JP2792862B2 - 経口腸溶製剤 - Google Patents
経口腸溶製剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、難吸収性または難水溶性のため生物学的
利用能が低い薬理活性物質について、生物学的利用能が
向上した製剤を提供するものである。
利用能が低い薬理活性物質について、生物学的利用能が
向上した製剤を提供するものである。
［従来の技術および発明の課題］ 薬物を生体に投与した場合の薬物の血中濃度は、薬物
が生体内に入る速度および量（バイオアベイラビリテ
イ、生物学的利用能）並びに薬物が生体によって除去さ
れる速度および量（クリアランス）によって定まる。薬
物の生物学的利用能が高まることは、薬効が向上するか
または投与量に低減し得ることを意味するから、常に望
まれている。逆に、生物学的利用能が低すぎることは、
必要な血中濃度が得られないことがあり、薬物の臨床的
利用の妨げとなる。
が生体内に入る速度および量（バイオアベイラビリテ
イ、生物学的利用能）並びに薬物が生体によって除去さ
れる速度および量（クリアランス）によって定まる。薬
物の生物学的利用能が高まることは、薬効が向上するか
または投与量に低減し得ることを意味するから、常に望
まれている。逆に、生物学的利用能が低すぎることは、
必要な血中濃度が得られないことがあり、薬物の臨床的
利用の妨げとなる。
脂溶性が乏しい高分子量のポリペプチド類のように溶
解速度が低く、消化器粘膜からの吸収が悪い薬物は、そ
の結果充分に高い生物学的利用能が得られ難い。またポ
リペプチド類の中には消化酵素により分解するものがあ
り、そのため充分な吸収が行なわれないことがある。さ
らに、難水溶性の薬物は、消化器内における溶出性が悪
いため、吸収が不良となる。
解速度が低く、消化器粘膜からの吸収が悪い薬物は、そ
の結果充分に高い生物学的利用能が得られ難い。またポ
リペプチド類の中には消化酵素により分解するものがあ
り、そのため充分な吸収が行なわれないことがある。さ
らに、難水溶性の薬物は、消化器内における溶出性が悪
いため、吸収が不良となる。
従来、このような場合の生物学的利用能改善策として
は、例えばインスリンに対するキモトリプシン阻害剤の
併用［ジャーナル・オブ・ファーマシー・アンド・ファ
ーマコロジー（J.Pharm.Pharmacol.）37巻545〜549頁
（1985年）］、アゾアロマテイックコポリマー被覆によ
るペプチドの消化管内分解抑制［サイエンス（Scienc
e）233巻1081〜1084頁（1986年）］、アプロチニン（プ
ロテアーゼ阻害剤）添加によるバソプレシンの分解抑制
［ジャーナル・オブ・ファーマシューテイカル・サイエ
ンス（J.Pharm.Sci.）77巻33〜38頁（1988年）］等が知
られているが、これらは何れも医薬品添加物として認ら
れていない材料を使用するものであるから、実用に供し
得ないという欠点があった。また、インスリンについて
は、ステアリン酸およびブリジ（界面活性剤の１種）と
の固溶体［ジャーナル・オブ・フアーマシー・アンド・
フアーマコロジー（J.Pharm.Pharmacol.）33巻733−734
頁（1981年）］が提案されているが、これは嘔吐のよう
な副作用を呈するという欠点があった。そこで、このよ
うな欠点のない製剤の開発が望まれていた。
は、例えばインスリンに対するキモトリプシン阻害剤の
併用［ジャーナル・オブ・ファーマシー・アンド・ファ
ーマコロジー（J.Pharm.Pharmacol.）37巻545〜549頁
（1985年）］、アゾアロマテイックコポリマー被覆によ
るペプチドの消化管内分解抑制［サイエンス（Scienc
e）233巻1081〜1084頁（1986年）］、アプロチニン（プ
ロテアーゼ阻害剤）添加によるバソプレシンの分解抑制
［ジャーナル・オブ・ファーマシューテイカル・サイエ
ンス（J.Pharm.Sci.）77巻33〜38頁（1988年）］等が知
られているが、これらは何れも医薬品添加物として認ら
れていない材料を使用するものであるから、実用に供し
得ないという欠点があった。また、インスリンについて
は、ステアリン酸およびブリジ（界面活性剤の１種）と
の固溶体［ジャーナル・オブ・フアーマシー・アンド・
フアーマコロジー（J.Pharm.Pharmacol.）33巻733−734
頁（1981年）］が提案されているが、これは嘔吐のよう
な副作用を呈するという欠点があった。そこで、このよ
うな欠点のない製剤の開発が望まれていた。
［発明の構成］ この発明は、上記のような要望に応じてなされたもの
