CN106456579B - 用于干扰易于滥用的药物的提取或转化的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

阻止药物产品(例如，口服给予的药物产品)滥用的有效方法和组合物，包括但不限于受滥用的药物的立即释放、持续或延长释放和延迟释放制剂。在某些实施方案中，治疗组合物包括药理学有效量的易于直接或间接滥用的药物、甘油三酯、羟丙基纤维素、聚环氧乙烷和选自交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠的崩解剂。

Description

用于干扰易于滥用的药物的提取或转化的方法和组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年6月9日提交的美国临时专利申请号62/009,600的优先权权益，其全部主题特此通过引用以其整体并入本文。
背景
药物滥用者和/或成瘾者通常可以服用含有一种或多种活性药物旨在口服给予的固体剂型，并且压碎、剪切、研磨、咀嚼、溶解和/或加热、提取或以其他方式损害或破坏剂型，使得显著部分或甚至全部量的活性药物变得可用于给予。
滥用者可以通过非法的化学过程转化在剂型中发现的前体化合物。这种方法的实例包括Nazi方法、红磷法及振动(Shake)和烘焙(Bake)法。
振动和烘焙法是其中甲基苯丙胺可以在单个容器中合成的方法，也称为“一锅”系统。容易获得的非极性溶剂如野营炉(camp stove)燃料(例如COLEMAN® 燃料)通常用于振动和烘焙法。
对阻止药物产品(例如，口服给予的药物产品)滥用的新的和有效的方法和组合物的需求日益增长，包括但不限于经历滥用的药物的立即释放、持续或延长释放和延迟释放制剂。
发明概述
在某些实施方案中，治疗组合物包括药理学有效量的易于直接或间接滥用的药物、甘油三酯、羟丙基纤维素、聚环氧乙烷和选自交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠的崩解剂。在一些实施方案中，易于直接或间接滥用的药物为伪麻黄碱。在一些实施方案中，治疗组合物为立即释放制剂。
在一些实施方案中，易于滥用的药物包含水溶性药物或其盐。在一些实施方案中，易于滥用的药物包含可以化学转化为不同药物(例如甲基苯丙胺)，然后可以直接滥用的前体化合物(例如伪麻黄碱)。在一些实施方案中，药理学有效量的易于直接或间接滥用的药物为药理学有效量的伪麻黄碱或其盐。
在一些实施方案中，易于滥用的药物包含阿芬太尼、苯丙胺(amphetamine)、丁丙诺啡、布托啡诺、卡芬太尼、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡、双氢可待因、双氢吗啡、地芬诺酯、二丙诺啡、埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、β-羟基-3-甲基芬太尼、左旋-α-乙酰基美沙醇、羟甲左吗喃、罗芬太尼、哌替啶(meperidine)、美沙酮、哌醋甲酯、吗啡、纳布啡、纳美芬、邻甲基纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮、羟考酮、氧吗啡酮、喷他佐辛、哌替啶(pethidine)、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定、曲马多及其盐中的一种或多种。
在一些实施方案中，羟丙基纤维素在水中浓度为1%时的粘度为约1,500mPa至约3,000mPa。在一些实施方案中，羟丙基纤维素具有约1,150,000的分子量。
在一些实施方案中，聚环氧乙烷以约3wt%至约7wt%的量存在。在一些实施方案中，聚环氧乙烷以约5至约10wt%的量存在。在一些实施方案中，交聚维酮以约15wt%至约25wt%；或约18wt%至约22wt%的量存在。
在一些实施方案中，甘油三酯具有约50℃至约80℃的熔点。在一些实施方案中，甘油三酯为三硬脂酸甘油酯。
在某些实施方案中，适于降低包含在组合物中的前体化合物向易于滥用的药物的化学转化的组合物包括可用于易于滥用的药物的化学合成的前体化合物；甘油三酯、羟丙基纤维素；聚环氧乙烷；和选自交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠的崩解剂。在一些实施方案中，前体化合物包括伪麻黄碱或其盐(例如盐酸伪麻黄碱)。在一些实施方案中，组合物为立即释放组合物。在一些实施方案中，单位剂量形式为直接压制的单位剂量形式。
在某些实施方案中，制备适于降低包含在组合物中的前体化合物向易于滥用的药物的化学转化的组合物的方法包括提供包含以下的成分：可用于易于滥用的药物的化学合成的前体化合物；甘油三酯、羟丙基纤维素；聚环氧乙烷和选自交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠的崩解剂；以及将所述成分直接压制成单位剂量形式。
发明详述
本发明限制、降低或减少已经通过非法方式从前体药物转化的药物的结晶和/或提取。在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包括治疗活性药物和可溶于非极性溶剂中的一种或多种甘油三酯。
不受特定作用模式的束缚，在一些实施方案中，本发明的治疗组合物可以通过与转化的药物在溶液中形成复合物而干扰易于滥用的药物的结晶。本发明的一些实施方案的组合物中存在的甘油三酯可溶于非极性有机溶剂中。这种易于滥用的药物的实例为甲基苯丙胺或甲硫氨酸，其从伪麻黄碱剂型获得的前体药物如伪麻黄碱转化而来。这种非极性溶剂的实例包括但不限于环己烷、壬烷、辛烷、庚烷、戊烷及其混合物，包括但不限于COLEMAN®燃料(也称为石脑油或白汽油(white gas))。
A. 滥用阻止制剂的构成
1. 适用于本发明的药物
在一些实施方案中，用于本发明的药物可包括可转化为其它可滥用药物的前体化合物，并且包括但不限于拟交感胺、苯丙胺样化合物、苯丙胺和甲基苯丙胺前体，包括麻黄碱、去甲伪麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、硫酸伪麻黄碱、苯基丙醇胺、哌醋甲酯及其盐、衍生物、类似物、同系物、多晶型物和任何前述物质的混合物。在一些实施方案中，用于本发明的药物可包括盐酸伪麻黄碱。
任何药物、治疗可接受的药物盐、药物衍生物、药物类似物、药物同系物或多晶型物可用于本发明。在一个实施方案中，药物为口服给予的药物。在某些实施方案中，使用易于滥用的药物。通常易于滥用的药物包括对精神起作用的药物和镇痛药，包括但不限于阿片样物质、鸦片剂、兴奋剂、镇定剂、麻醉剂和可引起心理和/或身体依赖性的药物。在一些实施方案中，本发明可以包括本文所述的药物的任何拆分的异构体和/或其盐。
在一些实施方案中，用于本发明的可易于滥用的药物可以是以下的一种或多种：阿芬太尼、苯丙胺、丁丙诺啡、布托啡诺、卡芬太尼、可待因、地佐辛、二乙酰吗啡、双氢可待因、双氢吗啡、地芬诺酯、二丙诺啡、埃托啡、芬太尼、氢可酮、氢吗啡酮、β-羟基-3-甲基芬太尼、左旋-α-乙酰基美沙醇、羟甲左吗喃、罗芬太尼、哌替啶、美沙酮、哌醋甲酯、吗啡、纳布啡、纳美芬、邻甲基纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮、羟考酮、氧吗啡酮、喷他佐辛、哌替啶、丙氧芬、瑞芬太尼、舒芬太尼、替利定和曲马多，其盐、衍生物、类似物、同系物、多晶型物和任何前述物质的混合物。
在一些实施方案中，用于本发明的可易于滥用的药物包括以下的一种或多种：N-{1-[2-(4-乙基-5-氧代-2-四唑啉-1-基)-乙基]-4-甲氧基甲基-4-哌啶基}丙酰替苯胺(阿芬太尼)、5,5-二烯丙基巴比妥酸(阿洛巴比妥)、烯丙罗定、阿法罗定、8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]-苯并二氮杂䓬(阿普唑仑)、2-二乙基氨基苯丙酮(安非拉酮)、(+)-α-甲基苯乙胺(苯丙胺)、2-(α-甲基苯乙基-氨基)-2-苯基乙腈(苯丙胺苄氰)、5-乙基-5-异戊基巴比妥酸(异戊巴比妥)、阿尼利定、阿朴可待因、5,5-二乙基巴比妥酸(巴比妥)、苄基吗啡、贝齐米特、7-溴-5-(2-吡啶基)-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-2(3H)-酮(溴西泮)、2-溴-4-(2-氯苯基)-9-甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]-三唑并[4,3-- a][1,4]二氮杂䓬(溴替唑仑)、17-环丙基甲基-4,5 α-环氧-7α[(S)-1-羟基-1,2,2-三甲基丙基]-6-甲氧基-6,14-内型-桥亚乙基吗啡喃-3-醇(丁丙诺啡)、5-丁基-5-乙基巴比妥酸(丁巴比妥)、布托啡诺、(7-氯-1,3-二氢-1-甲基-2-氧代-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮杂䓬-3-基)-二甲基氨基甲酸酯(卡马西泮)、(1S,2S)-2-氨基-1-苯基-1-丙醇(去甲伪麻黄碱/D-去甲伪麻黄碱)、7-氯-N-甲基-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂䓬-2-基胺-4氧化物(氯氮䓬)、7-氯-1-甲基-5-苯基-1H-1,5-苯并二氮杂䓬-2,4(3H,5H)-二酮(氯巴占)、5-(2-氯苯基)-7-硝基-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-2(3H)-酮(氯硝西泮)、氯尼他秦、7-氯-2,3-二氢-2-氧代-5-苯基-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-3-甲酸(氯拉䓬酸)、5-(2-氯苯基)-7-乙基-1-甲基-1H-噻吩并[2,3-e][1,4]-二氮杂䓬-2(3H)-酮(氯噻西泮)、10-氯-11b-(2-氯苯基)-2,3,7,11b-四氢噁唑并[3,2-d][1,4]苯并二氮杂䓬-6(5H)-酮(氯噁唑仑)、(-)-甲基-[3β-苯甲酰基氧基-2β(1αH,5αH)-托品烷甲酸酯(可卡因)、4,5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基-7,8-二脱氢吗啡喃-6α-醇(可待因)、5-(1-环己烯基)-5-乙基巴比妥酸(环巴比妥)、环啡烷、环丙诺啡、7-氯-5-(2-氯苯基)-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-2(3H)-酮(地洛西泮)、二氢去氧吗啡、右旋吗拉迈得、(+)-(1-苄基-3-二甲基氨基-2-甲基-1-苯基丙基)丙酸酯(右旋丙氧芬)、地佐辛、地恩丙胺、diamorphone、7-氯-1-甲基-5-苯基-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-2(3H)-酮(地西泮)、4,5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基-6α-吗啡喃醇(双氢可待因)、4,5α-环氧-17-甲基-3,6a-吗啡喃二醇(双氢吗啡)、地美沙多、地美庚醇[sic-Tr.Ed.]