JPH04504122A - 巨大分子タンパク質の制御放出考案物 - Google Patents
巨大分子タンパク質の制御放出考案物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
子タンパク の制御放出考案物
本発明は制御放出考案物、特に巨大分子タンパク質の長時間放出用の制御放出考
案物に関する。
又更q皇員
巨大分子タンパク質の動物への放出は、タンパク質の生物活性を動物への投与前
、投与中、投与後にわたって維持する放出考案物の必要性によって複雑化されけ
で、巨大タンパク質は沈殿物や集塊を作り、これが生物活性を破壊してタンパク
質の有用性を損なう原因となる。また、タンパク質の湿潤に由来する加水分解反
応がタンパク質の生体内(in vivo)有効性を減じる生物学的に不活性な
産物を生みだすこともある。
この問題を克服するための従来技術法には、巨大分子タンパク質を水の進入を制
限するポリマーコート錠に包み込むことと、巨大分子タンパク質をペレット組成
物に圧縮してベレット表面積を制限することによってタンパク質に接触する水の
量を制限し、タンパク質の放出を制御することと、巨大分子タンパク質を水の進
入やタンパク質の進出を制限する多孔性の考案物に入れること等が含まれている
。これらの方法を記載した特許その他の参考文献は豊富にあり当該技術分野で周
知である。
本発明に特に関係のある従来技術は合衆国特許第4゜177.256号に含まれ
、これは浸透性溶質を含む分離した貯蔵所(デボ−)が、ポリマー体内に分散し
、そのポリマーが貯蔵所を完全に包囲している薬剤放出考案物を開示している。
ポリマー体は、環境にさらされる規定表面積を調節するように形成される。
水の表面積でポリマー内に入り、貯蔵所を飽和させ、貯蔵所内で浸透圧を生み出
し、これにより貯蔵所がはちきれて内容物を環境へ放出する。最初は′表面近く
の貯蔵所だけが影響をうける;時と共に水はポリマー体に浸透しポリマー体深部
におおわれた貯蔵所を破裂させる。長時間放出はポリマー体の大きさと形状によ
り達成される;表面積と環境からの水が貯蔵所に到達するにかかる時間を調節す
ることによって達成される。
貯蔵所の大きさと組成が均一で水にさらされた後比較的短時間で破裂する。
合衆国特許第3.247.066号では、透水性ポリマー被覆剤で包囲した薬剤
の核から成る水溶性小球(ビードレット)を開示している。小球を水性環境内に
入れると、水が小球に進入し核が膨張する。膨張した核は被覆剤を「破裂させ」
核中の薬剤を放出する。
小球は胃腸管内で用いられるよう設計され、放出時間は8−12時間で、低分子
量の有機物、抗生物質等、特にアスピリン、バルビッール酸塩、あるいは同様の
低分子量有機分子、の放出用に設計されている。加えて、本開示発明の好ましい
具体例は、表面積、被覆剤の厚さ、被覆の型等の異なる多数の小球から成り、こ
れをソフトシェルカプセル等の製薬担体に入れて投与する。しかし、本発明は非
胃腸管経路で長時間巨大分子タンパク質を放出するための設計ではない。
ウェブら(Proceed、 Intern、5yvp、Control、Re
1.Bioact、Mater、、Vol、15.page 450(198B
) )は薬の生体内放出用の時間制御破裂システム(TBS)を開示している。
ウェブは被覆剤の厚さの異なる球の組み合わせによって薬剤放出のいかなるパタ
ーンを得ることができると述べている。しかし、ウェブのTESシステムは巨大
分子タンパク質放出の特殊要件に合致するよう設計されてはいない。また、ウェ
ブの考案物は「タマネギ様」構造を有する;シg糖小球を薬剤が包囲し、薬剤小
球を膨張剤が包囲し、薬剤小球−膨張剤とポリマーが包囲する。
巨大分子タンパク質用の従来の制御放出考案物には問題があるので、放出の様式
と時間を制御し、一方で考案物を動物に投与した時巨大分子タンパク質の安定化
と生物活性を維持する新しい制御放出考案物が引き続き必要とされている。
lユq量!