であって、 （イ）難吸収性または難水溶性薬理活性物質、 （ロ）界面活性剤、 （ハ）腸溶性基剤、および （ニ）常温で固体の有機溶媒可溶性物質 をそれぞれ少なくとも１種含有してなる、生物学的利用
能が向上した経口腸溶製剤を提供するものである。
であって、 （イ）難吸収性または難水溶性薬理活性物質、 （ロ）界面活性剤、 （ハ）腸溶性基剤、および （ニ）常温で固体の有機溶媒可溶性物質 をそれぞれ少なくとも１種含有してなる、生物学的利用
能が向上した経口腸溶製剤を提供するものである。
この発明において、「難吸収性または難水溶性薬理活
性物質」としては、［Ａ］（ａ）消化器内不安定性（哺
乳類または鳥類の消化酵素に対する不安定性）、（ｂ）
ペプチド性、および（ｃ）分子量700以上（好ましくは1
000以上）の少なくとも１つの条件に該当するのも、
［Ｂ］（ｄ）分子量700未満のペプチド性物質、および
（ｅ）非ペプチド性物質の何れかに該当するもの、およ
び［Ｃ］これらの条件に該当しないものが含まれる。こ
れらの中には、血液ホルモン、神経ペプチド、利尿ペプ
チド、免疫系調節因子、生化学的伝達物質、抗生物質、
抗がん剤、合成ペプチドワクチン、エンドルフイン、お
よび非ペプチド性難吸収性・難水溶性薬物があり、具体
的には、例えば下記のものが含まれる。
性物質」としては、［Ａ］（ａ）消化器内不安定性（哺
乳類または鳥類の消化酵素に対する不安定性）、（ｂ）
ペプチド性、および（ｃ）分子量700以上（好ましくは1
000以上）の少なくとも１つの条件に該当するのも、
［Ｂ］（ｄ）分子量700未満のペプチド性物質、および
（ｅ）非ペプチド性物質の何れかに該当するもの、およ
び［Ｃ］これらの条件に該当しないものが含まれる。こ
れらの中には、血液ホルモン、神経ペプチド、利尿ペプ
チド、免疫系調節因子、生化学的伝達物質、抗生物質、
抗がん剤、合成ペプチドワクチン、エンドルフイン、お
よび非ペプチド性難吸収性・難水溶性薬物があり、具体
的には、例えば下記のものが含まれる。
アンジオテンシンII拮抗ペプチド ブラジキニン（分子量1060、アミノ酸９個のペプチ
ド） カルシトニン遺伝子関連因子（アミノ酸37個のペプチ
ド） 組織プラスミノーゲン活性化因子（TPA、アミノ酸527
個のペプチド） コレシストキニン（アミノ酸33個のペプチドホルモ
ン） デルタ睡眠誘発ペプチド（DSIP） β−エンドルフイン（分子量3465の神経ペプチド） アトリオペプチン メラミン細胞刺激ホルモン（MSH、αはアミノ酸13
個、βは同18個のペプチド） 神経ペプチドＹ 神経成長因子（分子量13000、アミノ酸118個のペプチ
ド） ガストリン拮抗ペプチド（分子量5105） ニューロテンシン（分子量9375、アミノ酸13個のペプ
チド） ソマトスタチン（分子量1638、テトラデカペプチド） コロニー刺激因子（分子量５〜８万の糖蛋白） インターフエロン（分子量約２万の蛋白） サイモポイエチン（IIは分子量5562、アミノ酸49個の
ペプチド） 腫瘍壊死因子（TNF、分子量39000〜25000の蛋白質性
高分子物質） 成長ホルモン（分子量25000〜50000のペプチド） 心房性利尿ホルモン（HAMP） インスリン（アミノ酸51個のペプチド） 黄体形成ホルモン放出因子（LHRH、分子量1182、アミ
ノ酸10個のペプチド） ストレプトキナーゼ（分子量4.5万の蛋白） エリスロポイエチン（分子量4.5万の糖蛋白） ウロキナーゼ（分子量55000と31000からなる酵素蛋
白） リソチーム（分子量約14400） バソプレシン誘導体（リシン型は分子量1056、アルギ
ニン型は分子量1084のペプチドホルモン） オキシトシン誘導体（分子量1007、アミノ酸９個のペ
プチド） デスモプレシン（分子量1069） チトクロームＣ（分子量13000のポリペプチド） ヒスタミン放出因子 血小板由来成長因子（分子量34000） ひとじゅう毛ゴナドトロピン（分子量27000〜59000の
糖蛋白） ひと成長ホルモン（アミノ酸191個のペプチド） 副腎皮質刺激ホルモン（ACTH、アミノ酸39個のペプチ
ド） カルシトニン（アミノ酸32個のペプチド） 上皮小体ホルモン（分子量9500） 第VIII因子 第IX因子 サイトカイン Ｇ−CSF（顆粒球コロニー形成刺激因子、分子量約190
00の蛋白） ニフエジピン リファンピシン レニンインヒビター（分子量649.8） MSH放出抑制因子（分子量284のトリペプチド） ブルシン（分子量394.5） エンケファリン（アミノ酸４個のペプチド） ムラミルジペプチド 甲状腺刺激ホルモン放出因子（TRH、分子量362） メラニン細胞因子Ｉ グリセオフルビン ケトプロフエン ビタミンＫ アドリアマイシン ドリコール これらのうち、ペプチド物質については、そのフラグ