、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、(6aR,10aR)-6,6,9-三甲基-3-戊基-6a,7,8,10a-四氢-6H-苯并[c]苯并吡喃-1-醇(屈大麻酚)、依他佐辛、8-氯-6-苯基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂䓬(艾司唑仑)、乙庚嗪、乙甲噻丁、乙基-[7-氯-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-2-氧代-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-3-甲酸酯](氯氟䓬乙酯)、4,5α-环氧-3-乙氧基-17-甲基-7,8-二脱氢吗啡喃-6α-醇(乙基吗啡)、依托尼秦、4,5α-环氧-7α-(1-羟基-1-甲基丁基)-6-甲氧基-17-甲基-6,14-内型-亚乙烯基-吗啡喃-3-醇(埃托啡)、N-乙基-3-苯基-8,9,10-三降冰片烷-2-基胺(芬坎法明)、7-[2-(α-甲基苯乙基氨基)-乙基]茶碱(芬乙茶碱)、3-(α-甲基苯乙基氨基)丙腈(芬普雷司)、N-(1-苯乙基-4-哌啶基)丙酰苯胺(芬太尼)、7-氯-5-(2-氟苯基)-1-甲基-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-2(3H)-酮(氟地西泮)、5-(2-氟苯基)-1-甲基-7-硝基-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-2-(3H)-酮(氟硝西泮)、7-氯-1-(2-二乙基氨基乙基)-5-(2-氟苯基)-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-2(3H)-酮(氟胺安定)、7-氯-5-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-2(3H)-酮(哈拉西泮)、10-溴-11b-(2-氟苯基)-2,3,7,11b-四氢[1,3]噁唑并[3,2-d][1,4-]苯并二氮杂䓬-6(5H)-酮(卤噁唑仑)、海洛因、4,5α-环氧-3-甲氧基-17-甲基-6-吗啡烷酮(氢可酮)、4,5α-环氧-3-羟基-17-甲基-6-吗啡烷酮(氢吗啡酮)、羟哌替啶、异美沙酮、羟基甲基吗啡喃、11-氯-8,12b-二氢-2,8-二甲基-12b-苯基-4H-[1,3]噁嗪并[3,2-d][1,-4]苯并二氮杂䓬-4,7(6H)-二酮(凯他唑仑)、1-[4-(3-羟基苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-1-丙酮(凯托米酮)、(3S,6S)-6-二甲基氨基-4,4-二苯基庚烷-3-基乙酸酯(左醋美沙朵(LAAM))、(-)-6-二甲基氨基-4,4-二苯基-3-庚酮(左美沙酮)、(-)-17-甲基-3-吗啡喃醇(羟甲左吗喃)、左芬啡烷、罗芬太尼、6-(2-氯苯基)-2-(4-甲基-1-哌嗪基亚甲基)-8-硝基-2H-咪唑并-[1,2a][1,4]苯并二氮杂䓬-1(4H)-酮(氯普唑仑)、7-氯-5-(2-氯苯基)-3-羟基-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-2(3H)-酮(劳拉西泮)、7-氯-5-(2-氯苯基)-3-羟基-1-甲基-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-2(3H)-酮(氯甲西泮)、5-(4-氯苯基)-2,5-二氢-3H-咪唑并[2,1-a]异吲哚-5-醇(马吲哚)、7-氯-2,3-二氢-1-甲基-5-苯基-1H-1,4-苯并二氮杂䓬(美达西泮)、N-(3-氯丙基)-α-甲基苯乙基胺(美芬雷司)、哌替啶、二氨基甲酸2-甲基-2-丙基三亚甲酯(眠尔通)、美普他酚、美他佐辛、甲基吗啡、N,α-二甲基苯乙基胺(脱氧麻黄碱)、(+)-6-二甲基氨基-4,4-二苯基-3-庚酮(美沙酮)、2-甲基-3-邻-甲苯基-4(3H)-喹唑啉酮(安眠酮)、甲基-[2-苯基-2-(2-哌啶基)乙酸酯](哌醋甲酯)、5-乙基-1-甲基-5-苯基巴比妥酸(甲苯比妥)、3,3-二乙基-5-甲基-2,4-哌啶二酮(甲乙哌酮)、麦托朋、8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂䓬(咪达唑仑)、2-(二苯甲基亚磺酰基)乙酰胺(莫达非尼)、4,5α-环氧-17-甲基-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6α-二醇(吗啡)、麦罗啡、(+)-反式-3-(1,1-二甲基庚基)-7,8,10,10α-四氢-1-羟基-6,6-二甲基-6H-二苯并[b,d]吡喃-9(6αH)-酮(大麻隆)、纳布啡、纳洛芬、罂粟碱、尼可吗啡、1-甲基-7-硝基-5-苯基-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-2(3H)-酮(硝甲西泮)、7-硝基-5-苯基-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-2(3H)-酮(硝基安定)、7-氯-5-苯基-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-2-(3H)-酮(去甲西泮)、去甲左啡诺、6-二甲基氨基-4,4-二苯基-3-己酮(去甲美沙酮)、去甲吗啡、二苯哌己酮、属于罂粟(Papaver somniferum)物种的植物的凝结的汁液(鸦片)、7-氯-3-羟基-5-苯基-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-2-(3H)-酮(奥沙西泮)、(顺式-反式)-10-氯-2,3,7,11b-四氢-2-甲基-11b-苯基噁唑并[3,2- -d][1,4]苯并二氮杂䓬-6-(5H)-酮(奥沙唑仑)、4,5α-环氧-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基-6-吗啡烷酮(羟考酮)、氧吗啡酮、属于罂粟物种(包括setigerum亚种)的植物的植物和植物部位(罂粟)、阿片全碱、2-亚氨基-5-苯基-4-噁唑烷酮(pernoline)、1,2,3,4,5,6-六氢-6,11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2,6-桥亚甲基-3-苯并吖辛因-8-醇(喷他佐辛)、5-乙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸(戊巴比妥)、乙基-(1-甲基-4-苯基-4-哌啶-甲酸酯)(哌替啶)、苯吗庚酮、非诺吗烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、福尔可定、3-甲基-2-苯基吗啉(芬美曲嗪)、5-乙基-5-苯基巴比妥酸(苯巴比妥)、α,α-二甲基苯乙基胺(芬特明)、7-氯-5-苯基-1-(2-丙炔基)-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-2(3H)-酮(匹那西泮)、α-(2-哌啶基)二苯甲基醇(哌苯甲醇)、1'-(3-氰基-3,3-二苯基丙基)[1,4'-联哌啶]-4'-甲酰胺(哌腈米特)、7-氯-1-(环丙基甲基)-5-苯基-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-2(3H)-酮(普拉西泮)、普罗法多、普罗庚嗪、普鲁米多、异丙哌替啶、丙氧芬、N-(1-甲基-2-哌啶子基乙基)-N-(2-吡啶基)丙酰胺、甲基-{3-[4-甲氧基羰基-4-(N-苯基丙酰胺基)哌啶子基]丙酸酯}(瑞芬太尼)、5-仲丁基-5-乙基巴比妥酸(仲丁巴比妥)、5-烯丙基-5-(1-甲基丁基)巴比妥酸(司可巴比妥)、N-{4-甲氧基甲基-1-[2-(2-噻吩基)乙基]-4-哌啶基}丙酰苯胺(舒芬太尼)、7-氯-2-羟基-甲基-5-苯基-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-2-(3H)-酮(替马西泮)、7-氯-5-(1-环己烯基)-1-甲基-1H-1,4-苯并二氮杂䓬-2(3H)-酮(四氢西泮)、乙基-(2-二甲基氨基-1-苯基-3-环己烷-1-甲酸酯)(替利定(顺式和反式))、曲马多、8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮杂䓬(三唑仑)、5-(1-甲基丁基)-5-乙烯基巴比妥酸(乙烯比妥)、(1R*,2R*)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)苯酚、(1R,2R,4S)-2-[二甲基氨基)甲基-4-(对-氟苄氧基)-1-(间-甲氧基苯基)环己醇，各自任选为相应的立体异构的化合物以及相应的衍生物，尤其是酯或醚的形式，并且全部为生理相容性的化合物，尤其是盐和溶剂化物。