従って、本発明の一目的は巨大分子タンパク質の制御放出考案物を提供すること
である。
本発明のもうひとつの目的は、巨大分子タンパク質の安定性と生物活性を維持し
ながら放出の様式と時間を制御する巨大分子タンパク質の制御放出考案物を提供
することである。
上記およびその他の目的は多数の不均一な小球を含む内部区画を完全に包囲する
水溶性外側カプセルから成る制御放出考案物を用いて達成される0本小球は、巨
大分子タンパク質を賦形剤、安定化剤、結合剤、界面活性剤、保存剤あるいはこ
れらの混合物等の任意の「核剤」を含む核基質を完全に包囲する破裂性ワックス
シェルから成る。
動物に投与すると1、水溶性外側カプセルは比較的短時間、1−6時間が典型的
であるが、で溶解し、同時にほとんど全ての小球が水性環境にさらされる。各小
球は環境から液体を吸収し長時間に渡って別個に破裂する。破裂に要する時間は
ワックスシェルと核基質の特性に依存する。小球が破裂すると、基質中に含まれ
る巨大分子タンパク質が動物体内に放出される。
本発明のその他の目的、利点、新奇の特徴は下記の発明の詳細な説明で明らかに
する。
皿11更
図1は本発明による制御放出考案物の一実施例を示す。
図2は本発明による小球の一実施例を示す。
又里皇旧!星販更
本発明は巨大分子タンパク質を動物へ長時間に渡って放出する制御放出考案物で
あり、これは長時間に渡って定期的に破裂するよう設計された多数の不均一小球
を含む内部区画を完全に包囲する水溶性外側カプセルから成る。小球は巨大分子
タンパク質と賦形剤、安定化剤、結合剤、界面活性剤、保存剤、あるいはこれら
の混合物等の任意の「核剤」を含む核基質を完全に包囲する破裂性ワックスシェ
ルから成る。
動物に植えつけると、外側カプセルは約1−6時間で溶解して小球が直接体液に
さらされる。各小球はシェルと基質核パラメーターにより長時間に渡って別個に
破裂する;シェルの破裂により小球に含まれる巨大分子タンパク質が体内に放出
される。
本発明の図解例として図1と2を参照すると、図1に示す制御放出考案物は多数
の不均一小球12を含む内部区画14を完全に包囲する水溶性外側カプセル10
から成る0図2を参照すると、小球(図1で12と示す)は巨大分子タンパク質
と任意の核剤を含む核基質22を完全に包囲する破裂性ワックスシェル20から
成る。
本発明の小球は(1)巨大分子タンパク質と任意の核剤を含む本質的に均一な核
基質と、(2)巨大分子タンパク質に対して非破壊的な本質的に均一なワックス
シェルを与えるいずれの方法でも形成することができる;このような方法の幾つ
かは技術上既知である。
しかし、巨大分子タンパク質を含む小球の形成には従来技術で扱われなかった特
殊な問題が提起される。
巨大分子タンパク質は高いあるいは低いPHまたは高温等の苛酷な環境条件にさ
らされるとその生物活性を失う。加えて、タンパク質を有機溶媒にさらすと配座
が変わりタンパク質の生物活性が破壊されることがある。従来技術、特に合衆国
特許第3.247.066号に開示された多くの方法は今回の小球の製造には有
用ではない。特に、有機溶媒と高温を用いる方法は本タンパク質の生物活性を破
壊することがある。
本発明の小球はマイクロカプセル、錠剤あるいはベレットが好ましい。本考案物
に有用なベレットと錠剤は、たとえば、乾燥粉末を圧縮して約1−5閣の大きさ
の小ペレットを作ることにより形成できる。あるいはタンパク質と核剤を水や緩
衝溶液等の適当な液体で湿らせた後、型に入れて、あるいは押し出して成形し、
小ペレットを製造する。本技法はここに記載したように後続のワックス被覆に適
する球状のベレットを作るよう変更できる。
マイクロカプセルは噴霧乾燥、噴霧凍結、噴霧冷却その他の周知の方法で製造で
きる。たとえば、巨大分子タンパク質と他の任意の核剤を溶融ワックスあるいは
その混合物を混合した後、得られた混合物の乳状化や霧状化等の種々の技法によ
り、あるいは成分と溶融ワックスあるいはその混合物の混合物を機械的に処理し
冷却することにより、結果として得られた混合物のマイクロカプセルを形成する
。あるいは、巨大分子タンパク質と核剤とワックスあるいはその混合物の混合物
を冷却して固体とし、その後粉砕等の方法で処理してもよい。これらの方法を用
いて製造したマイクロカプセルは直径約1−1,500ミクロンである。しかし
、好ましい平均直径は約50−1000ミクロンである。
これらの技法の広範な概説はRe+winton’s Pharmaceuti
cal 5cience、第16版(1980) 、Mack Publish
ing Company、 Easton、 PA 18042の第89章、1
553−1584頁に記載されている。
本発明の考案物を製造するには、破裂時間に影響するパラメーターに関して不均
一な小球を作らなければならない。本考案物を製造するには数バッチの小球を製
造しこの不均一な小球を調合し混合する必要がある。
小球の破裂に影響するパラメーターには以下のものが含まれるが、これに限られ
るものではない;(1)ワックスシェルの透水性、(2)シェルの厚さ、(3)
シェルの多孔性、(4)シェルを構成するワックスの型と化学構造、(5)シェ
ルの強度あるいは靭性、(6)核基質によって発現する浸透圧、(7)核基質内
の巨大分子タンパク質の装填量。
概して、核基質への包含に適し本発明の制御放出考案物で放出可能な巨大分子タ
ンパク質には分子量約2000から200.000ダルトンのタンパク質が含ま
れるが、これに限られるものではない。巨大分子タンパク質には天然、組み換え
、合成、および配列が削除、挿入、置換その他で変更されたmuteinタンパ