メント、アミノ酸置換体（例えば非天然型アミノ酸また
は別のアミノ酸による）、欠損体等をも包含する。
ド） カルシトニン遺伝子関連因子（アミノ酸37個のペプチ
ド） 組織プラスミノーゲン活性化因子（TPA、アミノ酸527
個のペプチド） コレシストキニン（アミノ酸33個のペプチドホルモ
ン） デルタ睡眠誘発ペプチド（DSIP） β−エンドルフイン（分子量3465の神経ペプチド） アトリオペプチン メラミン細胞刺激ホルモン（MSH、αはアミノ酸13
個、βは同18個のペプチド） 神経ペプチドＹ 神経成長因子（分子量13000、アミノ酸118個のペプチ
ド） ガストリン拮抗ペプチド（分子量5105） ニューロテンシン（分子量9375、アミノ酸13個のペプ
チド） ソマトスタチン（分子量1638、テトラデカペプチド） コロニー刺激因子（分子量５〜８万の糖蛋白） インターフエロン（分子量約２万の蛋白） サイモポイエチン（IIは分子量5562、アミノ酸49個の
ペプチド） 腫瘍壊死因子（TNF、分子量39000〜25000の蛋白質性
高分子物質） 成長ホルモン（分子量25000〜50000のペプチド） 心房性利尿ホルモン（HAMP） インスリン（アミノ酸51個のペプチド） 黄体形成ホルモン放出因子（LHRH、分子量1182、アミ
ノ酸10個のペプチド） ストレプトキナーゼ（分子量4.5万の蛋白） エリスロポイエチン（分子量4.5万の糖蛋白） ウロキナーゼ（分子量55000と31000からなる酵素蛋
白） リソチーム（分子量約14400） バソプレシン誘導体（リシン型は分子量1056、アルギ
ニン型は分子量1084のペプチドホルモン） オキシトシン誘導体（分子量1007、アミノ酸９個のペ
プチド） デスモプレシン（分子量1069） チトクロームＣ（分子量13000のポリペプチド） ヒスタミン放出因子 血小板由来成長因子（分子量34000） ひとじゅう毛ゴナドトロピン（分子量27000〜59000の
糖蛋白） ひと成長ホルモン（アミノ酸191個のペプチド） 副腎皮質刺激ホルモン（ACTH、アミノ酸39個のペプチ
ド） カルシトニン（アミノ酸32個のペプチド） 上皮小体ホルモン（分子量9500） 第VIII因子 第IX因子 サイトカイン Ｇ−CSF（顆粒球コロニー形成刺激因子、分子量約190
00の蛋白） ニフエジピン リファンピシン レニンインヒビター（分子量649.8） MSH放出抑制因子（分子量284のトリペプチド） ブルシン（分子量394.5） エンケファリン（アミノ酸４個のペプチド） ムラミルジペプチド 甲状腺刺激ホルモン放出因子（TRH、分子量362） メラニン細胞因子Ｉ グリセオフルビン ケトプロフエン ビタミンＫ アドリアマイシン ドリコール これらのうち、ペプチド物質については、そのフラグ
メント、アミノ酸置換体（例えば非天然型アミノ酸また
は別のアミノ酸による）、欠損体等をも包含する。
この発明で用いる「界面活性化剤」は、薬物の溶解・
吸収を補助し、ミセル形成により薬物の分解を抑制する
役をするものである。界面活性剤としては、有機溶媒可
溶性のものが好ましい。有機溶媒可溶性の語は、その語
の付された物質が有機溶媒、好ましくは極性をもつ有機
溶媒、さらに好ましくは親水性有機溶媒、例えばメタノ
ール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、エトキシエタノール、ジメチルホルムアミ
ド、エーテル、クロロホルム等に溶解し得ることを意味
する。界面活性剤の例としては、イオン性（陰イオン
性、陽イオン性、両性）界面活性剤（例えばアルキルス
ルホネート、塩化ベンザルコニウム等）および非イオン
性界面活性剤（例えば脂肪酸ソルビタンエステル、ポリ
オキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひ
まし油、脂肪酸アルカノールアミド等）が含まれる。非
イオン性界面活性剤が好ましい。
吸収を補助し、ミセル形成により薬物の分解を抑制する
役をするものである。界面活性剤としては、有機溶媒可
溶性のものが好ましい。有機溶媒可溶性の語は、その語
の付された物質が有機溶媒、好ましくは極性をもつ有機
溶媒、さらに好ましくは親水性有機溶媒、例えばメタノ
ール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、エトキシエタノール、ジメチルホルムアミ
ド、エーテル、クロロホルム等に溶解し得ることを意味