在一些实施方案中，药物可以药理学有效量存在于治疗组合物中。在一些实施方案中，药物可以约1wt%至约25wt%；约1wt%至约22wt%；约1wt%至约20wt%；约1wt%至约18wt%；约1wt%至约16wt%；约1wt%至约14wt%；约1wt%至约12wt%；约2wt%至约10wt%；约2wt%至约8wt%；约3wt%至约8wt%；约4wt%至约7wt%；约5wt%至约7wt%、或约6wt%至约7wt%的量存在于治疗组合物中。在一些实施方案中，药物可以约1wt%；约1.5wt%；约2wt%；约2.5wt%；约3wt%；约3.5wt%；约4wt%；约4.5wt%；约5wt%；约5.5wt%；约6wt%；约6.5wt%；约7wt%；约7.5wt%；约8wt%；约8.5wt%；约9wt%；约9.5wt%；约10wt%；约10.5wt%；约11wt%；约11.5wt%；约12wt%；约12.5wt%；约13wt%；约13.5wt%；约14wt%；约14.5wt%；约15wt%；约15.5wt%；约16wt%；约16.5wt%；约17wt%；约17.5wt%；约18wt%；约18.5wt%；约19wt%；约19.5wt%；约20wt%；约21wt%；约22wt%；约23wt%；约24wt%；或约25wt%的量存在于治疗组合物中。在一些实施方案中，药物可以约6.12wt%的量存在于治疗组合物中。
在一些实施方案中，药物可以约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg；约225mg、约240mg或约250mg的量存在于治疗组合物中。
在一些实施方案中，本发明的药物组合物包括一种或多种阿片样物质如氢可酮、吗啡和羟考酮和/或其盐作为治疗活性成分。通常，当加工成合适的剂型时，药物可以通常规定的量存在于这种剂型中，通常为基于制剂总重量的约0.5至约25%，基于干重。
在一些实施方案中，除了上述易于滥用的药物外，本发明的药物组合物还包括一种或多种通常不易于滥用的镇痛药，例如对乙酰氨基酚(也称为扑热息痛、APAP或N-乙酰基-对氨基苯酚)，其盐，或其制剂(例如COMPAPTM L)。通常，当加工成合适的剂型时，镇痛药可以通常规定的量存在于这种剂型中，通常为基于制剂总重量的约0.5至约50%，基于干重。在一些实施方案中，镇痛药可以约10%至约40%、约15%至约35%或约20%至约25%的量存在。在一些实施方案中，镇痛药可以约5%、约10%、约15%、约20%、约25%、约30%、约35%、约40%、约45%或约50%的量存在。
关于单位剂量形式的镇痛药，这种量可通常为约5、25、50、75、100、125、150、175或200mg。更典型地，通常不易于滥用的镇痛药可以5至500mg或甚至5至200mg的量存在。在一些实施方案中，剂型含有适量的通常不易于滥用的镇痛药以提供治疗效果。
在一些实施方案中，除了上述易于滥用的药物外，本发明还包括一种或多种可具有或可不具有药理活性并且通常不易于滥用的组分。在某些实施方案中，当与易于滥用的药物组合给予时，一种或多种通常不易于滥用的组分可具有滥用阻止效果(如下文更详细描述)。在包括易于滥用的药物的本发明的剂型的一个实施方案中，一种或多种可引起滥用阻止效果的另外的药物可以亚治疗或亚临床量包括在剂型中。
如本文所用，“亚治疗”或“亚临床”是指如果被食用或以其它方式给予，不足以在平均受试者中引起滥用阻止效果(例如，恶心)或不足以满足或超过引起滥用阻止效果所需的阈剂量的参考物质的量。
因此，当本发明的剂型的实施方案根据健康护理提供者规定的剂量和/或方式给予时，可以引起滥用阻止效果的一种或多种另外的药物将不以足以引起滥用阻止效果的量给予。然而，当本发明的某一实施方案以不同于健康护理提供者规定剂量的剂量和/或方式给予时，(即，药物被滥用或剂型被损害)，根据本发明可引起滥用阻止效果的制剂的含量将足以引起滥用阻止效果。可在本发明中以亚治疗量给予的药物的合适实例包括烟酸、硫酸阿托品、溴甲后马托品、枸橼酸西地那非、硝苯地平、硫酸锌、二丁酸二辛酯磺酸钠和辣椒素。
2. 脂质、甘油三酯和可溶于非极性溶剂的其它组分
如上所述，本发明可以包括一种或多种甘油三酯，特别是可溶于非极性溶剂的甘油三酯。在其它实施方案中，本发明可以包括一种或多种脂质，例如脂肪酸或酯。在其它实施方案中，本发明可以包括可溶于非极性溶剂的一种或多种其它组分。在一些实施方案中，本发明可以包括一种或多种甘油三酯、脂质和可溶于非极性溶剂的其它组分的组合。
合适的甘油三酯包括可溶于非极性溶剂的甘油三酯，并且在溶解于非极性溶剂中时与一种或多种药物一起保留在非极性溶剂中并干扰前体化合物向药物的转化，和/或干扰药物(例如与最初在剂型中相同的药物)或从一种或多种前体药物转化的药物(例如甲基苯丙胺)的结晶和提取，显著降低或消除可以从非法回收法回收的药物的量。
在一些实施方案中，甘油三酯可以防止前体化合物(例如伪麻黄碱)转化为易于滥用的药物(例如甲基苯丙胺)。不受特定理论的束缚，在一锅法中使用的锂优先与甘油三酯反应，从而需要额外的锂将前体化合物转化为药物。因此，包含甘油三酯导致前体化合物的不完全转化，或导致完成非法转化的更高成本(即额外锂的成本)。
不希望受特定理论的束缚，当药物为前体化合物(例如伪麻黄碱)时，甘油三酯可通过与转化的药物在溶液中形成复合物来干扰转化的药物的结晶，并且可通过与转化的药物形成复合物以及通过延长从非极性溶剂中过滤转化的药物的过程二者来干扰转化的药物的提取。出乎意料地，在本发明的组合物中包含甘油三酯导致可以分离的转化药物的不期望的低产率。
在一些实施方案中，合适的甘油三酯在室温(约20℃)下为固体。
合适的甘油三酯可包括化合物例如三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三庚酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三亚麻油酸甘油酯、三油酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯(也称为硬脂精或硬脂酸甘油酯)、三棕榈酸甘油酯、氢化棕榈仁油和氢化棕榈油。
合适的脂质包括但不限于脂肪酸和脂肪酸的混合物(例如芝麻油)。
可溶于非极性溶剂的其它组分包括但不限于甘油单酯(例如可获自Kerry, Inc.的MYVACET®)和生育酚(例如维生素E)。
合适的市售甘油三酯的实例包括来自CREMER OLEO GmbH & Co. KG的DYNASAN118®三硬脂酸甘油酯。另一种合适的市售甘油三酯的实例包括来自CREMER OLEO GmbH &Co. KG的SOFTISAN 154®氢化棕榈仁油。
在一些实施方案中，甘油三酯的熔点为至少约40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、60℃、75℃和80℃。在一些实施方案中，甘油三酯的熔点为约40℃至约50℃、约45℃至约55℃、约50℃至约60℃、约55℃至约65℃、约60℃至约70℃、约65℃至约75℃，并且优选约70℃至约80℃。在一些实施方案中，有利地发现，通过包括具有较高熔点的甘油三酯，本发明的制剂可以耐受制备剂型的过程中产生的热，例如来自片剂制剂的直接压制过程中高速压机的热。因此，标准制备技术可以用于本发明的某些制剂。
在一些实施方案中，治疗组合物包括约1wt%至约50wt%；约1wt%至约45wt%；约1wt%至约40wt%；约1wt%至约35wt%；约1wt%至约30wt%；约1wt%至约25wt%；约1wt%至约20wt%；约5wt%至约15wt%；约6wt%至约13.5wt%；约6.5wt%；至约13.5wt%；约7wt%至约13wt%；约7.5wt%至约12.5wt%；约8wt%至约12wt%；约8.5wt%至约11.5wt%；约9wt%至约11wt%；约9.5wt%至约10.5wt%；或约10wt%至约10.5wt%的量的甘油三酯。
在一些实施方案中，治疗组合物包括至少约1wt%；至少约3wt%；至少约5wt%；至少约8wt%；至少约10wt%；至少约12wt%；至少约15wt%；至少约18wt%；或至少约20wt%的量的甘油三酯。
在一些实施方案中，治疗组合物包括约1wt%；约1.5wt%；约2wt%；约2.5wt%；约3wt%；约3.5wt%；约4wt%；约4.5wt%；约5.0wt%；约5.5wt%；约6wt%；约6.5wt%；约7wt%；约7.5wt%；约8wt%；约8.5wt%；约9wt%；约9.5wt%；约9.6wt%；约9.7wt%；约9.8wt%；约9.9wt%；约10.0wt%；约10.1wt%；约10.2wt%；约10.3wt%；约10.4wt%；约10.5wt%；约10.6wt%；约10.7wt%；约10.8wt%；约10.9wt%；约11wt%；11.5wt%；约12wt%；约12.5wt%；约13wt%；约13.5wt%；约14wt%；约14.5wt%；约15.0wt%；约15.5wt%；约16wt%；约16.5wt%；约17wt%；约17.5wt%；约18wt%；约18.5wt%；约19wt%；约19.5wt%；或约20wt%的量的甘油三酯。
在一些实施方案中，治疗组合物包括约20mg至约120mg；约20mg至约115mg；约20mg至约110mg；约20mg至约105mg；约20mg至约100mg；约20mg至约95mg；约20mg至约90mg；约20mg至约85mg；约20mg至约80mg；约25mg至约75mg；约30mg至约70mg；约35mg至约65mg；约40mg至约60mg；或约45mg至约55mg的量的甘油三酯。在一些实施方案中，治疗组合物包括约20mg；约25mg；约30mg；约35mg；约40mg；约45mg；约46mg；约47mg；约48mg；约49mg；约50mg；约51mg；约52mg；约53mg；约54mg；约55mg；约60mg；约65mg；约70mg；约75mg；约80mg；约85mg；约90mg；约95mg；约100mg；约105mg；约110mg；约115mg；或约120mg的量的聚环氧乙烷。
3. 粘度增加/凝胶形成剂
如上所述，本发明可以包括一种或多种粘度增加或凝胶形成剂(以下称为凝胶形成剂)，其在与溶剂接触时形成凝胶。
合适的凝胶形成剂包括在与溶剂接触时吸收溶剂并溶胀，从而形成粘性或半粘性物质的化合物，其显著降低和/或最小化可含有一定量的溶解药物并且可以吸入注射器中的游离溶剂的量。粘性或胶状材料还可以通过将药物包埋在凝胶基质中而降低可用溶剂提取的药物的总量。在一些实施方案中，合适的凝胶形成剂包括药学上可接受的聚合物，包括亲水性聚合物，例如水凝胶。
