M Premium) 22
如下制备样品：
1.称量蔗糖乙酸异丁酸酯并放置于玻璃烧杯中。将烧杯放置于热板上并加热直至所述蔗糖乙酸异丁酸酯熔融。将装配有均质头的希尔维斯通高剪切混合机浸于熔融液体中并在高剪切下逐渐添加油。
2.逐渐添加膨润土和羟丙基甲基纤维素，同时剧烈搅拌直至观察到均匀掺合物为止。
3.逐渐添加羟可酮，同时剧烈搅拌直至观察到均匀掺合物为止。
4.所得是可填充于硬明胶胶囊中而无需“束紧”的半固体或膏状物。
5.自顶部、中间和底部取样以确定混合的效能和均匀性。
6.填充于硬明胶胶囊中。
实例4
延长释放羟可酮(防滥用胶囊)
组份 数量(％w/w)
羟可酮 26
棉籽油 45
卡波普934 5
蜂蜡 3
膨润土 1
羟丙基甲基纤维素(METHOCELTM K100M Premium) 20
如下制备样品：
1.称量蜂蜡并放置于玻璃烧杯中。将烧杯放置于热板上并加热直至所述蜂蜡熔融为止。将装配有均质头的希尔维斯通高剪切混合机浸于所述熔融液体中并在高剪切下逐渐添加油。
2.逐渐添加膨润土、卡波普和羟丙基甲基纤维素，同时剧烈搅拌直至观察到均匀掺合物为止。
3.逐渐添加羟可酮，同时剧烈搅拌直至观察到均匀掺合物为止。
4.所得是可填充于硬明胶胶囊中而无需“束紧”的半固体或膏状物。
5.自顶部、中间和底部取样以确定混合的效能和均匀性。
6.填充于硬明胶胶囊中。
实例5
延长释放羟可酮(防滥用胶囊)
组份 数量(％w/w)
羟可酮 26
蓖麻油 45
卡波普934 5.5
聚乙二醇8000 5
膨润土 2.5
聚环氧乙烷WSR-303 16
如下制备样品：
1.称量聚乙二醇并放置于玻璃烧杯中。将烧杯放置于热板上并加热直至所述聚乙二醇熔融。将装配有均质头的希尔维斯通高剪切混合机浸于所述熔融液体中并在高剪切下逐渐添加油。
2.逐渐添加膨润土、卡波普和聚环氧乙烷，同时剧烈搅拌直至观察到均匀掺合物为止。
3.逐渐添加羟可酮，同时剧烈搅拌直至观察到均匀掺合物为止。
4.所得是可填充于硬明胶胶囊中而无需“束紧”的半固体或膏状物。
5.自顶部、中间和底部取样以确定混合的效能和均匀性。
6.填充于硬明胶胶囊中。
实例6
延长释放羟可酮(防滥用胶囊)
组份 数量(％w/w)
羟可酮 25
玉米油 40
卡波普934 8
月桂基硫酸钠 10
羟丙基甲基纤维素(METHOCELTM K100M Premium) 18
如下制备样品：
1.将油称量于玻璃烧杯中。将装配有均质头的希尔维斯通高剪切混合机浸于所述油中。
2.逐渐添加卡波普和羟丙基甲基纤维素，同时剧烈搅拌直至观察到均匀掺合物为止。
3.逐渐添加羟可酮，同时剧烈搅拌直至观察到均匀掺合物为止。
4.所得是可填充于硬明胶胶囊中而无需“束紧”的半固体或膏状物。
5.自顶部、中间和底部取样以确定混合的效能和均匀性。
6.填充于硬明胶胶囊中。
实例7
组合延长释放羟可酮+立即释放曲马朵(防滥用胶囊)
(i)立即释放曲马朵膏状物(制剂1)的制备
组份 数量(％w/w)
曲马朵 25
玉米油 40
淀粉1500 8
交聚维酮 5
羟丙基甲基纤维素(METHOCELTM E5 Premium LV) 18
(ii)受控释放羟可酮膏状物(制剂2)的制备
其按照实例1中所教示进行。
(iii)组合延长释放羟可酮+立即释放曲马朵(防滥用胶囊)的制备
将所需数量的制剂1、随后制剂2填充于硬明胶胶囊中。将所述胶囊密封。在另一实施例中，若担心组份不相容或交互渗移，则可将由蜡(例如例如巴西棕榈蜡(carnubawax))或高分子量聚乙二醇(例如PEG8000)制得之隔离层填充于所述胶囊中以将两种或两种以上制剂分开。以此方式，活性物质的许多组合是可能的。