ク質と生物活性のあるこれらの断片や誘導体が含まれるが、これに限られるもの
ではない。さらに明確にいえば、酵素、酵素阻害荊、抗体、抗原、インターフェ
ロン、インスリン、プロラクチン、ソマトメジン、ソマトスタチン、インターロ
イキン、ソマドクリニン(GRF)およびソマトトロピン等の生物活性タンパク
質が本発明によって放出できる。
とりわけ、ヒトブタ、ウシ、ウマ、ヒツジおよびトリソマトトロピンが本発明の
制御放出考案物を用いて放出できる。ここで、ソマトトロピンは天然、組み換え
、合成および配列が削除、挿入、置換その他で変更されたmuteinソマトト
ロピンと生物活性のあるこれらの断片および誘導体を含むソマトトロピン活性の
ある全タンパク質を含むと定義される。加えて、生物活性のあるタンパク質、ペ
プチド、ポリペプチドに結合する金属あるいは金属化合物も酸塩、誘導体、錯体
および抗水和剤と同様に本発明の制御放出考案物への組み込みに適する。
本発明に有用なソマトトロピンはいかなる適当な供給源からも得ることができる
。
天然および組み換えソマトトロピンの製造、単離、精製法は技術上周知である。
本発明に有用な種々のソマトトロピンラスのアミノ酸配列は周知である: C,
H,Lt in kirk −Othmerrll!ncyclopedia
of Chea+1cal Technolog3/ J +第3版、12巻、
549−552頁(ヒトソマトトロピン)、RoP、Woychik、 Nuc
leic cid Res、+ 10 7197 (1982) (ウシソマト
トロピン)、C,H,Li S+ Arch。
Biochem、 Bio h s、、156 、 493−508 (197
3)(ヒツジソマトトロピン) 、p、H,Seeburg ら、。
ONA、2,37.45 (1983)(ブタソマトトロピン)、以上すべての
文献をここに援用する。
巨大分子タンパク質は重量で小球の約1−70%、好ましくは約5−50%を構
成する。
核基質への包含が適している賦形剤、安定化剤、結合剤、保存剤、界面活性剤等
の核剤にはアルギニン、塩酸アルギニン、グリシン、エチレンジアミン四酢酸(
EDTA) 、塩類、リジン、ステアリン酸マグネシウム、シ=rl1等が含ま
れる。好ましい保存剤には、サリチルアニリド、ソルビン酸、ホウ酸、安息香酸
およびこれらの塩が含まれる。核剤は重量で小球の約30−99%、好ましくは
約50−90%を構成する。
小球の破裂性ワックスシェルの製造に有用なワックスにはミツろう、ラノリン、
セラックろう、シナろう等の動物性ワックス、硬化大豆油、綿実油、カルナウバ
、カンデリーラ、ベイベリー、サトウキビ等の植物性ワックス、化石あるいは地
ろう(オシケライト、セレシン、モンタン)等の鉱物性ワックスおよび石油ワッ
クス(パラフィン、ミクロクリスタリン、スラックあるいはスケールワックス)
あるいはこれらの複合物が含まれる。
本発明における使用が好ましいワックス原料はミツろう、植物性ワックス、カル
ナウバろう、あるいはこれらの複合物である。
破裂性ワックスシェルは、完成したシェルが望ましい透水性を有するように薄層
修正剤を用いて形成される。使用できる多くの物質の中には、ボロエチレングリ
コール、ポリプロピレングリコール、グリセロールエステル、特にrMazol
」 (Mazolは一部アルコキキシル化されたモノおよびジグリセライドであ
る)等のグリセロールのエトキシル化エステル、Pluronics、ワックス
、油等の修正剤が含まれる。
破裂性ワックスシェルは重量で小球の約5−40%、好ましくは約10−30%
を構成する。
水溶性カプセルは比較的短時間、1−6時間が好ましいが、で溶解し、生物学的
適応性があり、巨大分子タンパク質を含む小球ワックスシェルと親和性のある材
料から形成できる。カプセル原料はポリビニルピロリジン、ヒドロキシブロビル
メチルヒド吐ジプロピルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース
および水ガラスから選択することが好ましい。カプセル原料はヒドロキシプロピ
ルセルロースかゼラチンが最も好ましい。
水溶性カプセルは重量で考案物の約1−30%、好ましくは約5−20%を構成
する。
本発明の制御放出考案物は、技術上周知の方法を用いて巨大分子タンパク質と任
意の添加剤を含む多数の不均一小球を水溶性カプセルに入れることにより製造さ
れる。たとえば、本考案物は標準ゼラチンカプセルを用いて三段階しか必要とし
ない操作で製造できる:(1)カプセルの上半分(ふた)の分離;(2)カプセ
ルの下半分(本体)の充填、および(3)ふたと本体の再結合、 この操作過程
は技術上既知で製薬産業で広範に用いられている半自動あるいは全自動カプセル
充填機で行うことができる。このような機械は粉末、錠剤、マイクロカプセルあ
るいはベレットをカプセル内に充填できる0本目的に適した装置の記載はRem
ington’s Pharmaceutical 5etences、第16
巻(1980) 、Mack Publishing Cow+pany、Ea
ston、 PA 18042の第89章、1577頁以降にあ本発明による考
案物を動物に投与すると、水溶性外側カプセルは比較的短時間、典型的には1−
6時間、で溶解し、同時にほとんどすべての小球が水性環境にさらされる。
各小球は長時間に渡って別個に破裂する;各小球が破裂に要する時間はシェルと
核基質のパラメーターと特性に依存する。一般に、各小球の破裂時間は、ワック
スシェルの型、厚さ、および多孔性の変化と核基質内の化合物の選択により、シ
ェルへの水の浸透性と浸透速度を調節することで制御される。明らかに、小球へ