如美国公开号2006/0177380和其它参考文献中所指出的，合适的聚合物在与合适的溶剂接触时显示高的粘度。当滥用者试图粉碎和溶解剂型的内容物在水性媒介物中并静脉内注射时，高粘度可以增强高度粘稠的凝胶的形成。
更具体地，在某些实施方案中，本发明中的聚合物材料在损害时形成粘性或胶状材料。在这种实施方案中，当滥用者粉碎并溶解剂型在溶剂中时，形成粘性或半粘性凝胶。溶液粘度的增加通过防止滥用者将足够量的溶液转移到注射器中以便注射一次就引起期望的"高潮"而阻碍滥用者通过静脉内或肌内注射凝胶。在一些实施方案中，溶液粘度的增加阻碍本发明的实施方案中包括的合法、非处方和/或处方药在非法制备其他药物中的使用。具体地，凝胶限制药物在药物转化为另一种药物之前的溶解，例如，如下所述在制备甲基苯丙胺或甲卡西酮中非法使用伪麻黄碱。
在某些实施方案中，合适的聚合物包括一种或多种药学上可接受的聚合物，其选自在与溶剂接触时将经历粘度增加的任何药物聚合物，例如，如美国专利号4,070,494中所述，其全部内容特此通过引用并入。合适的聚合物可包括藻酸、聚丙烯酸、刺梧桐树胶、黄蓍胶、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、羟丙基纤维素和甲基纤维素，包括羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和卡波姆。在一些实施方案中，治疗组合物包括聚环氧乙烷和羟丙基纤维素的组合。其它实施方案进一步包括乙基纤维素。
聚环氧乙烷
在一些实施方案中，治疗组合物包括聚环氧乙烷。在某些实施方案中，聚环氧乙烷可以具有至少约300,000至约5,000,000；约600,000至约5,000,000；约800,000至约5,000,000；约1,000,000至约5,000,000；约3,000,000至约5,000,000；约3,000,000至约8,000,000；并且优选至少约5,000,000的平均分子量。在一个实施方案中，聚环氧乙烷包括高分子量聚环氧乙烷。
在一个实施方案中，聚环氧乙烷的平均粒度为约840至约2,000微米。在另一个实施方案中，聚环氧乙烷的密度可以为约1.15至约1.26g/ml。在另一个实施方案中，粘度可以为约8,800至约17,600cps。
用于本发明的可直接压缩制剂中的合适的聚环氧乙烷可以是具有重复的氧化乙烯基团的均聚物，即--(--O--CH2-CH2--)n--，其中n可以为约2,000至约180,000。在一些实施方案中，聚环氧乙烷是市售的和药学上可接受的均聚物，其水分含量不大于约1重量%。合适的市售聚环氧乙烷聚合物的实例包括Polyox®、WSRN-1105和/或WSR-促凝剂，可获自DowChemicals。在另一个实施方案中，聚合物可以是共聚物，例如PEO和PPO的嵌段共聚物。在一些实施方案中，聚环氧乙烷粉末聚合物可有助于在可直接压缩制剂中一致的粒度，并消除缺乏含量均匀性和可能的离析(segregation)的问题。
在一些实施方案中，治疗组合物包括约1wt%至约10wt%；约1.5wt%；至约9wt%；约1.5wt%；至约8.5wt%；约2wt%至约8wt%；约2.5wt%至约7.5wt%；约3wt%至约7wt%；约3.5wt%至约6.5wt%；约4wt%至约6wt%；约4.5wt%至约5.5wt%；或约5wt%至约5.5wt%的量的聚环氧乙烷。
在一些实施方案中，治疗组合物包括约1wt%；约1.5wt%；约2wt%；约2.5wt%；约3wt%；约3.5wt%；约4wt%；约4.5wt%；约4.6wt%；约4.7wt%；约4.8wt%；约4.9wt%；约5.0wt%；约5.1wt%；约5.2wt%；约5.3wt%；约5.4wt%；约5.5wt%；约5.6wt%；约5.7wt%；约5.8wt%；约5.9wt%；约6wt%；约6.5wt%；约7wt%；约7.5wt%；8wt%；约8.5wt%；约9wt%；约9.5wt%；或约10wt%的量的聚环氧乙烷。
在一些实施方案中，治疗组合物包括约5mg至约55mg；约5mg至约50mg；约5mg至约45mg；约10mg至约40mg；约15mg至约35mg；或约20mg至约30mg的量的聚环氧乙烷。在一些实施方案中，治疗组合物包括约5mg；约10mg；约15mg；约30mg；约40mg；约45mg；约50mg；或约55mg的量的聚环氧乙烷。
在极性和非极性溶剂中凝胶化的组分
在一些实施方案中，治疗组合物包括在有机溶剂中凝胶化的组分。在一些实施方案中，治疗组合物包括在非极性溶剂中凝胶化的组分。在一些实施方案中，治疗组合物包括在极性溶剂中凝胶化的组分。在一些实施方案中，治疗组合物包括羟丙基纤维素。虽然羟丙基纤维素在与水接触时可以形成凝胶，但当与有机溶剂，特别是某些干有机溶剂，例如乙醇接触时，它也可以形成凝胶。
在一些实施方案中，合适的羟丙基纤维素具有约600,000至约1,300,000；约1,000,000至约1,300,000；约1,100,000至约1,200,000；或约1,150,000的分子量。
如上所述，当滥用者试图粉碎和溶解剂型的内容物在水性媒介物中并静脉内注射时，高粘度可以增强高度粘稠的凝胶的形成。然而，在某些实施方案中，已经发现，在滥用阻止的情况下，选择较低粘度的羟丙基纤维素是合适的。
因此，在某些实施方案中，合适的羟丙基纤维素具有约1,500mPa至约6,500mPa；约2,000mPa至约6,500mPa；约2,500mPa至约6,500mPa；约3,000mPa至约6,500mPa；约3,500至约6,500mPa；约4,000mPa至约6,500mPa；约4,500mPa至约6,000mPa；约5,000mPa至约5,500mPa；约1,500mPa至约3,000mPa；约2,000mPa至约2,500mPa；约1,500mPa至约3,500mPa；约1,500mPa至约4,000mPa；约1,500mPa至约4,500mPa；约1,500mPa至约5,000mPa；约1,500mPa至约5,500mPa；或约1,500至约6,000mPa的粘度。在一些实施方案中，合适的羟丙基纤维素具有约1,500mPa；约1,750mPa、约2,000mPa；约2,250mPa；约2,500mPa；约2,750mPa；约3,000mPa；约3,500mPa；约4,000mPa；约4,500mPa；约5,000mPa；约5,500mPa；约6,000mPa；或约6,500mPa的粘度。
在一些实施方案中，合适的羟丙基纤维素具有约400µm至约1,000µm、约800µm至约1,000µm；约850µm至约950µm；约900µm至约950µm；约900µm至约930µm；约910µm至约920µm；约400µm至约650µm；约450µm至约600µm；约500µm至约550µm；或约510µm至约530µm的D50粒度。在一些实施方案中，合适的羟丙基纤维素具有约400µm；约425µm；约450µm；约475µm；约500µm；约501µm；约502µm；约503µm；约504µm；约505µm；约506µm；约507µm；约508µm；约509µm；约510µm；约511µm；约512µm；约513µm；约514µm；约515µm；约516µm；约517µm；约518µm；约519µm；约520µm；约521µm；约522µm；约523µm；约524µm；约525µm；约526µm；约527µm；约528µm；约529µm；约530µm；约531µm；约532µm；约533µm；约534µm；约535µm；约536µm；约537µm；约538µm；约539µm；约540µm；约550µm；约575µm；约600µm；约625µm；约650µm；约675µm；约700µm；约725µm；约750µm；约775µm；约800µm；约825µm；约850µm；约875µm；约900µm；约925µm；约950µm；约975µm；或约1000µm的D50粒度。
在某些实施方案中，合适的羟丙基纤维素具有约0.493g/cm3至约0.552g/cm3；约0.498g/cm3至约0.547g/cm3；约0.503g/cm3至约0.542g/cm3；约0.508g/cm3至约0.537g/cm3；约0.493g/cm3至约0.523g/cm3；约0.498g/cm3至约0.518g/cm3；约0.503g/cm3至约0.513g/cm3；或约0.506g/cm3至约0.51g/cm3的堆积密度。在一些实施方案中，合适的羟丙基纤维素具有约0.493g/cm3；约0.498g/cm3；约0.503g/cm3；约0.504g/cm3；约0.505g/cm3；约0.506g/cm3；约0.507g/cm3；约0.508g/cm3；约0.509g/cm3；约0.510g/cm3；约0.511g/cm3；约0.512g/cm3；约0.517g/cm3；约0.522g/cm3；约0.527g/cm3；约0.532g/cm3；约0.537g/cm3；约0.542g/cm3；约0.547g/cm3；约552g/cm3的堆积密度。
合适的市售羟丙基纤维素的实例包括来自Aqualon Hercules, Inc.的Klucel®羟丙基纤维素。
羟丙基纤维素已知在工业上(例如聚环氧乙烷)作为聚合物，其用于药物产品基质中产生持续释放特性。在持续释放形式中，典型的浓度为约15%至约35%的羟丙基纤维素。在某些实施方案中，本发明可以包括约20%至约40%的羟丙基纤维素，而不会损害立即释放特征。立即释放特征被理解为包括在给药后迅速释放活性物质。
在一些实施方案中，治疗组合物包括约5wt%至约35wt%；约10wt%至约20wt%；约15wt%至约25wt%；约18wt%至约22wt%；或约19wt%至约21wt%、或约20%至约40%的量的羟丙基纤维素。在一些实施方案中，治疗组合物包括约5wt%；约6wt%；约7wt%；约8wt%；约9wt%；约10wt%；约11wt%；约12wt%；约13wt%；约14wt%；约15wt%；约16wt%；约17wt%；约18wt%；约19wt%；约20wt%；约21wt%；约22wt%；约23wt%；约24wt%；约25wt%、约30%、约33wt%；37wt%；或约40wt%的量的羟丙基纤维素。在一些实施方案中，治疗组合物包括至少约20wt%的量的羟丙基纤维素。