する。界面活性剤の例としては、イオン性（陰イオン
性、陽イオン性、両性）界面活性剤（例えばアルキルス
ルホネート、塩化ベンザルコニウム等）および非イオン
性界面活性剤（例えば脂肪酸ソルビタンエステル、ポリ
オキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひ
まし油、脂肪酸アルカノールアミド等）が含まれる。非
イオン性界面活性剤が好ましい。
この発明で用いる「腸溶性基剤」は、胃内液による薬
物の分解および製剤の崩壊を防ぐのもである。腸溶性基
剤の例としては、セルロースアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネ
ートまたはフタレート、カルボキシメチルエチルセルロ
ース、メタクリル酸メタクリルメチルコポリマー、HP55
等が含まれる。
物の分解および製剤の崩壊を防ぐのもである。腸溶性基
剤の例としては、セルロースアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネ
ートまたはフタレート、カルボキシメチルエチルセルロ
ース、メタクリル酸メタクリルメチルコポリマー、HP55
等が含まれる。
この発明で用いる「常温で固体の有機溶媒可溶性物
質」としては、有機溶媒に可溶の製剤溶賦形剤物質、例
えば糖類（グルコース、ソルビトール、麦芽糖等）、酸
類特に有機酸（酒石酒、マロン酸、マレイン酸、りんご
酸、くえん酸、けいひ酸等）、中性物質（尿素等）、重
合体（分子量1000〜10000、好ましくは2000〜8000のポ
リエチレングリコール、ポリビニルピロリドン等）が含
まれる。薬物がペプチド性物質である場合には、蛋白分
解酵素を抑制するため酸類（特に有機酸）を用いること
が望ましい。また、酸類と当量以下の炭酸塩（例えば炭
酸水素ナトリウム）を併用することが望ましい。
質」としては、有機溶媒に可溶の製剤溶賦形剤物質、例
えば糖類（グルコース、ソルビトール、麦芽糖等）、酸
類特に有機酸（酒石酒、マロン酸、マレイン酸、りんご
酸、くえん酸、けいひ酸等）、中性物質（尿素等）、重
合体（分子量1000〜10000、好ましくは2000〜8000のポ
リエチレングリコール、ポリビニルピロリドン等）が含
まれる。薬物がペプチド性物質である場合には、蛋白分
解酵素を抑制するため酸類（特に有機酸）を用いること
が望ましい。また、酸類と当量以下の炭酸塩（例えば炭
酸水素ナトリウム）を併用することが望ましい。
この発明の製剤は、緊密混合物の形であることが望ま
しい。ここにいう緊密混合物とは、２種以上の物質が例
えば固溶体のように微細に混合分散したものであって、
例えば肉眼的に構成部分を識別し得ない混合物を意味す
る。
しい。ここにいう緊密混合物とは、２種以上の物質が例
えば固溶体のように微細に混合分散したものであって、
例えば肉眼的に構成部分を識別し得ない混合物を意味す
る。
この発明の製剤を製造するには、例えば、まず、前述
したような有機溶媒の１種または混合物に医薬的に許容
される（有機溶媒可溶性）界面活性剤と医薬的に許容さ
れる常温で固体の有機溶媒可溶性物質とを溶解する。溶
解は撹拌下に行なうのが好ましく、また加温により促進
することができる。薬物は、同時に溶解するかまたは後
から添加する。得られた混合物から溶媒を蒸発させる。
蒸発に際しては適宜減圧する。最後に、得られた固体を
粉砕する。別法として、まず医薬的に許容される常温で
固体の有機溶媒可溶性物質を加熱して溶融し、ついで、
溶融物に薬物および医薬的に許容される界面活性剤を加
えて、これらを溶解させ、放冷または強制冷却により冷
却して溶融物を固化させ、得られた固体を粉砕すること
もできる。この方法は、医薬的に許容される常温で固体
の物質として重合体を用いる場合に適用するのが好まし
い。
したような有機溶媒の１種または混合物に医薬的に許容
される（有機溶媒可溶性）界面活性剤と医薬的に許容さ
れる常温で固体の有機溶媒可溶性物質とを溶解する。溶
解は撹拌下に行なうのが好ましく、また加温により促進
することができる。薬物は、同時に溶解するかまたは後
から添加する。得られた混合物から溶媒を蒸発させる。
蒸発に際しては適宜減圧する。最後に、得られた固体を
粉砕する。別法として、まず医薬的に許容される常温で
固体の有機溶媒可溶性物質を加熱して溶融し、ついで、
溶融物に薬物および医薬的に許容される界面活性剤を加
えて、これらを溶解させ、放冷または強制冷却により冷
却して溶融物を固化させ、得られた固体を粉砕すること
もできる。この方法は、医薬的に許容される常温で固体
の物質として重合体を用いる場合に適用するのが好まし
