JP3249147B2 - 生理活性蛋白含有経口製剤 - Google Patents

生理活性蛋白含有経口製剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は生理活性蛋白である顆粒
球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）及びエリスロポエチ
ン（ＥＰＯ）を有効成分として含有する経口製剤に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】Ｇ−ＣＳＦは、造血因子のひとつであ
り、ヒト膀胱癌細胞株5637（ATCC HT8-9）の培養液中に
存在していることが示されている。（ウェルト等；Pro
c.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 82, 1526-1530,(1985)）。
又、この遺伝子をコードするＤＮＡ配列が決定され（特
表昭第63−500636号）、遺伝子組換えによるＧ−ＣＳＦ
の生産が可能となっている。
【０００３】Ｇ−ＣＳＦは、通常の造血障害の治療や化
学療法、又は放射線療法による造血障害の治療、骨髄移
植時等に有効である（ウェルト等：前述）。
【０００４】Ｇ−ＣＳＦ含有製剤としては、製剤の保存
における不活性化並びに容器壁への吸着を防止し、安定
化させることを目的としてＧ−ＣＳＦに界面活性剤を添
加した製剤（特開昭第63−146826号）や、糖類を添加し
た製剤（特開昭第63−146827号）、高分子を添加した製
剤（特開昭第63−146828号）、アミノ酸、含硫還元剤、
酸化防止剤のいずれかを添加した製剤（特開昭第63−14
6829号）、あるいは蛋白質を添加した製剤（特開昭第63
−152326号）が各々出願されている。しかしこれらはい
ずれも注射剤としての形態をとっている。
【０００５】また、投与時のＧ−ＣＳＦの不活化を防ぎ
薬効の持続性の増大を目的として、Ｇ−ＣＳＦを生体内
組織適合性高分子からなる基剤に包含せしめて成る徐放
性製剤（特開昭第63−91325 号）が出願されている。ま
た、経口投与を目的として、Ｇ−ＣＳＦと界面活性剤、
常温で固体の有機溶媒可溶性物質及び腸溶性基剤とから
成る経口腸溶製剤が報告されている（ＰＣＴ公開公報Ｗ
Ｏ90／01329 号）。
【０００６】一方、ＥＰＯは主に腎臓で産生・分泌され
る造血ホルモンの一種であり、赤芽球前駆体細胞に作用
して該細胞を赤血球に分化させる機能を有する、分子量
約34,000の糖タンパク質である。
【０００７】これまでに、ＥＰＯはヒトをはじめとする
哺乳動物に於いて、貧血症の治療に代表されるエリスロ
ポエチン治療に有用な物質であることが、判明してい
る。
【０００８】天然由来のＥＰＯとしては、例えば、再生
不良性貧血患者の尿から精製したものが知られているが
（ミヤケ他，ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミ
ストリー、第252 巻、第15号，5558−5564頁，1977
年）、この方法では収率が低くその供給量には限界があ
り、工業的大量生産には適さないものである。そこで、
組換えＤＮＡ技術を利用した生産性の高いＥＰＯ生産方
法が提案されている（特公平第 2−17156 号）。
【０００９】ＥＰＯ含有製剤としては製剤の安定化また
は、容器壁への吸着防止を目的として、ＥＰＯに血清ア
ルブミン、デキストランまたはポリエチレングリコール
等を添加した製剤（特開昭第61−91131 号、特開昭第61
−97229 号）、及びＥＰＯと界面活性剤を含む水性およ
び／または非水性媒体とから成る経鼻投与剤（特開昭第
62−89627 号）が出願されている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】一般に生理活性を持つ
蛋白は胃酸や消化管内あるいは消化管壁の酵素により分
解を受け易く、またその分子量の大きさや複雑な分子構
造等により、消化管から吸収させることはきわめて困難
である。したがって従来、その適用は静脈、皮下あるい
は筋肉内への注射剤投与に限られていた。
【００１１】しかしながらこのような注射剤投与は患者
に苦痛を与え、投与部位の組織障害さらには患者自身に