在一些实施方案中，治疗组合物包括约75mg至约125mg；约80mg至约120mg；约85mg至约115mg；约90mg至约110mg；或约95mg至约105mg的量的羟丙基纤维素。在一些实施方案中，治疗组合物包括约75mg；约80mg；约85mg；约90mg；约95mg；约100mg；约105mg；约110mg；约115mg；约120mg；或约125mg的量的羟丙基纤维素。
在一些实施方案中，治疗组合物包括乙基纤维素。在一些实施方案中，合适的乙基纤维素包括约45%至约47%的乙氧基含量。在一些实施方案中，合适的乙基纤维素包括约45%；约46%；或约47%的乙氧基含量。
合适的市售乙基纤维素的实例包括Dow Chemical的Ethocel Medium 70。
在一些实施方案中，治疗组合物包括约15wt%至约25wt%；约18wt%至约22wt%；或约19wt%至约21wt%的量的乙基纤维素。在一些实施方案中，治疗组合物包括约15wt%；约16wt%；约17wt%；约18wt%；约19wt%；约20wt%；约21wt%；约22wt%；约23wt%；约24wt%；或约25wt%的量的乙基纤维素。在一些实施方案中，治疗组合物包括约20.41wt%的量的乙基纤维素。
在一些实施方案中，治疗组合物包括约75mg至约400mg；约75mg至约375mg；约75mg至约350mg；约75mg至约325mg；约75mg至约300mg；约75mg至约275mg；约75mg至约250mg；约75mg至约225mg；约75mg至约200mg；约75mg至约175mg；约75mg至约150mg；约75mg至约125mg；约80mg至约120mg；约85mg至约115mg；约90mg至约110mg；或约95mg至约105mg的量的乙基纤维素。在一些实施方案中，治疗组合物包括约75mg；约80mg；约85mg；约90mg；约95mg；约100mg；约105mg；约110mg；约115mg；约120mg；约125mg；约150mg；约175mg；约200mg；约225mg；约250mg；约275mg；约300mg；约325mg；约350mg；约375mg；或约400mg的量的乙基纤维素。
根据本文所述的教导，其它合适的凝胶形成剂可以包括以下聚合物的一种或多种：聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和三乙酸纤维素、纤维素醚、纤维素酯、纤维素酯醚和纤维素，包含由丙烯酸和甲基丙烯酸酯合成的共聚物的丙烯酸树脂，丙烯酸聚合物可以选自丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯(ethoxyetlryl methacrylates)、甲基丙烯酸氰基乙酯(cyanoetlryl methacrylate)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
任何上述聚合物可以组合在一起或与其它合适的聚合物组合，并且这种组合在本发明的范围内。
在一个实施方案中，本发明可以防止剂型中易于滥用的药物总量的小于或等于约95%、94%、70%、60%、54%、50%、45%、40%、36%、32%、30%、27%、20%、10%、9%、6%、5%或2%从溶剂中回收。或者，在一些实施方案中，本发明可以防止前体化合物总量的小于或等于约95%、94%、70%、60%、54%、50%、45%、40%、36%、32%、30%、27%、20%、10%、9%、6%、5%或2%从前体化合物化学转化为易于滥用的药物。或者，在一些实施方案中，本发明可以防止任何转化的药物总量的小于或等于约95%、94%、70%、60%、54%、50%、45%、40%、36%、32%、30%、27%、20%、10%、9%、6%、5%或2%被回收。
可以按照本文所述的教导，根据粘度、分子量等方面的需要或期望来优化上述试剂。本发明可用于制备立即释放和受控药物释放制剂。受控释放制剂可包括延迟释放、双模式和三模式释放，延长和持续释放口服固体剂量制剂。在一些实施方案中，本发明的立即释放治疗组合物包括与受控释放制剂相关的聚合物。在一些实施方案中，本发明的立即释放治疗组合物包括与受控释放制剂相关的聚合物，其量为至少约75wt%；至少约70wt%；至少约65wt%；至少约60wt%；至少约55wt%；至少约50wt%；至少约45wt%；至少约40wt%；至少约35wt%；至少约30wt%；至少约25wt%；至少约20wt%；至少约15wt%；至少约10wt%；或至少约5wt%。
组分的比率
在一些实施方案中，第一胶凝聚合物以与一种或多种不同的组分(例如凝胶形成聚合物或甘油三酯)的组合存在。
在一些实施方案中，第一胶凝聚合物以与一种或多种不同的凝胶形成聚合物的组合存在。在某些实施方案中，第一凝胶形成聚合物为羟丙基纤维素并且第二聚合物为环氧乙烷例如聚环氧乙烷。在某些实施方案中，第一凝胶形成聚合物为乙基纤维素并且第二聚合物为环氧乙烷例如聚环氧乙烷。在某些实施方案中，第一凝胶形成聚合物为羟丙基纤维素并且第二聚合物为乙基纤维素。
在一个实施方案中，第一凝胶形成聚合物和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率为或约为以下比率之一：10:1、9:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9和1:10。在一些实施方案中，可使用两种不同的凝胶形成聚合物。如本文所用，“不同的”可以理解为是指化学上不同的和/或物理上不同的，例如粘度、粒度、形状、密度等的差异。在一些实施方案中，组合物包括三种或更多种凝胶形成聚合物，其中任何两种凝胶形成聚合物之间的比率符合上述比率。
在一个实施方案中，羟丙基纤维素和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率为或约为以下比率之一：10:1、9:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9和1:10。在一个实施方案中，乙基纤维素和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率为或约为以下比率之一：10:1、9:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9和1:10。在一个实施方案中，聚环氧乙烷和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率为或约为以下比率之一：10:1、9:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9和1:10。
在一个实施方案中，羟丙基纤维素和聚环氧乙烷之间基于重量的比率为或约为以下比率之一：10:1、9:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9和1:10。在一个实施方案中，乙基纤维素和聚环氧乙烷之间基于重量的比率为或约为以下比率之一：10:1、9:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9和1:10。在一个实施方案中，羟丙基纤维素和乙基纤维素之间基于重量的比率为或约为以下比率之一：10:1、9:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9和1:10。
在其它实施方案中，羟丙基纤维素和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约5:1和1:10之间或为约5:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约4:1和1:10之间或为约4:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约6:1和1:10之间或为约6:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约7:1和1:10之间或为约7:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约8:1和1:10之间或为约8:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约9:1和1:10之间或为约9:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约10:1和1:10之间或为约10:1至1:10。
在其它实施方案中，聚环氧乙烷和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约5:1和1:10之间或为约5:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约4:1和1:10之间或为约4:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约6:1和1:10之间或为约6:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约7:1和1:10之间或为约7:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约8:1和1:10之间或为约8:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约9:1和1:10之间或为约9:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约10:1和1:10之间或为约10:1至1:10。