の水の進入が速いほどシェル破裂は早い。従って、シェルが薄く基質の浸透圧が
高い、あるいは比較的透水性が高い小球は水性環境にさらされた後比較的短時間
で破裂しタンパク質を放出する。浸透圧の低いあるいは厚(て透水性の低いシェ
ルを有する他の小球は長時間無傷で残り個々のシェルと基質の特性に依って種々
の時間に破裂する。本方法は考案物の寿命期間中巨大分子タンパク質の放出を提
供する:幾分一連の注射に類似している。小球の特性を変化させることにより、
巨大分子タンパク質を動物に望ましい間隔(時間あるいは日)で放出できる。こ
の後者の方法は動物への多数回投与の必要性を排除する;1個の植えつけ考案物
が数回の注射のかわりとなりうる。
巨大分子タンパク質の必要用量が動物へ放出されることを保証するため、破裂時
間パラメーターの異なる十分な数の小球を考案物内に組みこまなければならない
。
ソマトトロピン投与用には、破裂時間が約1−14日間に渡って一律に変化する
シェルパラメーターを有する小球が製造される。
小球の大きさは約50−1000ミクロンで、約1−70%のソマトトロピンを
約65%までの核剤を含む。同様に、ペレットの大きさは約1−5mmで約1−
70%のソマトトロピンと約65%までの核剤を含む。
約0.1−20mg/動物/日、約1−10mg/動物/日が好ましいが、を約
1−14日間に渡って放出するよう設計された小球の混合物を本発明の外側カプ
セルに組みこむ。結果として得られた考案物を動物に植えつけ成長を促進し食餌
利用効率を上げる。
核基質にソマトトロピン、アルギニン、およびショ糖の混合物(重量比1/3/
1)から成り、ワックスシェルはミツろう、カルナウバろう、およびMazol
の8Q/20/2 (重量比)混合物から成り;外側カプセルはヒドロキシプロ
ピルセルロースあるいはゼラチンから成ることが好ましい。
今回の発明によると、巨大分子タンパク質の動物への放出は、動物へ本発明の制
御放出考案物を投与することを含む。外側カプセルは約1−6時間で溶解し、そ
れによって小球は直接体液にさらされる。各小球は、厚さ、型等のワックスシェ
ルのパラメーターに依って長時間に渡り別個に破裂する。理想的には、薄いシェ
ルあるいは比較的透水性の高いシェルが早期に破裂を起こし、タンパク質を即座
に放出する。厚い、あるいは透水性の低いシェルを有する他の小球は長時間無傷
のまま残り個々のシェルの特性に依って種々の時間に破裂する。本方法はインブ
ラントの寿命期間に渡ってタンパク質の放出を提供する;幾分一連の注射に類似
している。
今回の発明のもう一つの面では、長時間に渡る動物の成長促進と食餌利用効率上
昇の方法はソマトトロピンを巨大分子タンパク質として含む本発明の考案物を動
物へ投与することから成る。ソマトトロピンは、動物に投与した際、成長促進に
有効となる量で制御放出考案物の小球中に含まれていなければならない。成長の
促進に必要なソマトトロピンの量は、個々のソマトトロピン、動物の型、および
望まれる結果に依って変動するが、ソマトトロピンは一般に放出考案物中の小球
の約1−70重量%、約5−50%が好ましいが、の量で存在する。ソマトトロ
ピンは成長を促進し食餌利用効率を上げるために典型的には約0.1−20o+
g/動物/日、約1−10mg/動物/日が好ましいが、の用量で動物に投与す
る。
本発明を概説してきたが、下記の実施例を本発明の特定の具体例として示し、そ
の実践と利点を明らかにする。実施例は例として与えるもので明細書やクレーム
がこれに従うよう制限する意図はない。
叉皇炎上
組み換えブタソマトトロピンの亜鉛錯体(Zn−rpsT)、アルギニン、およ
びシyl!(重量比1/3/1)をVortex!盪器で混合した。粒子の大き
さは250ミクロン以下に保った。本混合物から以下のとうりに三層錠を形成し
カルナウバろうを振りかけた。カルナウバろう(15mg)をシングルステーシ
ョンKey打錠機の打ち型に置き、続いてZn−rpST−基質50mgともう
一つのカルナウバろう15mgを置いた。ひと振りで圧縮を遂行し、二層のワッ
クスで側面を固められたZn−rpST−基質から成る三層ペレットを製造した
。
凸状ペレットを製造するため凹状押抜き具を用いた。
真空源に接続した針の先端にペレットを保持し、約85°Cに保ったミツろう、
カルナウバろう、およびMazol(重量比80/20/2)の溶解混合物に約
1秒間浸した。−組8ペレットの平均被覆剤重量パーセント(すなわち非被覆ペ
レットの重量に対する被覆剤重量の比)は16.711.9であった。被覆ペレ
ットをリン酸塩緩衝塩水(PBS;10mM;pH7,4)Bmffi中に入れ
37°C水溶中で震盪した。破裂、ひび割れ、錠内容物の漏出等の目に見える変
化について定期的に確認した。破裂時間は被覆剤がほとんどこわれてpSTを放
出する間の連続観察時間の平均をとって決定した。pSTの放出は溶液のUV吸
収度を276閣で測定して監視した。8ペレツトの平均破裂時間は、この被覆剤
を基質の組み合わせでは43±12時間(1,8±0.5日)と決定された。被
覆剤が破裂するとZn−rpsTの90%以上が放出されサイズ分別クロマトグ
ラフィーにより本質的に単量体であることが示された。本実験は平均被覆剤重量
パーセントが16.2±0.86のもう一組の8ペレツトでも再試した。
平均破裂時間は50±26時間であった。
叉隻斑主
下記の材料を用いて実施例1の処置を繰り返し次の結果を得た:
Zn−rpST−基質ペレット:実施例1と同じ被覆剤:実施例1と同じ
平均被覆剤重量%:32.O±1. 9平均破裂時間:110±50時間