い。
上記の各方法において、腸溶性基剤は最初から添加し
てもよく、粉末の顆粒化後に被覆として加えてもよい。
粉末の顆粒化は常法にしたがって行なうことができる。
例えば、粉末の少量の水、メタノール、アセトン等の溶
媒を加え、適当な孔径の網目を通して顆粒化し、乾燥す
る。このとき、炭酸水素ナトリウムのような炭酸塩を混
合すると、発泡性顆粒を作ることができる。発泡性顆粒
は、例えば速放性を示す点が利点を有する。腸溶性被覆
は、常法にしたがって、例えば腸溶性基剤の有機溶媒
（例えば含水アセトン）溶液を顆粒に噴霧した後、乾燥
することによって施すことができる。
てもよく、粉末の顆粒化後に被覆として加えてもよい。
粉末の顆粒化は常法にしたがって行なうことができる。
例えば、粉末の少量の水、メタノール、アセトン等の溶
媒を加え、適当な孔径の網目を通して顆粒化し、乾燥す
る。このとき、炭酸水素ナトリウムのような炭酸塩を混
合すると、発泡性顆粒を作ることができる。発泡性顆粒
は、例えば速放性を示す点が利点を有する。腸溶性被覆
は、常法にしたがって、例えば腸溶性基剤の有機溶媒
（例えば含水アセトン）溶液を顆粒に噴霧した後、乾燥
することによって施すことができる。
そのほか、この発明の製剤には、色素、着香剤、安定
剤等の常用添加剤を加えることができる。
剤等の常用添加剤を加えることができる。
また、上記のようにして製造した粉末または顆粒はカ
プセルまたは小袋に充填するかまたは腸溶錠として打錠
することができる。
プセルまたは小袋に充填するかまたは腸溶錠として打錠
することができる。
以下、この発明を実施例によりさらに詳細に説明し、
試験例によりこの発明の効果を明らかにする。
試験例によりこの発明の効果を明らかにする。
実施例１ ｌ−酒石酸400mgおよびHCO−60 40mgをMeOH5mlに溶解
した後、30℃に加温しておいた乳鉢中へ入れる。白血球
増殖因子Ｇ−CSF（顆粒球コロニー形成刺激因子、KRN86
01）15mgを乳鉢中へ添加すると同時に温風気流下（40
℃）乳棒でよく撹拌しながらメタノールを蒸発留去す
る。一晩デシケータ内で減圧放置後、乳棒で粉砕する。
NaHCO330mgを添加、撹拌後、少量の70％EtOHでねった
後、直径2mmの丸剤に仕上げる。充分に乾燥後、HP−55
などで腸溶コーティングを施すことにより腸溶性丸剤と
する。（なお、NaHCO3を含ませないで同様に操作し、こ
の発明の製剤を得ることもできる。） 実施例２ 腸溶性基剤HP−55 900mgおよびHCO−60 200mgをMeO
H:塩化メチレン（3:10）混液の2mlに溶解する。溶解
後、Ｇ−CSF1.5mg凍結乾燥品中へ添加し、Ｇ−CSFを撹
拌下完全に溶解させる。溶解後、直径3mmのテフロン性
チューブ断片中へ流し込み、室温で溶媒を蒸発留去す
る。５時間後にデシケータ内へ移し、さらに減圧下、溶
媒を完全に留去する。固化後、テフロン製鋳型から取り
出し、長さ2mmの棒状顆粒剤に成形する。
した後、30℃に加温しておいた乳鉢中へ入れる。白血球
増殖因子Ｇ−CSF（顆粒球コロニー形成刺激因子、KRN86
01）15mgを乳鉢中へ添加すると同時に温風気流下（40
℃）乳棒でよく撹拌しながらメタノールを蒸発留去す
る。一晩デシケータ内で減圧放置後、乳棒で粉砕する。
NaHCO330mgを添加、撹拌後、少量の70％EtOHでねった
後、直径2mmの丸剤に仕上げる。充分に乾燥後、HP−55
などで腸溶コーティングを施すことにより腸溶性丸剤と
する。（なお、NaHCO3を含ませないで同様に操作し、こ
の発明の製剤を得ることもできる。） 実施例２ 腸溶性基剤HP−55 900mgおよびHCO−60 200mgをMeO
H:塩化メチレン（3:10）混液の2mlに溶解する。溶解
後、Ｇ−CSF1.5mg凍結乾燥品中へ添加し、Ｇ−CSFを撹
拌下完全に溶解させる。溶解後、直径3mmのテフロン性
チューブ断片中へ流し込み、室温で溶媒を蒸発留去す
る。５時間後にデシケータ内へ移し、さらに減圧下、溶
媒を完全に留去する。固化後、テフロン製鋳型から取り
出し、長さ2mmの棒状顆粒剤に成形する。
実施例３ インスリン25mg、ｌ−酒石酸400mgおよびHCO−60 40
mgを5mlのMeOH:0.05N−HCl（8:2）混液に溶解した後、
加温（30℃）乳鉢中へ入れると同時に乾燥温風下（40
℃）乳棒でよく撹拌しながら溶媒を留去する。一晩デシ
ケータ内に減圧放置後、乳棒である粉砕する。少量の80
％EtOHでねった後、顆粒に成形する。十分に乾燥した
後、HP−55により腸溶コーティングを施す。