在其它实施方案中，乙基纤维素和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约5:1和1:10之间或为约5:1至1:10。在其它实施方案中，乙基纤维素和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约4:1和1:10之间或为约4:1至1:10。在其它实施方案中，乙基纤维素和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约6:1和1:10之间或为约6:1至1:10。在其它实施方案中，乙基纤维素和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约7:1和1:10之间或为约7:1至1:10。在其它实施方案中，乙基纤维素和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约8:1和1:10之间或为约8:1至1:10。在其它实施方案中，乙基纤维素和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约9:1和1:10之间或为约9:1至1:10。在其它实施方案中，乙基纤维素和另一种凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约10:1和1:10之间或为约9:1至1:10。
在某些实施方案中，在极性溶剂中形成凝胶的凝胶形成聚合物以与在非极性溶剂中形成凝胶的凝胶形成聚合物的组合存在。在一些实施方案中，在极性溶剂中形成凝胶的凝胶形成聚合物和在非极性溶剂中形成凝胶的凝胶形成聚合物之间基于重量的比率为或约为以下比率之一：10:1、9:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9和1:10。
在其它实施方案中，在极性溶剂中形成凝胶的凝胶形成聚合物和在非极性溶剂中形成凝胶的凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约5:1和1:10之间。在其它实施方案中，在极性溶剂中形成凝胶的凝胶形成聚合物和在非极性溶剂中形成凝胶的凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约4:1和1:10之间或为约4:1至1:10。在其它实施方案中，在极性溶剂中形成凝胶的凝胶形成聚合物和在非极性溶剂中形成凝胶的凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约6:1和1:10之间或为约6:1至1:10。在其它实施方案中，在极性溶剂中形成凝胶的凝胶形成聚合物和在非极性溶剂中形成凝胶的凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约7:1和1:10之间或为约7:1至1:10。在其它实施方案中，在极性溶剂中形成凝胶的凝胶形成聚合物和在非极性溶剂中形成凝胶的凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约8:1和1:10之间或为约8:1至1:10。在其它实施方案中，在极性溶剂中形成凝胶的凝胶形成聚合物和在非极性溶剂中形成凝胶的凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约9:1和1:10之间或为约9:1至1:10。在其它实施方案中，在极性溶剂中形成凝胶的凝胶形成聚合物和在非极性溶剂中形成凝胶的凝胶形成聚合物之间基于重量的比率在约10:1和1:10之间或为约10:1至1:10。
在一些实施方案中，第一胶凝聚合物以与一种或多种甘油三酯的组合存在。在一些实施方案中，第一胶凝聚合物和甘油三酯之间基于重量的比率为或约为以下比率之一：10:1、9:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9和1:10。
在某些实施方案中，第一胶凝聚合物为羟丙基纤维素。在第一胶凝聚合物为羟丙基纤维素的某些实施方案中，甘油三酯为三硬脂酸甘油酯。在一个实施方案中，羟丙基纤维素和三硬脂酸甘油酯之间基于重量的比率为或约为以下比率之一：10:1、9:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9和1:10。在第一胶凝聚合物为羟丙基纤维素的某些实施方案中，甘油三酯为氢化棕榈油。在一个实施方案中，羟丙基纤维素和氢化棕榈油之间基于重量的比率为或约为以下比率之一：10:1、9:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9和1:10。
在某些实施方案中，第一胶凝聚合物为聚环氧乙烷。在第一胶凝聚合物为聚环氧乙烷的某些实施方案中，甘油三酯为三硬脂酸甘油酯。在一个实施方案中，聚环氧乙烷和三硬脂酸甘油酯之间基于重量的比率为或约为以下比率之一：10:1、9:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9和1:10。在第一胶凝聚合物为聚环氧乙烷的某些实施方案中，甘油三酯为氢化棕榈油。在一个实施方案中，聚环氧乙烷和氢化棕榈油之间基于重量的比率为或约为以下比率之一：10:1、9:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9和1:10。
在其它实施方案中，第一胶凝聚合物和甘油三酯之间基于重量的比率在约5:1和1:10之间或为约5:1至1:10。在其它实施方案中，第一胶凝聚合物和甘油三酯之间基于重量的比率在约4:1和1:10之间或为约4:1至1:10。在其它实施方案中，第一胶凝聚合物和甘油三酯之间基于重量的比率在约6:1和1:10之间或为约6:1至1:10。在其它实施方案中，第一胶凝聚合物和甘油三酯之间基于重量的比率在约7:1和1:10之间或为约7:1至1:10。在其它实施方案中，第一胶凝聚合物和甘油三酯之间基于重量的比率在约8:1和1:10之间或为约8:1至1:10。在其它实施方案中，第一胶凝聚合物和甘油三酯之间基于重量的比率在约9:1和1:10之间或为约9:1至1:10。在其它实施方案中，第一胶凝聚合物和甘油三酯之间基于重量的比率在约10:1和1:10之间或为约10:1至1:10。
在某些实施方案中，第一胶凝聚合物为羟丙基纤维素。在第一胶凝聚合物为羟丙基纤维素的某些实施方案中，甘油三酯为三硬脂酸甘油酯。在一些实施方案中，羟丙基纤维素和三硬脂酸甘油酯之间基于重量的比率在约5:1和1:10之间或为约5:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和三硬脂酸甘油酯之间基于重量的比率在约4:1和1:10之间或为约4:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和三硬脂酸甘油酯之间基于重量的比率在约6:1和1:10之间或为约6:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和三硬脂酸甘油酯之间基于重量的比率在约7:1和1:10之间或为约7:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和三硬脂酸甘油酯之间基于重量的比率在约8:1和1:10之间或为约8:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和三硬脂酸甘油酯之间基于重量的比率在约9:1和1:10之间或为约9:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和三硬脂酸甘油酯之间基于重量的比率在约10:1和1:10之间或为约10:1至1:10。
在第一胶凝聚合物为羟丙基纤维素的某些其它实施方案中，甘油三酯为氢化棕榈油。在一些实施方案中，羟丙基纤维素和氢化棕榈油之间基于重量的比率在约5:1和1:10之间或为约5:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和氢化棕榈油之间基于重量的比率在约4:1和1:10之间或为约4:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和氢化棕榈油之间基于重量的比率在约6:1和1:10之间或为约6:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和氢化棕榈油之间基于重量的比率在约7:1和1:10之间或为约7:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和氢化棕榈油之间基于重量的比率在约8:1和1:10之间或为约8:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和氢化棕榈油之间基于重量的比率在约9:1和1:10之间或为约9:1至1:10。在其它实施方案中，羟丙基纤维素和氢化棕榈油之间基于重量的比率在约10:1和1:10之间或为约10:1至1:10。
在某些实施方案中，第一胶凝聚合物为聚环氧乙烷。在第一胶凝聚合物为聚环氧乙烷的某些实施方案中，甘油三酯为三硬脂酸甘油酯。在一些实施方案中，聚环氧乙烷和三硬脂酸甘油酯之间基于重量的比率在约5:1和1:10之间或为约5:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和三硬脂酸甘油酯之间基于重量的比率在约4:1和1:10之间或为约4:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和三硬脂酸甘油酯之间基于重量的比率在约6:1和1:10之间或为约6:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和三硬脂酸甘油酯之间基于重量的比率在约7:1和1:10之间或为约7:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和三硬脂酸甘油酯之间基于重量的比率在约8:1和1:10之间或为约8:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和三硬脂酸甘油酯之间基于重量的比率在约9:1和1:10之间或为约9:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和三硬脂酸甘油酯之间基于重量的比率在约10:1和1:10之间或为约10:1至1:10。