平均放出ST%:96±9
裏族烈主
下記の材料を用いて実施例1の処置を繰り返し次の結果を得た:
Zn−rpST−基質ペレット:実施例1と同じ被覆剤:ミツろう/カルナウバ
ろう/Mazo1平均被覆剤重量%:32.0±1.1
平均破裂時間=18±1時間
平均放出ST%:84±15
1施勇土
下記の材料を用いて実施例1の処置を繰り返し次の結果を得た:
タンパク質−基剤ペレット:ウシ血清アルブミン/ショII(重量比50150
)
被覆剤:ミツろう/カルナウバろう/Mazo1平均被覆剤重量%:ie、7±
0.86平均破裂時間:8.5±1.2日
平均放出タンパク質%:92±9
叉豊開旦
下記の材料を用いて実施例1の処置を繰り返し次の結果を得た:
タンパク質−基質ペレット:リゾチーム/シg糖(重量比50150 )
被覆剤:ミツろう/カルナウバろう/Mazo1平均被覆剤重量%:i’y、x
±0.99平均破裂時間:14.8±2.0日
平均放出タンパク質%:67
1隻斑旦
組み換えブタソマトトロピンの亜鉛錯体(Zn−rpST)、アルギニン、およ
びシ=dl(重量比1/3/1)のペレットを実施例1に記載したようにミツろ
う−カルナウバろう−Mazo l (80: 20 : 10)の混合物で被
覆した。被覆ペレットをブタに植えつけ定期的に血液標本を採取しソマトトロピ
ン濃度と尿素を分析した。放射免疫検定(RI A)を用いて測定した血清中ソ
マトトロピン濃度の上昇は、被覆ペレットが動物体内でタンパク質を放出するこ
とを示した。放出されたタンパク質の効力は血中尿素窒素(BUN)の低下によ
って測定した。実験計画を表1に示す:結果を表2に示す。
表2を参照すると、RIA結果は明らかに被覆ペレットが非被覆ペレットより遅
れてソマトトロピンを放出したことを示している。BUN結果は被覆ペレットか
ら放出されたソマトトロピンが有効であることを示している;従って被覆処理は
タンパク質の生物活性に変化を与えなかった。放出遅延時間は上述のパラメータ
ーの変更により変えることができる。
1施勇土
組み換えブタソマトトロピンの亜鉛錯体(Zn−rpsT)、アルギニン、およ
びシ!!11(重量比1/3/1)のペレットを実施例1に記載したようにミツ
ろう−カルナウバろう−Mazolの混合物で被覆した。
被覆ペレットをブタに植えつけ実施例6に記載したように定期的に血液標本を採
取しソマトトロピン濃度と尿素を分析した。実験計画を表3に示す;結果を表4
に示す。
表4を参照すると、血清ソマトトロピンの濃度上昇が被覆ペレットが動物にタン
パク質を放出することを示した。血中尿素窒素(BUN)測定値はZn−rpS
Tの生体内放出で達成された遅延時間の決定に用いられた。認められた遅延時間
は以下のとうりである。
(平均と標準偏差):
処置4:2.6±0.5日;処置5:5.7±1.4日;処置2:く1日;処置
3:データが分散しすぎて有意な平均遅延時間がめられない。
1隻炎l
乳糖基f(プラセボ)とZn−rpsT−基質(活性物質)から凸状ペレット(
直径:4.Om+)を作った。
ブラセボの組成は以下のとうりであった:乳糖 19.45mg
アビセル 29.17mg
アカシア 0.97mg
ステアリン酸マグネシウム 0.39BFDe色素 #1 0.02+wg
活性物質の組成は以下のとうりであった:Zn−rpsT 10.OO+wg
L−アルギニン 29.50o+g
シ=It1M 10.00a+g
ステアリン酸マグネシウム 0.50mgブラセボ1.98kgと活性物質20
gの混合物を市販の噴霧被覆機内で流動化した。
ステアリン(一部水素化した綿実油; Durkee Industrial
Foods、(:1eveland、0hio) 、ミツろうおよび湿潤剤(ポ
リプロピレングリコールかMazol)の混合物を全成分を一緒に溶融して調製
した。その後、ペレットが流動化している間に溶融混合物を噴霧被覆機の底から
噴霧した。ペレットに望ましい量のワックス被覆がなされた時、本工程を止めて
被覆された活性物質を分離した。ペレットを実施例1のように被覆剤重量%と破
裂時間に関して評価した。結果は表5に示す。湿潤剤の濃度も表5に示す。
表5を参照すると、被覆剤重量が増すにつれ破裂時間が減少することが明らかで
ある。破裂時間はMazolとポリプロピレングリコールの選択によっても変動
しスIL亀
24頭の去勢ブタを個別の畜舎で飼い現行のNPC勧告に合致もしくはそれを上
回る強化トウモロコシ−大豆食餌を与えた。第0日に血液10m1を採取し、動
物を秤量してから無作為に三処置群に割り付けた:(1)対照(プラセボ;Zn
−rpST 0. Oag 筋注/ブタ/日) ;(2) Zn−rpST 2
mg 筋注/ブタ/日;および(3)Zn−rpST含有のワックスペレットの
1週1回の植えつけ。
第3処置群は3週間、週に1回の植えつけを行った(第0.7.14日)。
インブラントは以下の組成を有する6個の植えつけ可能なペレット(非被覆l、
ワックス被覆5)を含む:Zn−rpST〜16mg、アルギニン16mg、シ
ュI!16mg、ポロビニルピロリドン〜3mgおよびステアリン酸マグネシウ
ム”0. 5a+g、ワックス被覆剤の平均重量は6.8±1.2mgであった
。ペレットの直径は0.41であった。合計pST/インブラントは〜96mg
であった。
動物は第0.7.14.21日に採血し、第0.7.14.21.28および3
5日に秤量した。
一箇所を繰り返し刺激することを避けるために注射あるいは植えつけは首の左右
交互に行った。食餌効率計算のため第0日から第35日まで毎週食餌を秤量した
。ブタの状態は毎日監視した。