よる摂取が困難である等の問題を含んでいる。そこでこ
れらの問題に対応して他の投与方法が 種々試みられて
いる。例えば経鼻投与（Pharm. Res.,21,105 (1989)
）、口腔内投与（Res.Commun．Pathol.Parmacol., 63,
53(1989)）、気管内投与（Diabets,20,552(1971)）、経
皮投与（J.Pharm.Sci.,78, 376 (1989)）、直腸内投与
（J.Pharm.Pharmacol.33, 334 (1981)）などがあるが、
いずれも種々の問題を含んでおり実用化に至ってない。
Ｇ−ＣＳＦやＥＰＯについても事情は同様である。中
でも投与方法が古来から存在しなじみ易く、きわめて簡
便で苦痛を伴わず、患者自身による薬物摂取が可能であ
る経口製剤が望まれているが、他の投与方法に比べて経
口投与の試みはきわめて少ない。例えば、リポソームに
封入して投与する方法（Chem.Pharm.Bull.,30, 2245(19
82))、マイクロカプセルに封入して投与する方法（特願
昭第63−190833号）、アゾアロマティックコポリマーで
被覆し投与する方法（Science,233,1081(1986)）などが
知られているにすぎない。
【００１２】そこで本発明の目的はこのような問題点を
改善したＧ−ＣＳＦまたはＥＰＯの経口製剤を提供する
ことである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】上記状況に鑑み、本発明
者等はＧ−ＣＳＦまたはＥＰＯを効率的に消化管より吸
収させる製剤の開発及びその製造法の確立を目的に種々
検討した結果、界面活性剤、脂肪酸、腸溶性基剤を添加
することが有効であることを見だし、本発明に到達し
た。
【００１４】即ち、本発明の経口製剤は、Ｇ−ＣＳＦま
たはＥＰＯ、界面活性剤、脂肪酸、及び腸溶性基剤から
成ることを特徴とする。
【００１５】本発明におけるＧ−ＣＳＦは遺伝子組換え
によって形質転換して得た形質転換体から産生せしめ、
単離精製したものを使用することができる。好ましく
は、実質的に以下のアミノ酸配列を有する遺伝子組換え
大腸菌により産生されたヒトＧ−ＣＳＦを用いる。ここ
で「実質的」とは、配列が同一であるか、又は天然Ｇ−
ＣＳＦ蛋白との間に有害な機能的非類似性を生じさせな
いような１以上のアミノ酸変化（即ち欠失、付加、挿
入、置換）を含むことを意味する。
【００１６】 (Met)n Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu Lys Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu Gln Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Ala Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala Pro Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala Phe Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro
(n=0又は1) 更に好ましくは、上記のｎ＝１のアミノ酸配列を有する
ものを用いる。上記のヒトＧ−ＣＳＦは、例えば、特表
昭第63−500636号公報の開示に従い得ることができる。
【００１７】一方、本発明で使用し得るＥＰＯは、ヒト
及びサル等の哺乳動物に於いて天然に産生されるものの
他、前記特公平第 2−17156 号公報に開示の組換えＥＰ
Ｏに代表される組換えＤＮＡ技術によって得られ天然Ｅ
ＰＯの生物学的活性を有するポリペプチド、及び同じく
天然ＥＰＯの生物学的活性を有するそれらの類縁体をも
意味する。
【００１８】本発明で使用するＥＰＯは、好ましくはヒ
ト型ＥＰＯであり、更に好ましくは組換えＤＮＡ技術に
よって得られるヒト型ＥＰＯである。
【００１９】本発明に用いられる界面活性剤は、アニオ
ン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウム、ジオク
チルスルホコハク酸ナトリウム、ジオクチルスルホン酸