在第一胶凝聚合物为聚环氧乙烷的某些其它实施方案中，甘油三酯为氢化棕榈油。在一些实施方案中，聚环氧乙烷和氢化棕榈油之间基于重量的比率在约5:1和1:10之间或为约5:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和氢化棕榈油之间基于重量的比率在约4:1和1:10之间或为约4:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和氢化棕榈油之间基于重量的比率在约6:1和1:10之间或为约6:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和氢化棕榈油之间基于重量的比率在约7:1和1:10之间或为约7:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和氢化棕榈油之间基于重量的比率在约8:1和1:10之间或为约8:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和氢化棕榈油之间基于重量的比率在约9:1和1:10之间或为约9:1至1:10。在其它实施方案中，聚环氧乙烷和氢化棕榈油之间基于重量的比率在约10:1和1:10之间或为约10:1至1:10。
4. 另外的组分
本发明还可以任选包括其它成分以增强由本发明的药物组合物的剂型制备和/或改变包括本发明的药物组合物的剂型的释放特性，包括填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。
a. 填充剂
本发明的一些实施方案包括一种或多种药学上可接受的填充剂/稀释剂。在一些实施方案中，治疗组合物包括任何合适的粘合剂或填充剂。在一些实施方案中，治疗组合物包括微晶纤维素。在一些实施方案中，合适的微晶纤维素可具有20至约200µm，优选约100µm的平均粒度。在一些实施方案中，密度为1.512-1.668g/cm3。在某些实施方案中，合适的微晶纤维素应具有约36,000的分子量。其它成分可包括糖和/或多元醇。
合适的市售微晶纤维素的实例包括FMC Corporation的Avicel PH102。
在一些实施方案中，治疗组合物包括约20wt%至约35wt%；约22wt%至约32wt%；约24wt%至约30wt%；或约26wt%至约28wt%的量的微晶纤维素。在一些实施方案中，治疗组合物包括约20wt%；约21wt%；约22wt%；约23wt%；约24wt%；约25wt%；约26wt%；约27wt%；约28wt%；约29wt%；约30wt%；约31wt%；约32wt%；约33wt%；约34wt%；或约35wt%的量的微晶纤维素。在一些实施方案中，治疗组合物包括约26.94wt%。
在某些实施方案中，治疗组合物包括约100mg至约160mg；约105mg至约155mg；约110mg至约150mg；约115mg至约145mg；约120mg至约140mg；约125mg至约135mg；或约120mg至约135mg的量的微晶纤维素。在某些实施方案中，治疗组合物包括约100mg；约105mg；约110mg；约115mg；约120mg；约125mg；约130mg；约135mg；约140mg；约145mg；约150mg；或155mg的量的微晶纤维素。在一些实施方案中，治疗组合物包括约132mg微晶纤维素。
在本发明的一些实施方案中，可以基于干重约10至65重量%存在的填充剂也用作粘合剂，因为它们不仅赋予制剂内的材料内聚性质，而且还可以增加直接可压缩制剂(如下所述)的整重以实现可接受的制剂重量用于直接压缩。在一些实施方案中，另外的填充剂不需要提供与所选择的粘合剂相同水平的内聚性质，而是能够有助于制剂均匀性和一旦混合时能阻止制剂的离析。此外，优选的填充剂对组合物的流动性或形成的片剂的溶出特性没有不利影响。
b. 崩解剂
在一些实施方案中，本发明可以包括一种或多种药学上可接受的崩解剂。这种崩解剂是本领域技术人员已知的。在一些实施方案中，治疗组合物包括具有约400微米的粒度和约1.22g/ml的密度的交聚维酮(例如Polyplasdone® XL)。在一些实施方案中，崩解剂可以包括但不限于具有约104微米的粒度和约0.756g/ml的密度的羟基乙酸淀粉钠(Explotab®)、具有约2至约32微米的粒度和约0.462g/ml的密度的淀粉(例如，Starch 21)和具有约37至约73.7微米的粒度和约0.529g/ml的密度的交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)。所选择的崩解剂应有助于制剂的可压性、流动性和均匀性。此外，崩解剂可以使离析最小化并为制剂提供立即释放特性。立即释放药物产品在本领域中被理解为允许药物溶解，且不意图延迟或延长药物在给药后的溶解或吸收，与配制成使药物在给药后经延长时间段可用的产品相反。在一些实施方案中，崩解剂以约2wt%至约25wt%的量存在。
在一些实施方案中，治疗组合物包括约15wt%至约25wt%；约18wt%至约22wt%；或约19wt%至约21wt%的量的交聚维酮。在一些实施方案中，治疗组合物包括约15wt%；约16wt%；约17wt%；约18wt%；约19wt%；约20wt%；约21wt%；约22wt%；约23wt%；约24wt%；或约25wt%的量的交聚维酮。在一些实施方案中，治疗组合物包括约20.41wt%的量的交聚维酮。
在一些实施方案中，治疗组合物包括约75mg至约125mg；约80mg至约120mg；约85mg至约115mg；约90mg至约110mg；或约95mg至约105mg的量的交聚维酮。在一些实施方案中，治疗组合物包括约75mg；约80mg；约85mg；约90mg；约95mg；约100mg；约105mg；约110mg；约115mg；约120mg；或约125mg的量的交聚维酮。
c. 助流剂
在一个实施方案中，本发明可以包括一种或多种药学上可接受的助流剂，包括但不限于胶态二氧化硅。在一个实施方案中，具有约0.029至约0.040g/ml的密度的胶态二氧化硅(Cab-O-Sil®)可用于改善制剂的流动特性。这种助流剂可以约0.1wt%至约1wt%；约0.2wt%至约0.8wt%；或约0.2至约6wt%的量提供。在一些实施方案中，治疗组合物包括约0.1wt%；约0.2wt%；约0.3wt%；约0.4wt%；约0.5wt%；约0.6wt%；约0.7wt%；约0.8wt%；约0.9wt%；或约1wt%的量的助流剂。在一些实施方案中，治疗组合物包括约0.41wt%的量的助流剂。在一些实施方案中，治疗组合物包括约1mg至约10mg；约1mg至约5mg；或约1mg至约3mg的量的助流剂。在一些实施方案中，治疗组合物包括约1mg；约2mg；约3mg；约4mg；约5mg；约6mg；约7mg；约8mg；约9mg；或约10mg的量的助流剂。
然而，应理解的是，基于本发明，虽然胶态二氧化硅为一种具体的助流剂，但可以使用已知或待开发的具有类似性质的其它助流剂，条件是它们与制剂中的其它赋形剂和活性成分相容并且其不显著影响制剂的流动性、均匀性和可压性。
d.润滑剂
在一个实施方案中，本发明可以包括一种或多种药学上可接受的润滑剂，包括但不限于硬脂酸镁。在一些实施方案中，硬脂酸镁具有约450至约550微米的粒度和约1.00至约1.80g/ml的密度。在本发明的一些实施方案中，治疗组合物包括具有约5至约50微米的粒度和约0.1至约1.1g/ml的密度的硬脂酸镁。在某些实施方案中，硬脂酸镁可以有助于降低压缩期间冲模壁和本发明的药物组合物之间的摩擦，并且可以容易地排出片剂，从而便于加工。在一些实施方案中，润滑剂抵抗粘附冲头和冲模和/或帮助粉末在料斗和/或冲模中流动。在一些实施方案中，合适的润滑剂是稳定的，并且一旦混合不在制剂内聚合。表现出可接受或相当性质的其它润滑剂包括硬脂酸、氢化油、硬脂富马酸钠、聚乙二醇和Lubritab®。
在某些实施方案中，治疗组合物包括约0.1wt%至约5wt%；约0.1wt%至约3wt%；约0.1wt%至约1wt%；或约0.1wt%至约0.5wt%的量的润滑剂。在一些实施方案中，治疗组合物包括约0.1wt%；约0.2wt%；约0.3wt%；约0.4wt%；约0.5wt%；约0.6wt%；约0.7wt%；约0.8wt%；约0.9wt%；或约1wt%的量的润滑剂。在一些实施方案中，治疗组合物包括约0.5mg至约5mg；约0.5mg至约3mg；或0.5mg至约1.5mg的量的润滑剂。在一些实施方案中，治疗组合物包括约0.5mg；约1mg；约1.5mg；约2mg；约2.5mg；约3mg；约4mg；约5mg；约6mg；约7mg；约8mg；约9mg；或约10mg的量的润滑剂。
在某些实施方案中，选择赋形剂的最重要的标准是赋形剂应当实现良好的含量均匀性并且根据需要释放活性成分。通过具有优异的粘合性质和均匀性，以及良好的可压性、内聚性和流动性(在共混形式中)，赋形剂使得在直接压缩期间粉末在料斗中的离析最小化。
B. 制造方法
在一些实施方案中，任何组分可以或可以不在制备期间或在最终剂型(例如，片剂或胶囊)中与其它组分隔绝。在一些实施方案中，可隔绝一种或多种组分(例如，凝胶形成聚合物，包括聚环氧乙烷、羟丙基纤维素和乙基纤维素，甘油三酯，包括三硬脂酸甘油酯和氢化棕榈仁油，崩解剂，填充剂和/或易于滥用的药物)。在一些实施方案中，将一种或多种组分(例如，凝胶形成聚合物，包括聚环氧乙烷、羟丙基纤维素和乙基纤维素，甘油三酯，包括三硬脂酸甘油酯和氢化棕榈仁油，崩解剂，填充剂和/或易于滥用的药物)共混和/或混合，使得所有或一部分组分与其它组分接触和/或不被隔绝。
包括一种或多种药物、一种或多种甘油三酯和任选的其它成分的本发明的药物组合物可被适当地修饰和加工以形成本发明的剂型。以这种方式，包含甘油三酯、凝胶形成剂、催吐剂和任何其它任选成分的滥用阻止组合物可以在药物和任选的其它成分上分层、涂布在药物和任选的其它成分上、施用于药物和任选的其它成分、与药物和任选的其它成分混合、与药物和任选的其它成分形成基质和/或与药物和任选的其它成分共混，从而提供本发明的治疗组合物。
本发明的合适制剂和剂型包括但不限于由本发明的药物组合物制备的粉末、囊片(caplet)、丸剂、栓剂、凝胶、软明胶胶囊、胶囊和压缩片剂。剂型可以是任何形状，包括规则或不规则形状，取决于技术人员的需要。