本試験は完全無作為割り付は試験として行った。BUNとpSTデータは共分散
分析で分析し第0日測定値をcovariateとして繰り返し使用した(SA
S使用手引:統計、Verston 5 E d 、 S A S In5ti
tute。
Inc、、 Cary、NC,1985) *食餌、体重、体重増加および食餌
効率データは分散分析で分析した。
処置群間の差はF保lit検定により比較した平均の分離は最少二乗差を用いて
行った。
比較はBUNとPSTデータに関して、1)対照群(プラセボ)対処置群、2)
処置群内で第0日測定値日から第21日までを行った。
血中尿素窒素、動物の体重および食餌消費量はpST生物活性の評価のために収
集したデータである。BUNと食餌効率(食餌摂取量/体重増加)の低下は動物
の成長能力の向上を示す。加えて、植えつけた材料の可能な放出時間の評価のた
めに血清pST濃度を決定した。結果から第7.14および21日の第2、第3
処置群のBUNは対照群と比べて有意に低下したことが示された(P<、05)
。加えて、BUN低下に及ぼす第2、第3処置の効果をさらに証明する処置相夏
作用までの時間も観察された。
pSTワックスペレットインブラントの効果を体重、体重増加、1日平均体重増
加、食餌摂取量、1日平均食餌摂取量および全体食餌効率のパラメーターで評価
した。これらの値は異なる3つの時期について計算し分析した:処置期(第0日
から第21日)、処置後期(第21日から第35日)、および処置期プラス処置
後期(第0日から第35日)。結果は各々表6,7゜8に示す。
表6を参照すると、処置期間中PST植えつけ動物(第3処置群)はプラセボ投
与群をしのいでいる。この群は平均重量、全体重増加、1日平均増加(AD(1
;)および全体食餌効率が勝っていた(p<、05)。1日2mgのPST注射
を受けている正の対照群は、インブラント群より全体重増加とADqが有意に高
かった。
従って、インブラント群の体重増加は処置期間中、正と質の対照群の中間であっ
た。
表7を参照すると、処置後期間中は、平均体重以外の全成長パラメーターに対し
て処置の残余効果はなかった。毎日注射した動物の平均体重はプラセボあるいは
PST植えつけ群より高かった(P<、05)。処置期間中にインブラント群で
築かれた体重増加は有意義を処置後まで維持するには不十分であった。
表8を参照すると、第2、第3処置群の全体食餌効率に対する初期の効果は試験
期間中持続した。処置期間中の〜30%改善からは減退したが、第0日から第3
5日までのPST植えつけ動物の全体に渡る改善は対照値より18%高かった。
免疫学的に活性なPSTが植えつけ1週間後も依然として存在しているか決定す
るために血清pSTを放射免疫検定法で測定した。
植えつけを受けた動物はブラセボ群および24時間前にps72mgを1回注射
した1日1回注射群よりpsT濃度が高かった(p<、05)。従って、インブ
ラントは血液採取の24時間以内にPSTを放出したに違いない。これらの結果
から第O17および14日に植え付けたpSTは放出され7日後も免疫学的に活
性であることが示される。
要約すると、pSTのワックス被覆インブラントは7日間生物学的に活性であっ
た。処置期間(第0日〜第21日)中BUN濃度は低下し食餌効率は向上した。
全体食餌効率は試験期間中を通してpSTによって減少した。インブラント群は
動物の体重と動物の体重増加において正および負の対照群の中間の効果を示した
。
インブラントを受けた動物は高用量のpSTを受容していたと思われ、これが動
物の食餌摂取に悪影響を及ぼし体重増加をそこなったのかもしれない。成長能力
のパラメーターとして全体食餌効率を用いると、治療期間中(〜30%)および
全試験期間中(〜18%)ともpsTインブラントは2mg/ブタの1日1回の
筋肉注射と生物学的に同様であった。
上記の教義に照らして本発明の多くの修正法および変法は明らかに可能である。
従って添付した特許請求の範囲内で本発明は明細書に記載した以外の方法で実行
可能であると理解される。
1上処1星: 負の対照
動物数 = 4
玉l処1塁’ Z n r p S Tを含有する非被覆三層ペレット。
動物数 二 8
組成 : 上層および下層にカルナウバろうを15mgづつ含有する130mg
の三層ペレット;中間層にはZn−rpS
T20mg、アルギニン59mg、シロ1!20mgおよびステアリン酸マグネ
シウム1mgを含有する;長さ:〜0゜9 cm ;直径:Q、4cm。
投与 ; 第0日に1頭に1ペレツトを写真の皮下に植えつける。
員主処1皿: Zn、−rpSTを含有する被覆三層ペレット。
動物数 :12
組成 二 上層および下層にカルナウバろうを15mgづつ含有する130mg
の三層ペレット;中間層にはZn−rps
T20mg、アルギニン59mg、シロtJi20mgおよびステアリン酸マグ
ネシウム1mgを含有する;ペレットを
86°Cに保った溶融ミツろう−カル
ナウバろう−Ma z o 1混合物
(80/20/10)に2回浸して
被覆する;長さ:〜1.ltm;直
径:0.5am。
投与 : 第0日に1頭に1ペレツトを写真の皮下に植えつける。
処置群 第0日、6時間、第1日、第2日、第O日、6時間、第1日、第2日S
ENは平均の標準偏差
l−主
処m脱皿
出土処1!二 負の対照
動物数 : 4
11処1星: Zn−rpsTを含有する非被覆三層ベレット
動物数 : 4
組成 二 上層および下層にカルナウバろうを15mgづつ含有し中間層にZn
−rpsT20mg、アルギニン59mg、シg糖20mg、ステアリン酸マグ
ネシウムlogを含有する130+wgの三層ベレット;長さ:〜0.9C1!