ナトリウムなどが、またカチオン性界面活性剤である塩
化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が、さらに
非イオン性界面活性剤であるラウロマクロゴール、ステ
アリン酸ポリオキシル40、ポリオキシエチレン硬化ヒマ
シ油10、50、60、モノステアリン酸グリセリン、ポリソ
ルベート40、60、65、80、ショ糖脂肪酸エステル、メチ
ルセルロース、カルボキシルメチルセルロースなどで、
これらの１種または２種以上の混合物を用いる。これら
の界面活性剤は、一般にＧ−ＣＳＦ１重量部に対し 0.1
重量部〜1000重量部の範囲内で添加することが好まし
い。ＥＰＯについても同様である。
【００２０】本発明に用いられる脂肪酸とはオレイン
酸、リノール酸、リノレン酸等の食用植物に含まれてい
る脂肪酸の１種または２種以上の混合物が挙げられる。
この中でも、特にオレイン酸およびリノール酸が好まし
い。これらの脂肪酸は、一般にＧ−ＣＳＦ 1重量部に対
し、 0.1重量部〜1000重量部の範囲内で添加することが
好ましい。ＥＰＯについても同様である。
【００２１】本発明で用いられる腸溶性基剤としては、
セルロースアセテートフタレート、メチルアクリレート
メタアクリレートコポリマー、カルボキシメチルエチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテー
トサクシネートの１種または２種以上の混合物が挙げら
れる。かかる腸溶性基剤は、腸溶カプセル及び腸溶剤皮
等の形態をとることができる。
【００２２】本発明では必要に応じて賦形剤を用いる。
本発明に用いられる賦形剤にはデンプン類、糖類、無機
質類、有機酸類、セルロース類、合成および半合成高分
子類、アミノ酸類などが挙げられる。デンプン類として
は、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、バレイショ
デンプンなどが含まれる。糖類としては、乳糖、ブドウ
糖、白糖、果糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトー
ル、イノシトール、ショ糖などが含まれる。無機質類と
しては、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウ
ム、リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、塩化ナトリウム、
硫酸カルシウムなどが含まれる。有機酸類としては、コ
ハク酸、酒石酸、クエン酸、フマール酸、マレイン酸、
マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、リンゴ酸、グルコ
ン酸及びグルクロン酸などが含まれる。セルロース類と
しては、微結晶セルロース、メチルセルロース、エチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが含まれ
る。合成および半合成高分子類としては、ポリビニルア
ルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレング
リコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸ナト
リウムなどが含まれる。アミノ酸類としては、Ｌ−アル
ギニン、Ｄ，Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、
Ｌ−グルタミン酸などが含まれる。
【００２３】本発明の経口製剤においては、とくに脂肪
酸を添加することにより主薬である生理活性蛋白の消化
管での吸収性が高められている。これは、脂肪酸が界面
活性剤と相乗的に消化管粘膜に作用し、生理活性蛋白の
吸収性を高めるため、あるいは脂肪酸が界面活性剤とと
もに生理活性蛋白に作用し、吸収性の高い複合体を形成
することによるものと考えられる。
【００２４】本発明の経口製剤の製造法としては、以下
の方法が考えられる。例えば、まず緩衝液中あるいは蒸
留水中に界面活性剤及び脂肪酸を溶解し、ついで超音波
処理を行う。この溶液にＧ−ＣＳＦまたはＥＰＯの溶液
を加え必要に応じて賦形剤を添加し、低温で攪拌混合す