mgを5mlのMeOH:0.05N−HCl（8:2）混液に溶解した後、
加温（30℃）乳鉢中へ入れると同時に乾燥温風下（40
℃）乳棒でよく撹拌しながら溶媒を留去する。一晩デシ
ケータ内に減圧放置後、乳棒である粉砕する。少量の80
％EtOHでねった後、顆粒に成形する。十分に乾燥した
後、HP−55により腸溶コーティングを施す。
実施例４ 暗室内でニフエジピン500mg、HCO−60 100mgおよび
ｌ−酒石酸2gをメタノール10mlに溶解した後、温風下、
乳鉢中でよく撹拌を行いながらメタノールを留去する。
デシケータ内に一晩減圧放置後、よく粉砕する。NaHCO3
300mg添加後、少量のMeOHを加えてよくねり上げ、14メ
ッシュの金網を通して顆粒状とする。十分乾燥後、腸溶
コーティングを施す。
ｌ−酒石酸2gをメタノール10mlに溶解した後、温風下、
乳鉢中でよく撹拌を行いながらメタノールを留去する。
デシケータ内に一晩減圧放置後、よく粉砕する。NaHCO3
300mg添加後、少量のMeOHを加えてよくねり上げ、14メ
ッシュの金網を通して顆粒状とする。十分乾燥後、腸溶
コーティングを施す。
実施例５ リファンピシン100mg、しょ糖脂肪酸エステルＦ−160
100mgおよびｌ酒石酸750mgをメタノール10mlに溶解
し、温風下撹拌しながらメタノールを留去する。一晩デ
シケータ内に減圧乾燥後、粉砕し、NaHCO350mgを添加、
よく撹拌する。少量のMeOHでねった後、顆粒状にする。
乾燥後、腸溶性コーティングを施す。
100mgおよびｌ酒石酸750mgをメタノール10mlに溶解
し、温風下撹拌しながらメタノールを留去する。一晩デ
シケータ内に減圧乾燥後、粉砕し、NaHCO350mgを添加、
よく撹拌する。少量のMeOHでねった後、顆粒状にする。
乾燥後、腸溶性コーティングを施す。
実施例６ レニンインヒビター（下式）500mg、HCO−60 100mg
およびｌ−酒石酸4.2gを秤量し、メタノール10mlを加え
40℃で溶解する。
およびｌ−酒石酸4.2gを秤量し、メタノール10mlを加え
40℃で溶解する。
乳鉢に移し、乾燥温風下、乳棒でよく撹拌しながら、
メタノールを蒸発させる。一晩デシケータ内で減圧放置
後、よく粉砕する。NaHCO3200mgを添加し、さらによく
撹拌する。その後、少量のメタノールを添加してねり、
14メッシュの金網により顆粒とする。さらに、HP−55な
どの腸溶基剤コーティングを施すことにより腸溶性発泡
顆粒剤とする。
メタノールを蒸発させる。一晩デシケータ内で減圧放置
後、よく粉砕する。NaHCO3200mgを添加し、さらによく
撹拌する。その後、少量のメタノールを添加してねり、
14メッシュの金網により顆粒とする。さらに、HP−55な
どの腸溶基剤コーティングを施すことにより腸溶性発泡
顆粒剤とする。
試験例１ 体重300〜400gのウイスター系雄性ラットに、Ｇ−CSF
として1.5、0.75および0.375mg/kgの用量で実施例１の
腸溶発泡性丸剤製剤を胃経由十二指腸内へ投与する。対
照としては、主薬であるＧ−CSFのみを除いて調製した
同様の腸溶性発泡丸剤製剤を同方法により投与する。投
与直前および投与後４日間にわたってラット尾動脈によ
り採血を行い、血液中の白血球数を測定するという薬効
薬理試験を評価法として用いる。
として1.5、0.75および0.375mg/kgの用量で実施例１の
腸溶発泡性丸剤製剤を胃経由十二指腸内へ投与する。対
照としては、主薬であるＧ−CSFのみを除いて調製した
同様の腸溶性発泡丸剤製剤を同方法により投与する。投
与直前および投与後４日間にわたってラット尾動脈によ
り採血を行い、血液中の白血球数を測定するという薬効
薬理試験を評価法として用いる。
第１図は対照群における白血球数動態を表わしてい
る。第２図は腸溶発泡性丸剤1.5mg/kg投与後の白血球数
動態を、第３図は腸溶発泡性丸剤0.75mg/kg投与後の動
態を、第４図は腸溶発泡性丸剤0.375mg/kg投与後の動態
を、第５図は腸溶性丸剤（非発泡性）1.5mg/kg投与後の
白血球数動態を、各々表わしている。なお、製剤投与直
前に採取された血液サンプル中の白血球数を標準値（1.
0）とし、その値に対する比として以降の値を表わし
た。
る。第２図は腸溶発泡性丸剤1.5mg/kg投与後の白血球数
動態を、第３図は腸溶発泡性丸剤0.75mg/kg投与後の動
態を、第４図は腸溶発泡性丸剤0.375mg/kg投与後の動態
を、第５図は腸溶性丸剤（非発泡性）1.5mg/kg投与後の
白血球数動態を、各々表わしている。なお、製剤投与直
前に採取された血液サンプル中の白血球数を標準値（1.