I;直径:〜0.4cm投与 : 動物1頭に1ベレツトを皮下に植えつける。
■±11印: Z n −r p S Tを含有する被覆三層ベレット。
動物数 : 8
組成 : 第2処置群に記載したとうりのベレットを86°Cに保った溶融ミツ
ろう/カルナウバろう(80/20)に1回浸
して被覆する;長さ:〜1.1cm;直径:A−0,5cm
投与 : 動物1頭に1ベレツトを皮下に植えつける。
員互恭1血: Zn−rpSTを含有する被覆三層ベレット。
動物数 = 8
組成 : 第2処置群に記載したとうりのベレットを86°Cに保った溶融ミツ
ろう/カルナウバろう/Ma z o 1 (80/20/2)に1回浸して被
覆する;長さ:
〜1.ICII;直径:〜0. 5C11投与 : 動物1頭に1ベレツトを皮
下に植えつける。
第1処!里: Zn−rpSTを含有する被覆三層ベレット。
動物数 二 8
組成 : 第2処置群に記載したとうりのベレットを86°Cに保った溶融ミツ
ろう/カルナウバろう/Ma z o 1 (80/20/2)に2回浸して被
覆する;長さ
:”1,1cm;直径:〜0. 5cm投与 : 動物1頭に1ベレツトを皮下
に植えつける。
l−土
RIAとBUNデータ1の比較
’BUNデータを上の行にRIAデータを下の行に示す。
糞−エ
ワックスで噴霧被覆したPST−基質ベレットから得られた結果1
組番号、被覆型0、被覆剤重量パーセント、破裂時間(時間)、放出ST%
0被覆剤Aニステアリン/ミツろう/ポリプロピレングリコール(80/20/
2)
被覆剤Bニステアリン/ミツろう/ポリプロピレングリコール(80/20/1
)
被覆剤Cニステアリン/ミツろう/Mazol(8被覆剤Dニステアリン/ミツ
ろう/Mazol(8一士値は平均上標準偏差
表一旦
第21日までの成長パラメーターに対する処置の効果1
処置群ゝ
平均体重(kg)
全体重増加(kg)
ADG (kg/d)’
食餌摂取量(kg)
ADF I (kg/d)’
全体F/G”
a 成長パラメーターは第0日から第21日までの期間を合計して評価した。
b パラメーター内に異なる肩付き文字(x、y、z)のある平均値は有意水準
く、05で差がある。
C第0日から第21日までの1日平均体重増加。
d 第0日から第21日までの1日平均食餌摂取量。
e 第0日から第21日までの全体食餌効率。
表−1
第21日から第35日までの成長パラメーターに対する処置の効果1
(表の項目は表6に同じ:訳者)
a 成長パラメーターは第21日から第35日までの期間を合計して評価した。
b パラメーター内に異なる肩付き文字(x、y、z)のある平均値は有意水準
く、05で差がある。
C第21日から第35日までの1日平均体重増加。
d 第21日から第35日までの1日平均食餌摂取量。
e 第21日から第35日までの全体食餌効率。
l−主
第35日までの成長パラメーターに対する処置の効果
(表の項目は表6に同じ:訳者)
a 成長パラメーターは第0日から第35日までの期間を合計し評価した。
b パラメーター内に異なる肩付き文字(x、y、z)のある平均値は有意水準
P<、05で差がある。
C第0日から第35日までの1日平均体重増加。
d 第0日から第35日までの1日平均食餌摂取量。
e 第0日から第35日までの全体食餌効率。
寸
国際調査報告
+m、、、、+、、、+am、、+、、、、m、 PCT/US 901013
40.、、−、、、−、、−、−、、、PCTAIS Qfl/lI?’1Af
1国際調査報告
ρCT/US 90101340
S^ 35538
Claims (20)
- 1.動物に長時間に渡って巨大分子タンパク質を放出するための制御放出考案物 であって、複数の不均一な小球を含む内部区画で、前記小球が巨大分子タンパク 質を含む核基質を完全に包囲する破裂性ワックスシェルから成る内部区画と;前 記内部分画を完全に包囲する水溶性外側カプセルから成る考案物。
- 2.前記巨大分子タンパク質が、酵素、酵素阻害剤、抗体、抗原、インターフェ ロン、インスリン、プロラクチン、ソマトメジン、ソマトスタチン、インターロ イキン、ソマトクリニン(GRF)およびソマトトロピンから成る部類中から選 択した巨大分子タンパク質である請求項1に記載の制御放出考案物。
- 3.前記巨大分子タンパク質がソマトトロピンである請求項1に記載の制御放出 考案物。
- 4.前記ソマトトロピンが、ヒト,ウシ,ヒツジ,トリ,ウマ,およびブタソマ トトロピンからなる部類中から選択したソマトトロピンである請求項3に記載の 制御放出考案物。
- 5.前記ソマトトロピンがブタソマトトロピンである請求項3に記載の制御放出 考案物。
- 6.前記タンパク質が前記小球の約1−70重量パーセントである請求項1に記 載の制御放出考案物。
- 7.前記核基質がさらに賦形剤、安定化剤、結合剤、界面活性剤、保存剤、ある いはこれらの混合物等の核剤を含む請求項1に記載の制御放出考案物。
- 8.前記核剤が前記小球の約30−99%である請求項7に記載の制御放出考案 物。
- 9.前記小球がペレット,錠剤あるいはマイクロカプセルである請求項1に記載 の制御放出考案物。
- 10.前記小球がマイクロカプセルである請求項1に記載の制御放出考案物。
- 11.前記外側カプセルがポリビニルピロリジン,ヒドロキシプロピルメチルセ ルロース,ゼラチン,ヒドロキシプロピルセルロース,あるいは水ガラスから成 るカプセルである請求項1に記載の制御放出考案物。
- 12.前記外側カプセルがヒドウキシプロピルセルロースあるいはゼラチンから 成るカプセルである請求項1に記載の制御放出考案物。
- 13.動物へ長時間に渡って巨大分子タンパク質を放出する方法で、前記動物に 請求項1に記載の考案物を投与することを含む方法。
- 14.前記巨大分子タンパク質が酵素,酵素阻害剤,抗体,抗原,インターフェ ロン,インスリン,プロラクチン,ソマトメジン,ソマトスタチン,インターロ イキン,ソマトクリニン(GRF)およびソマトトロピンから成る部類中から選 択した巨大分子タンパク質である請求項13に記載の方法。
- 15.前記巨大分子タンパク質がソマトトロピンである請求項13に記載の方法 。
- 16.前記ソマトトロピンが、ヒト,ウシ,ヒツジ,トリ,ウマ,およびブタソ マトトロピンからなる部類中から選択したソマトトロピンである請求項15に記 載の方法。
- 17.前記ソマトトロピンがブタソマトトロビンである請求項15に記載の方法 。
- 18.動物の成長を促進し食餌利用効率を上げる方法で、前記巨大分子タンパク 質がソマトトロピンである請求項1に記載の考案物を前記動物へ投与することを 含む方法。
- 19.前記ソマトトロピンがヒト,ウシ,ヒツジ,トリ,ウマ,およびブタソマ トトロピンからなる部類中から選択したソマトトロピンである請求項18に記載 の方法。
- 20.前記ソマトトロピンがブタソマトトロピンである請求項18に記載の方法 。
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Publications (1)
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Family Applications (1)
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---|---|---|---|
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07194670A (ja) * | 1993-12-09 | 1995-08-01 | Asta Medica Ag | 医薬製品及びその製法 |
JP2004530721A (ja) * | 2001-06-29 | 2004-10-07 | スマート ドラッグ システムズ インコーポレイティド | 徐放性医薬組成物 |
JP2004535473A (ja) * | 2001-06-29 | 2004-11-25 | スマート ドラッグ システムズ インコーポレイティド | 徐放性医薬組成物 |
JP2008519771A (ja) * | 2004-11-10 | 2008-06-12 | キューエルティー ユーエスエー,インコーポレイテッド. | 安定化されたポリマー送達系 |
JP2011506499A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-03 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 内部固形コア中に成長ホルモンを含有する固形脂質マイクロカプセル |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ286242A (en) * | 1991-03-26 | 1997-11-24 | Csl Ltd | Use of veterinary implant as a single dose vaccination system: rupturable polymer film coating around core of active agent and water soluble excipient |