る。さらにこの溶液を凍結乾燥し粉末とする。この粉末
に必要に応じて賦形剤を添加混合し篩過し粒度を整えて
腸溶カプセルに封入する。別法として、緩衝液中あるい
は蒸留水中に界面活性剤及び脂肪酸を溶解する。この溶
液に生理活性物質の原液を加え必要に応じて賦形剤を添
加し、低温で攪拌混合する。さらにこの溶液を凍結乾燥
し粉末とする。この粉末に必要に応じて賦形剤を添加混
合した後篩過し粒度を整えて打錠して錠剤とした後、腸
溶剤皮を施して腸溶錠とする。あるいはこの粉末に必要
に応じて賦形剤を添加混合した後篩過し粒度を整えて顆
粒とし、これに腸溶剤皮をほどこして硬ゼラチンカプセ
ルに封入する。
【００２５】本発明の経口製剤を製造するにあたり、有
機溶媒を使用してもよいが、主薬であるＧ−ＣＳＦまた
はＥＰＯの失活を抑制し、更には残留溶媒の影響を除く
ためには緩衝液もしくは蒸留水を用いることが好まし
い。また上述の製造例のように製造工程で熱処理を行わ
ない方がＧ−ＣＳＦまたはＥＰＯの失活を抑制するため
には好ましい。凍結乾燥は本発明の経口製剤の製造工程
において必須ではないが、製剤中の主剤の含量を高含量
とする上で有効である。
【００２６】腸溶カプセルの製造法としては以下の方法
が考えられる。例えば腸溶性基剤を有機溶媒に溶解する
か蒸留水に分散させ、この溶液に（硬または軟）カプセ
ルをつけ込み乾燥させるかあるいはこの溶液をカプセル
に噴霧し乾燥させることにより得られる。別法として腸
溶性基剤を有機溶媒に溶解するか蒸留水に分散させ、こ
の溶液にカプセルのボディー部鋳型およびキャップ部鋳
型をつけ込んだ後乾燥させ、鋳型から基剤をはずすこと
により得られる。さらに別法として、腸溶性基剤を有機
溶媒に溶解するか蒸留水に分散させ、この溶液に硬ゼラ
チンカプセルのボディー部およびキャップ部の外部をつ
け込み、乾燥させる。これを蒸留水中に入れ内部のゼラ
チン部を除去し再び乾燥させて得られる。
【００２７】
【実施例】以下に実施例および実験例を示し本発明をさ
らに具体的に説明する。
【００２８】実施例１ 蒸留水 100ml中にポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60
0.20ｇおよびリノール酸0.28ｇを溶解させ、ついで超音
波処理を行った。これにＧ−ＣＳＦ溶液（0.50mg／ml）
200mlを加え低温庫内で一晩攪拌した後凍結乾燥して均
一な凍乾品を得た。
【００２９】一方、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス フタレート 4.0ｇをメタノール：塩化メチレン
（３：10）10mlに溶かし、これに硬ゼラチンカプセルの
ボディー部およびキャップ部の外部をつけ込んだ後充分
乾燥させた。
【００３０】これを蒸留水中に入れ内部のゼラチン部を
除去し再び乾燥させて腸溶カプセルを得た。この腸溶カ
プセルに前述の凍乾品を封入した。更にリノール酸を添
加せずに、その他は全く同様にして腸溶カプセル剤を調
製した。
【００３１】実施例２ 蒸留水 100ml中にステアリン酸ポリオキシル400.40ｇお
よびオレイン酸 0.2ｇを溶解させ、ついで超音波処理を
行った。これにＧ−ＣＳＦ溶液（0.50mg／ml）200ml お
よび乳糖 1.0ｇを加え低温庫内で一晩攪拌した後凍結乾
燥して均一な凍乾品を得た。これにヒドロキシプロピル
セルロース0.10ｇを加え造粒し、実施例１と同様にして
調製した腸溶カプセルに封入した。
【００３２】実施例３ クエン酸緩衝液 100ml中にステアリン酸ポリオキシル40
0.50ｇおよびリノール酸0.20ｇを溶解させ、ついで超
音波処理を行った。これにＧ−ＣＳＦ溶液(2.0mg／ml）
100ml、Ｌ−アルギニン0.10ｇおよび白糖 1.0ｇを加え
低温庫内で一晩攪拌した後凍結乾燥して均一な凍乾品を
得た。これにコハク酸0.10ｇ、微結晶セルロース0.10ｇ
およびステアリン酸マグネシウム0.10ｇを添加混合し打
錠した。この錠剤にヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートサクシネート懸濁液を噴霧、乾燥すること
により腸溶剤皮を施した。
【００３３】実施例４ クエン酸緩衝液 100ml中にショ糖脂肪酸エステル0.40ｇ