0）とし、その値に対する比として以降の値を表わし
た。
Ｇ−CSF1.5mg/kg投与時には、血中白血球数は48時間
にわたり、対照群よりも著しい上昇が認められる。ま
た、血中白血球数の上昇には、投与量依存性が認められ
る。ただし、0.375mg/kg投与時の白血球数は対照群に比
べて有意差は認められていない。一方、非発泡性の丸剤
投与時にも著しい血中白血球数の上昇が認められてい
る。
にわたり、対照群よりも著しい上昇が認められる。ま
た、血中白血球数の上昇には、投与量依存性が認められ
る。ただし、0.375mg/kg投与時の白血球数は対照群に比
べて有意差は認められていない。一方、非発泡性の丸剤
投与時にも著しい血中白血球数の上昇が認められてい
る。
試験例２ 実施例２の製剤を用い、試験例２の方法により評価を
行った。投与量は、1.5mg/kgとした。結果を第６図に示
す。
行った。投与量は、1.5mg/kgとした。結果を第６図に示
す。
有機酸を含有しない腸溶棒状顆粒剤投与の場合、同じ
投与量で腸溶発泡性丸剤投与時に比べ血中白血球数の上
昇の程度は多少劣るものの、対照群に比し、有意な上昇
が認められる。
投与量で腸溶発泡性丸剤投与時に比べ血中白血球数の上
昇の程度は多少劣るものの、対照群に比し、有意な上昇
が認められる。
試験例３ 体重300〜400gの雄性ラットに、インスリントとして
2.5mg/ラットの用量で腸溶インスリン顆粒（実施例３）
をラットに投与する。対照としては、主薬のみを含有し
ない腸溶性顆粒を同様に投与する。投与４時間にわたっ
て採血を行い、血糖値を測定する。結果を第７図に示
す。
2.5mg/ラットの用量で腸溶インスリン顆粒（実施例３）
をラットに投与する。対照としては、主薬のみを含有し
ない腸溶性顆粒を同様に投与する。投与４時間にわたっ
て採血を行い、血糖値を測定する。結果を第７図に示
す。
この発明の製剤投与後の血糖値（投与直前の血糖値を
100として表わす）は、対照に比べ80％近い値にまで低
下が認められる。
100として表わす）は、対照に比べ80％近い値にまで低
下が認められる。
試験例４ 体重300〜400gの雄性ラットに、0.2mg/kgの用量でニ
フェジピン腸溶性顆粒（実施例４）を投与する。対照と
しては、２％CMC懸濁液を投与する。投与後８時間にわ
たり採血を行い、血潔中ニフェジピン含量をガスクロマ
トグラフィーにより測定する（第８図）。同投与量であ
っても、この発明の製剤の方がより良好なバイオアベイ
ラビリティが得られる。
フェジピン腸溶性顆粒（実施例４）を投与する。対照と
しては、２％CMC懸濁液を投与する。投与後８時間にわ
たり採血を行い、血潔中ニフェジピン含量をガスクロマ
トグラフィーにより測定する（第８図）。同投与量であ
っても、この発明の製剤の方がより良好なバイオアベイ
ラビリティが得られる。
試験例５ 体重300〜400gの雄性ラットに、10mg/kgの用量で腸溶
性リファンピシン製剤（実施例５）を投与する。対照と
しては２％CMC懸濁液を投与する。投与後８時間にわた
り血潔中リファンピシン濃度をサルシナ・ルテア（Sarc
ina lutea）ATCC 9341を用い、バイオアッセイ法によ
り測定する（第９図）。同投与量であってもこの発明の
製剤の方が良好なバイオアベイラビリティを示してい
る。
性リファンピシン製剤（実施例５）を投与する。対照と
しては２％CMC懸濁液を投与する。投与後８時間にわた
り血潔中リファンピシン濃度をサルシナ・ルテア（Sarc
ina lutea）ATCC 9341を用い、バイオアッセイ法によ
り測定する（第９図）。同投与量であってもこの発明の
製剤の方が良好なバイオアベイラビリティを示してい
る。
試験例６ 体重400〜500gの雄性モルモットに、体重kg当り主薬
のレニンインヒビターとして10mgの用量で腸溶性顆粒
（実施例６）を胃内投与する。対照としては、レニンイ
ンヒビター原末（HClにより溶解）を同容量で投与す
る。投与後、頚動脈から経時的に採血を行い、得られた
試料につきレニンインヒビター含有をHPLC法により測定
する（第10図）。原末として投与しても血中の検出限度
25ng/ml、以下（ND）であったのに対し、本発明製剤と
して投与すると、最高60ng/mlまでの上昇が認められ
た。
のレニンインヒビターとして10mgの用量で腸溶性顆粒
（実施例６）を胃内投与する。対照としては、レニンイ
ンヒビター原末（HClにより溶解）を同容量で投与す
る。投与後、頚動脈から経時的に採血を行い、得られた
試料につきレニンインヒビター含有をHPLC法により測定
する（第10図）。原末として投与しても血中の検出限度
25ng/ml、以下（ND）であったのに対し、本発明製剤と
して投与すると、最高60ng/mlまでの上昇が認められ
た。
試験例７ 体重300〜400gの雄性ラットに、Ｇ−CSFとして1.5mg/
kgの用量で腸溶性丸剤製剤（実施例１）を投与する。対
照としては主薬であるＧ−CSFのみを除いた腸溶性丸剤
を調製して投与する。投与後５日間にわたってラット尾
動脈より採血を行い、血液中の白血球数を測定する（第
11図）。血液中の白血球数の動態を追跡する薬効薬理試
験の結果、対照群に比べ有意な血中白血球数の上昇が認
められた。
kgの用量で腸溶性丸剤製剤（実施例１）を投与する。対
照としては主薬であるＧ−CSFのみを除いた腸溶性丸剤
を調製して投与する。投与後５日間にわたってラット尾
動脈より採血を行い、血液中の白血球数を測定する（第
11図）。血液中の白血球数の動態を追跡する薬効薬理試
験の結果、対照群に比べ有意な血中白血球数の上昇が認
められた。
第１〜５図は試験例１の結果を示すグラフ、第６図は試
験例２の結果を示すグラフ、第７図は試験例３の結果を
示すグラフ、第８図は試験例４の結果を示すグラフ、第
９図は試験例５の結果を示すグラフ、第10図は試験例６
の結果を示すグラフ、第11図は試験例７の結果を示すグ
ラフである。
験例２の結果を示すグラフ、第７図は試験例３の結果を
示すグラフ、第８図は試験例４の結果を示すグラフ、第
９図は試験例５の結果を示すグラフ、第10図は試験例６
の結果を示すグラフ、第11図は試験例７の結果を示すグ
ラフである。
Claims (3)
- 【請求項１】（イ）消化器内不安定性の生理活性ペプチ
ド性物質、（ロ）非イオン性界面活性剤および（ハ）常
温で固体の有機溶媒可溶性有機酸および必要に応じ
（ニ）腸溶性基剤を含有する緊密混和組成物の成形体ま
たは当該成形体に成分（ニ）の被覆を施した被覆成形体
よりなる、成分（イ）〜（ニ）を必須成分とする生理活
性ペプチド性物質の生物学的利用能を向上させた経口腸
用製剤。 - 【請求項２】成分（ハ）としての有機酸が酒石酸、マロ
ン酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸および桂皮酸か
らなる群から選択されたものである、請求項１記載の製
剤。 - 【請求項３】組成物が更に発泡性化合物を含んでなる、
請求項１記載の製剤。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63191185A JP2792862B2 (ja) | 1988-07-30 | 1988-07-30 | 経口腸溶製剤 |
| PCT/JP1989/000748 WO1990001329A1 (en) | 1988-07-30 | 1989-07-26 | Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins |
| EP89908863A EP0387352B1 (en) | 1988-07-30 | 1989-07-26 | Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins |
| AT89908863T ATE108332T1 (de) | 1988-07-30 | 1989-07-26 | Enterische formulierungen auf basis physiologisch aktiven peptiden und proteinen. |
| DE68916782T DE68916782T2 (de) | 1988-07-30 | 1989-07-26 | Enterische formulierungen auf basis physiologisch aktiven peptiden und proteinen. |