EP0590060B1 (en) * | 1991-06-21 | 1997-09-17 | University Of Cincinnati | Orally administrable therapeutic proteins and method of making |
US6613332B1 (en) | 1991-06-21 | 2003-09-02 | The University Of Cincinnati | Oral administration of therapeutic proteins |
AU3582893A (en) * | 1992-01-13 | 1993-08-03 | Pitman-Moore, Inc. | Delayed release device for transition metal/protein complexes |
US5260069A (en) * | 1992-11-27 | 1993-11-09 | Anda Sr Pharmaceuticals Inc. | Pulsatile particles drug delivery system |
CA2086631C (en) * | 1992-12-22 | 1998-10-06 | J. Gabriel Michael | Oral administration of immunologically active biomolecules and other therapeutic proteins |
KR100260632B1 (ko) * | 1992-12-28 | 2000-07-01 | 성재갑 | 이식형 소마토트로핀 조성물 |
KR19990071255A (ko) | 1998-02-28 | 1999-09-15 | 성재갑 | 소마토트로핀과 비타민의 합제 조성물 |
GB9808052D0 (en) | 1998-04-17 | 1998-06-17 | Secr Defence | Implants for administering substances and methods of producing implants |
DE19820529A1 (de) | 1998-05-08 | 1999-11-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoff enthaltende orale und mucosale Zubereitung mit steuerbarer Wirkstofffreisetzung und ihre Verwendung |
EP1064934A1 (en) | 1999-06-30 | 2001-01-03 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | GRF-containing lyophilized pharmaceutical composition |
BR0012869A (pt) * | 1999-07-30 | 2002-05-21 | Smithkline Beecham Plc | Forma de dosagem farmacêutica de componentes múltiplos |
JP2004513877A (ja) * | 2000-06-28 | 2004-05-13 | アンジオジェニックス,アイエヌシー. | 放出制御アルギニン製剤 |
US20030050620A1 (en) * | 2001-09-07 | 2003-03-13 | Isa Odidi | Combinatorial type controlled release drug delivery device |
WO2004112756A1 (en) | 2003-06-26 | 2004-12-29 | Isa Odidi | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
AU2010246067B2 (en) | 2009-05-04 | 2016-07-07 | Eyepoint Pharmaceuticals Us, Inc. | Porous silicon drug-eluting particles |
AU2011323524B2 (en) | 2010-11-01 | 2016-12-08 | Eyepoint Pharmaceuticals Us, Inc. | Bioerodible silicon-based devices for delivery of therapeutic agents |
AU2014235051B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-01-17 | Eyepoint Pharmaceuticals Us, Inc. | Bioerodible silicon-based compositions for delivery of therapeutic agents |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2738303A (en) * | 1952-07-18 | 1956-03-13 | Smith Kline French Lab | Sympathomimetic preparation |
JPS56140915A (en) * | 1980-04-07 | 1981-11-04 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Pharmaceutical preparation for solid drug |
US4590062A (en) * | 1984-04-16 | 1986-05-20 | Tech Trade Corp. | Dry direct compression compositions for controlled release dosage forms |
US4666704A (en) * | 1985-05-24 | 1987-05-19 | International Minerals & Chemical Corp. | Controlled release delivery system for macromolecules |
US4837381A (en) * | 1986-08-11 | 1989-06-06 | American Cyanamid Company | Compositions for parenteral administration and their use |
WO1988001506A1 (en) * | 1986-08-28 | 1988-03-10 | Thomas Ko Sai Ying | Microgranular preparation useful in the delivery of biologically active materials to the intestinal regions of animals |
DE3777658D1 (de) * | 1986-08-28 | 1992-04-23 | Enzacor Pty Ltd | Tierwachstumserreger. |
JP2792862B2 (ja) * | 1988-07-30 | 1998-09-03 | 寛治 高田 | 経口腸溶製剤 |
-
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Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07194670A (ja) * | 1993-12-09 | 1995-08-01 | Asta Medica Ag | 医薬製品及びその製法 |
JP2004530721A (ja) * | 2001-06-29 | 2004-10-07 | スマート ドラッグ システムズ インコーポレイティド | 徐放性医薬組成物 |
JP2004535473A (ja) * | 2001-06-29 | 2004-11-25 | スマート ドラッグ システムズ インコーポレイティド | 徐放性医薬組成物 |
US8197839B2 (en) | 2001-06-29 | 2012-06-12 | Virbac Corporation | Sustained release delivery system |
JP2008519771A (ja) * | 2004-11-10 | 2008-06-12 | キューエルティー ユーエスエー,インコーポレイテッド. | 安定化されたポリマー送達系 |
JP2011506499A (ja) * | 2007-12-21 | 2011-03-03 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 内部固形コア中に成長ホルモンを含有する固形脂質マイクロカプセル |
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