包括本发明的药物组合物的压缩片剂可以是直接压缩片剂或非直接压缩片剂。在一些实施方案中，本发明的剂型可以通过湿法制粒和干法制粒(例如，重压或辊压)制造。选择制备方法和赋形剂类型以给予片剂制剂期望的物理特性，其允许片剂的快速压缩。压缩后，片剂必须具有许多其它属性，例如外观、硬度、崩解能力和可接受的溶出特性。
填充剂和其它赋形剂的选择通常取决于药物的化学和物理性质、加工期间混合物的行为和最终片剂的性质。这种参数的调整应理解为在相关领域技术人员的一般理解内。合适的填充剂和赋形剂在上文更详细地描述。
本发明的剂型的制备可以涉及直接压缩和湿法和干法制粒方法，包括重压和辊压。在一些实施方案中，由于较低的处理时间和成本优势，优选使用直接压缩技术。
因此，并且如下文进一步描述的，本发明的可直接压缩的药物组合物可以按照本文所述的教导设计，其可以阻止以下的一种或多种：a)药物的肠胃外滥用，b)药物的吸入滥用，c)药物的口服滥用，以及d)使用非法过程转化药物。
制造组合物或剂型的步骤包括提供一种或多种上述药物和上述具有所需的熔点和在非极性溶剂中的溶解度的甘油三酯和/或提供上述一定量的具有所需的分子量或粘度的凝胶形成聚合物、崩解剂和/或上述一定量的其它成分的步骤。
通过控制甘油三酯的熔点和/或溶解度，可以形成适用于阻止药物滥用的治疗组合物。在一些实施方案中，除了上述滥用途径外，根据本发明的组合物还抑制易于滥用的药物从药物或前体化合物中结晶和提取。
C. 滥用阻止
1. 干扰易于滥用的药物的结晶和提取
本发明的一些实施方案的组合物可以限制、降低或减少易于滥用的药物的结晶和可提取性，所述药物通过非法方式从前体药物转化而来，例如从伪麻黄碱剂型获得的前体伪麻黄碱转化的甲基苯丙胺或甲硫氨酸。不受特定作用模式的束缚，在一些实施方案中，本发明的治疗组合物通过与转化的药物在溶液中形成复合物，可以干扰易于滥用的药物的结晶。存在于本发明的一些实施方案的组合物中的甘油三酯可溶于非极性有机溶剂中。这种溶剂的实例包括但不限于环己烷、壬烷、辛烷、庚烷、戊烷及其混合物，包括但不限于Coleman 燃料(也称为石脑油或白汽油)。
可以通过许多方法尝试将某些前体化合物包括伪麻黄碱转化为甲基苯丙胺，所述方法包括Nazi法、红磷法及振动和烘焙法。在一些实施方案中，本发明的治疗组合物抑制从溶液中提取转化的药物，所述溶液例如振动和烘焙法的“一锅”溶液。
三硬脂酸甘油酯
在一个实施方案中，治疗组合物包括盐酸伪麻黄碱、聚环氧乙烷、羟丙基纤维素、微晶纤维素、三硬脂酸甘油酯、交聚维酮和硬脂酸镁。治疗组合物可以包括约6.1wt%的量的盐酸伪麻黄碱、约20.4wt%的量的羟丙基纤维素；约39.4wt%的量的微晶纤维素、约10.2wt%的量的三硬脂酸甘油酯、约20.4wt%的量的交聚维酮；和约0.4wt%的量的硬脂酸镁。这种制剂的490mg片剂可以包括30mg盐酸伪麻黄碱；15mg聚环氧乙烷；100mg羟丙基纤维素；193mg微晶纤维素；50mg三硬脂酸甘油酯；100mg交聚维酮；和2mg硬脂酸镁。在这种实施方案中，合适的羟丙基纤维素具有约1,150,000的分子量和约1,500至约3,000的粘度。这种治疗组合物可以提供立即释放产品。
本发明的一个实施方案如下：
制剂1
组分 mg/片 % (wt/wt)
盐酸伪麻黄碱 30 6.1
Polyox WSR聚环氧乙烷 15 3.1
Klucel HF 羟丙基纤维素 100 20.4
Avicel PH102 微晶纤维素 193 39.4
Dynasan 118三硬脂酸甘油酯 50 10.2
Polyplasdone XL 交聚维酮 100 20.4
硬脂酸镁 2 0.4
总计 490 100.0
该制剂证明立即释放产品，其可以通过在溶液中与甲基苯丙胺或甲卡西酮形成复合物而抑制从非极性溶剂中提取甲基苯丙胺或甲卡西酮。这种溶剂的实例包括但不限于Coleman 燃料。
振动和烘焙法通常已知用于小规模(克量)生产甲基苯丙胺。测试制剂1对提取转化的甲基苯丙胺的干扰。
用咖啡豆磨具研磨100个制剂1的伪麻黄碱片剂。然后将粉末状丸与¾杯(或约180mL)的硝酸铵混合。将粉末转移到1L瓶中并与450mL COLEMAN®燃料、½瓶盖的粉碎的氢氧化钠(记录克量)和1瓶盖的水(记录mL量)混合。封闭瓶子，用磁力搅拌棒搅拌混合物5分钟，然后释放压力。在搅拌下每20分钟加入½盖的粉碎的氢氧化钠(记录克量)，直到经2小时加入总计30g的氢氧化钠。接着，将混合物通过有槽纹的滤纸过滤到1L烧瓶中。使氯化氢气体鼓泡通过滤液约1分钟。通过倾析出液体或过滤约30分钟收集沉淀。所得沉淀物为粘性半固体并包含约50%盐酸甲基苯丙胺。
在分析干燥的固体时，发现所回收的盐酸甲基苯丙胺的总反应产率为5.7%。来自市售产品如SUDAFED®的盐酸甲基苯丙胺的典型产率大于约80%。
氢化棕榈仁油
在一个实施方案中，治疗组合物包括盐酸伪麻黄碱、聚环氧乙烷、羟丙基纤维素、微晶纤维素、氢化棕榈仁油、交聚维酮和硬脂酸镁。治疗组合物可以包括约6.1wt%的量的盐酸伪麻黄碱、约20.4wt%的量的羟丙基纤维素；约39.4wt%的量的微晶纤维素、约10.2wt%的量的氢化棕榈仁油、约20.4wt%的量的交聚维酮；和约0.4wt%的量的硬脂酸镁。这种制剂的490mg片剂可以包括30mg盐酸伪麻黄碱；15mg聚环氧乙烷；100mg羟丙基纤维素；193mg微晶纤维素；50mg氢化棕榈仁油；100mg交聚维酮；和2mg硬脂酸镁。在这种实施方案中，合适的羟丙基纤维素具有约1,150,000的分子量和约1,500至约3,000的粘度。这种治疗组合物可以提供立即释放产品。
本发明的一个实施方案如下：
制剂2
组分 mg/片 % (wt/wt)
盐酸伪麻黄碱 30 6.1
Polyox WSR聚环氧乙烷 15 3.1
Klucel HF羟丙基纤维素 100 20.4
Avicel PH102微晶纤维素 193 39.4
Softisan 154氢化棕榈仁油 50 10.2
Polyplasdone XL 交聚维酮 100 20.4
硬脂酸镁 2 0.4
总计 490 100.00
振动和烘焙法通常已知用于小规模(克量)生产甲基苯丙胺。测试制剂2对提取转化的甲基苯丙胺的干扰。
用咖啡豆磨具研磨100个制剂2的伪麻黄碱片剂。然后将粉末状丸与¾杯(或约180mL)的硝酸铵混合。将粉末转移到1L瓶中并与450mL COLEMAN®燃料、½瓶盖的粉碎的氢氧化钠(记录克量)和1瓶盖的水(记录mL量)混合。封闭瓶子，用磁力搅拌棒搅拌混合物5分钟，然后释放压力。在搅拌下每20分钟加入½盖的粉碎的氢氧化钠(记录克量)，直到经2小时加入总共30g的氢氧化钠。接着，将混合物通过有槽纹的滤纸过滤到1L烧瓶中。使氯化氢气体鼓泡通过滤液约1分钟。通过倾析出液体或过滤约30分钟收集沉淀。所得沉淀物为粘性半固体并包含约50%盐酸甲基苯丙胺。
来自商业产品的典型产率大于约80%。在分析干燥的固体时，发现所回收的盐酸甲基苯丙胺的总反应产率为5.7%。
如本文所用，术语“约”被理解为是指参考值+10%。例如，“约45%”被理解为字面上是指40.5%至49.5%。
已经引用了许多参考文献，其全部公开内容通过引用并入本文。

Claims (21)

1.一种立即释放治疗组合物，其包含：
药学有效量的伪麻黄碱或其盐；
甘油三酯，其含量为组合物的1-50wt%；
羟丙基纤维素；
聚环氧乙烷；和
选自交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠的崩解剂。
2.权利要求1的治疗组合物，其中所述羟丙基纤维素在水中浓度为1%时的粘度为1,500mPa至3,000mPa。
3.权利要求1的治疗组合物，其中所述羟丙基纤维素具有1,150,000的分子量。
4.权利要求1的治疗组合物，其中所述聚环氧乙烷以3wt%至7wt%的量存在。
5.权利要求1的治疗组合物，其中所述聚环氧乙烷以5wt%至10wt%的量存在。
6.权利要求1的治疗组合物，其中所述甘油三酯具有50℃至80℃的熔点。
7.权利要求1的治疗组合物，其中所述甘油三酯为三硬脂酸甘油酯。
8.权利要求1的治疗组合物，其中所述崩解剂为交聚维酮并且以15wt%至25wt%的量存在。
9.权利要求1的治疗组合物，其中所述崩解剂为交聚维酮并且以18wt%至22wt%的量存在。
10.权利要求1的治疗组合物，其进一步包含助流剂。
11.权利要求10的治疗组合物，其中所述助流剂包含胶态二氧化硅。
12.权利要求1的治疗组合物，其进一步包含润滑剂。
13.权利要求12的治疗组合物，其中所述润滑剂包含硬脂酸镁。
14.权利要求1的治疗组合物，其中所述组合物为栓剂、胶囊、丸剂、凝胶或压缩片剂形式。
15.权利要求1的治疗组合物，其中所述组合物为单位剂量形式。
16.一种适于降低包含在组合物中的前体化合物向易于滥用的药物的化学转化的立即释放组合物，其包含：
可用于易于滥用的药物的化学合成的前体化合物，所述前体化合物选自麻黄碱、去甲伪麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、硫酸伪麻黄碱、苯基丙醇胺、哌醋甲酯及其盐和任何前述物质的混合物；
甘油三酯，其含量为组合物的1-50wt%；
羟丙基纤维素；
聚环氧乙烷；和
选自交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠的崩解剂。
17.权利要求16的组合物，其中所述前体化合物包含伪麻黄碱。
18.权利要求15的治疗组合物，其中所述单位剂量形式为直接压制的单位剂量形式。
19.一种制造适于降低包含在组合物中的前体化合物向易于滥用的药物的化学转化的立即释放组合物的方法，包括：
提供包含以下的成分：可用于易于滥用的药物的化学合成的前体化合物，所述前体化合物选自麻黄碱、去甲伪麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、硫酸伪麻黄碱、苯基丙醇胺、哌醋甲酯及其盐和任何前述物质的混合物；
甘油三酯，其含量为组合物的1-50wt%；
羟丙基纤维素；
聚环氧乙烷；和
选自交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠的崩解剂；和
将所述成分直接压制成单位剂量形式。
20.权利要求14的治疗组合物，其中所述胶囊为软明胶胶囊。
21.权利要求14的治疗组合物，其中所述压缩片剂为囊片。
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