およびリノール酸0.10ｇを溶解させ、ついで超音波処理
を行った。これにＧ−ＣＳＦ溶液(2.0mg／ml）200mlお
よび乳糖 1.0ｇを加え低温庫内で一晩攪拌した後凍結乾
燥して均一な凍乾品を得た。これにヒドロキシプロピル
セルロース0.1 ｇを加え造粒し、さらにヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースアセテートサクシネート懸濁液を
噴霧、乾燥することにより腸溶剤皮を施し硬ゼラチンカ
プセルに封入した。
【００３４】実施例５ 蒸留水 100ml中にショ糖脂肪酸エステル0.40ｇおよびリ
ノール酸0.30ｇを溶解させ、ついで超音波処理を行っ
た。これにＥＰＯ溶液（25万IU／ml）200ml を加え低温
庫内で一晩攪拌した後凍結乾燥して均一な凍乾品を得
た。これにリン酸ナトリウム0.10ｇを加えヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレートを用いて調製した腸
溶カプセルに封入した。
【００３５】実施例６ 蒸留水 100mlにステアリン酸ポリオキシル40 0.30ｇお
よびオレイン酸0.20ｇを溶解させ、ついで超音波処理を
行った。これにＥＰＯ溶液（25万IU／ml） 200mlおよび
乳糖1.0ｇを加え低温庫内で一晩攪拌した後凍結乾燥し
て均一な凍乾品を得た。この凍乾品を篩過し粒度を整え
微結晶セルロース0.20ｇおよびステアリン酸マグネシウ
ム0.05ｇを添加混合し打錠した。この錠剤にカルボキシ
メチルエチルセルロース懸濁液を噴霧、乾燥することに
より腸溶剤皮を施した。
【００３６】実施例７ 蒸留水 100mlにステアリン酸ポリオキシル40 0.30ｇお
よびリノレン酸0.20ｇを攪拌し溶解させ、ついで超音波
処理を行った。これにＥＰＯ溶液（25万IU／ml） 200m
l、Ｄ−マンニトール 1.0ｇおよびＬ−アルギニン0.10
ｇを加え低温庫内で一晩攪拌した後凍結乾燥して均一な
凍乾品を得た。これにヒドロキシプロピルセルロース0.
10ｇを加え造粒し、さらにこれにヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネート懸濁液を噴霧、
乾燥することにより腸溶剤皮を施し硬ゼラチンカプセル
に封入した。
【００３７】実施例８ クエン酸緩衝液 100ml中にステアリン酸ポリオキシル40
0.80ｇおよびリノール酸0.80ｇを溶解させ、ついで超
音波処理を行った。この液 8mlにＧ−ＣＳＦ溶液（73mg
／ml） 2mlを加え低温庫内で一晩攪拌し試験液とした。
更にリノール酸の代わりにオレイン酸，リノレン酸を添
加し、その他は全く同様にして調製した試験液および脂
肪酸を添加せずにその他は全く同様にして対照例となる
試験液を調製した。
【００３８】実施例９ クエン酸緩衝液 100ml中にステアリン酸ポリオキシル40
1.6ｇおよびリノール酸 0.4ｇ， 1.6ｇ， 3.2ｇ， 6.4
ｇそしてリノール酸を含有させない溶液を各々調製し、
ついで超音波処理を行った。この液 9mlにＧ−ＣＳＦ溶
液（20mg／ml）１mlを加え低温庫内で一晩攪拌し各試験
液とした。
【００３９】実験例１ 投与前20時間絶食（水は自由に与える。）した雄性ビー
グル犬（13−15月齢）を用い実施例１で調製したリノー
ル酸を含有する本発明製剤と含有しない製剤各々をＧ−
ＣＳＦとして 2.2mg／kgを経口投与した。投与後前腕静
脈から 0.5ml採血しＥＤＴＡ処理したポリスチレンチュ
ーブにサンプリングした。採血した血液中の白血球数は
microcell counter SYSMEX CC-180Aを用いてカウントし
た。各採血時における白血球数を第１図に示した。
【００４０】この結果リノール酸を含有する本発明製剤
では、経口投与後24〜48時間目から白血球数が増加し、
投与後56時間目にピークに達し72時間後には投与時のレ
ベルまで下がった。これに比べ、リノール酸を含有しな
い製剤及びＧ−ＣＳＦを含まない製剤（対照例）では薬
理効果は見られなかった。
【００４１】実験例２ 投与前20時間絶食（水は自由に与える。）した雄性ビー
グル犬（13−15月齢）を用い実施例３で調製した製剤を