实例8
膜涂布的防滥用胶囊。此包含用聚甲基丙烯酸酯(例如因卓吉特(Eudragit)L或S)膜涂布在实例1中制得的胶囊以赋予延迟或定时释放特性或延缓期。
实例9
膜涂布的防滥用胶囊。
此包含仅用纤维素醚(例如乙基纤维素)或与水溶性聚合物(例如羟丙基甲基纤维素)组合膜涂布在实例1中制得的胶囊。
实例10
膜涂布的防滥用胶囊。此包含用聚甲基丙烯酸酯(例如因卓吉特(Eudragit)E)膜涂布在实例1中制得的胶囊以提供保护性密封涂层或湿气障壁或改良机械性质。

Claims (13)

1.一种固体口服剂型，其包含：
装入胶囊壳的医药组合物，所述医药组合物包括：
i)活性医药制剂，其选自阿片制剂；
ii)40-50重量％的油，其选自由以下组成的群组：扁桃仁油、介花油、蓖麻油、玉米油、棉花籽油、矿物油、橄榄油、橄榄果渣油、花生油、红花油、芝麻油、大豆油、葵花籽油以及其混合物；和
iii)至少15重量％的受控释放剂，其选自由以下组成的群组：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素以及聚环氧乙烷。
2.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述受控释放剂为羟丙甲纤维素。
3.如权利要求2所述的固体口服剂型，其中所述羟丙甲纤维素为所述医药组合物的18-22重量％。
4.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述医药组合物进一步包括卡波姆。
5.如权利要求4所述的固体口服剂型，其中所述卡波姆为所述医药组合物的5-8重量％。
6.如权利要求1所述的固体口服剂型，其中所述活性医药制剂为阿片，其选自由羟可酮和曲马朵组成的群组。
7.如权利要求6所述的固体口服剂型，其中所述阿片为羟可酮。
8.一种固体口服剂型，其包含：
装入胶囊壳的医药组合物，所述医药组合物包括：
i)活性医药制剂，其选自阿片制剂；
ii)3-50重量％的油，其选自由以下组成的群组：扁桃仁油、介花油、蓖麻油、玉米油、棉花籽油、矿物油、橄榄油、橄榄果渣油、花生油、红花油、芝麻油、大豆油、葵花籽油以及其混合物；和
iii)至少15重量％的受控释放剂，其选自由以下组成的群组：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素以及聚环氧乙烷；和
iv)卡波姆，其中所述卡波姆为所述医药组合物的至少约5重量％但小于或等于所述医药组合物的8重量％。
9.如权利要求8所述的固体口服剂型，其中所述受控释放剂为羟丙甲纤维素。
10.如权利要求9所述的固体口服剂型，其中所述羟丙甲纤维素为所述医药组合物的18-22重量％。
11.如权利要求8所述的固体口服剂型，其中所述活性医药制剂为阿片，其选自由羟可酮和曲马朵组成的群组。
12.如权利要求11所述的固体口服剂型，其中所述阿片为羟可酮。
13.权利要求1或8所述的固体口服剂型在制备用于治疗对成瘾物质的成瘾性的药物中的用途；其中所述药物在将所述剂型粉碎、研磨或碾磨成粉末并通过鼻途径嗅吸或吸入或溶解以经由非经肠途径滥用的至少一种方式下降低所述成瘾物质的滥用可能性。
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