| US07/888,324 US5350741A (en) | 1988-07-30 | 1992-05-26 | Enteric formulations of physiologically active peptides and proteins |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63191185A JP2792862B2 (ja) | 1988-07-30 | 1988-07-30 | 経口腸溶製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0240320A JPH0240320A (ja) | 1990-02-09 |
| JP2792862B2 true JP2792862B2 (ja) | 1998-09-03 |
Family
ID=16270316
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63191185A Expired - Lifetime JP2792862B2 (ja) | 1988-07-30 | 1988-07-30 | 経口腸溶製剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0387352B1 (ja) |
| JP (1) | JP2792862B2 (ja) |
| AT (1) | ATE108332T1 (ja) |
| DE (1) | DE68916782T2 (ja) |
| WO (1) | WO1990001329A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| WO1990011070A1 (en) * | 1989-03-17 | 1990-10-04 | Pitman-Moore, Inc. | Controlled release delivery device for macromolecular proteins |
| EP0459516A1 (en) * | 1990-06-01 | 1991-12-04 | Kirin-Amgen, Inc. | Oral dosage form of biologically active proteins |
| JP3249147B2 (ja) * | 1990-06-01 | 2002-01-21 | キリン−アムジエン・インコーポレーテツド | 生理活性蛋白含有経口製剤 |
| US5206219A (en) * | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
| US5358502A (en) * | 1993-02-25 | 1994-10-25 | Pfizer Inc | PH-triggered osmotic bursting delivery devices |
| AU4701593A (en) * | 1993-07-22 | 1995-02-20 | Esseti S.A.S. Laboratorio Chimico Farmaco Biologico Di A. Ievoli & C. | Oral pharmaceutical compositions comprising reduced glutathion |
| DE69521880T2 (de) * | 1994-02-08 | 2002-01-03 | Amgen Inc | Orales verabreichungssystem von chemischmodifizierten proteinen g-csf |
| DE60039379D1 (de) | 1999-02-10 | 2008-08-21 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische feste Dispersionen |
| AR033711A1 (es) * | 2001-05-09 | 2004-01-07 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas |
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| EP1469832B2 (en) | 2002-02-01 | 2016-10-26 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| ATE540671T1 (de) | 2003-08-04 | 2012-01-15 | Bend Res Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen von adsorbaten von amorphen arzneimitteln und lipophilen mikrophasen-bildenden materialien |
| US7670624B2 (en) * | 2004-01-29 | 2010-03-02 | Astella Pharma Inc. | Gastrointestinal-specific multiple drug release system |
| WO2007001066A1 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical preparation containing an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| EA020466B1 (ru) | 2007-06-04 | 2014-11-28 | Синерджи Фармасьютикалз Инк. | Агонисты гуанилатциклазы, пригодные для лечения желудочно-кишечных нарушений, воспаления, рака и других заболеваний |
| JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| CA2730603C (en) | 2008-07-16 | 2019-09-24 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| RU2604861C2 (ru) * | 2010-02-25 | 2016-12-10 | Эвоник Рем ГмбХ | Фармацевтический или нутрицевтический состав |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| AU2014218599C1 (en) | 2013-02-25 | 2018-09-06 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists for use in colonic cleansing |
| AU2014235215A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-10-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| JP2016514670A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| CA2926691A1 (en) | 2013-10-10 | 2015-04-16 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions |
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|---|---|---|---|---|
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- 1988-07-30 JP JP63191185A patent/JP2792862B2/ja not_active Expired - Lifetime
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