Ｇ−ＣＳＦとして 2.0mg／kgを経口投与した。投与後前
腕静脈から 0.5ml採血しＥＤＴＡ処理したポリスチレン
チューブにサンプリングした。採血した血液中の白血球
数はmicrocell counter SYSMEX CC-180Aを用いてカウン
トした。各採血時における白血球数を第２図に示した。
【００４２】この結果本発明製剤の経口投与後 8〜24時
間目から白血球数が増加し、投与後48時間目にピークに
達し72時間後には投与時のレベルまで下がった。これに
比べＧ−ＣＳＦを含まない製剤（対照例）では薬理効果
は見られなかった。
【００４３】実験例３ 手術によりカニューレを胃経由十二指腸内へ挿入した雄
性ラット（ＳＤ系 体重 400-500ｇ）を用い、手術の影
響が見られなくなるまで数日間経過させた後実施例８で
調製した各試験液をＧ−ＣＳＦとして15mg／kgを十二指
腸内投与した。投与後頸静脈から 0.3ml採血しＥＤＴＡ
処理したポリスチレンチューブにサンプリングした。採
血した血液中の白血球数は microcell counter SYSMEX
CC-180Aを用いてカウントし、残りの血液の一部をプレ
パラートに塗沫し染色後白血球数中の好中球数を顕微鏡
下でカウントし両者の結果から血液中の好中球数を求め
た。各採血時の投与前に対する好中球数増加率を第３図
に示した。
【００４４】この結果脂肪酸を全く含まない製剤（脂肪
酸未含有）は投与後 6時間目および12時間目でわずかに
好中球数が増加したのにとどまったのに比べ、各脂肪酸
を含有させた本発明製剤では投与後 6〜48時間で著しい
好中球数の増加が観察された。中でもオレイン酸および
リノール酸含有製剤が高い薬理効果を示した。
【００４５】実験例４ 手術によりカニューレを胃経由十二指腸内へ挿入した雄
性ラット（ＳＤ系 体重400-500 ｇ）を用い、手術の影
響が見られなくなるまで数日間経過させた後実施例９で
調製した各試験液をＧ−ＣＳＦとして 2.4mg／kgを十二
指腸内投与した。投与後頸静脈から 0.3ml採血しＥＤＴ
Ａ処理したポリスチレンチューブにサンプリングした。
採血した血液中の白血球数はmicrocell counter SYSMEX
CC-180Aを用いてカウントし、残りの血液の一部をプレ
パラートに塗沫し染色後白血球数中の好中球数を顕微鏡
下でカウントし両者の結果から血液中の好中球数を求め
た。各採血時の投与前に対する好中球数増加率を第４図
に示した。
【００４６】この結果リノール酸を含有させなかった製
剤はほとんど薬理効果が見られなかったのに比べ、リノ
ール酸を各々 0.4％， 1.4％， 2.9％， 5.8％含有させ
た本発明製剤では投与後 6時間目および12時間目で好中
球数の著しい増加が観察された。本実験例においてはリ
ノール酸の添加量0.4%〜5.8%（Ｇ−ＣＳＦ 1重量部に対
して 1.9重量部〜45重量部）では効果に明らかな差は観
察されなかった。
【００４７】
【発明の効果】以上のことから、本発明の経口製剤にあ
っては、製剤調製時の主薬の失活が抑制され、特には脂
肪酸の添加により、腸管における主薬の吸収促進等の効
果が認められた。
【００４８】これらは、投与量の減少へとつながるとと
もに投与量の正確な管理を容易にし、経口製剤としての
実用性を高めるものといえる。
【００４９】
【配列表】配列番号：１ 配列の長さ：１７５ 配列の型：アミノ酸 配列の種類：タンパク質 配列 Met Thr Pro Leu Gly Pro Ala Ser Ser Leu Pro Gln Ser Phe Leu Leu 1 5 10 15 Lys Cys Leu Glu Gln Val Arg Lys Ile Gln Gly Asp Gly Ala Ala Leu 20 25 30 Gln Glu Lys Leu Cys Ala Thr Tyr Lys Leu Cys His Pro Glu Glu Leu 35 40 45 Val Leu Leu Gly His Ser Leu Gly Ile Pro Trp Ala Pro Leu Ser Ser 50 55 60 Cys Pro Ser Gln Ala Leu Gln Leu Ala Gly Cys Leu Ser Gln Leu His 65 70 75 80 Ser Gly Leu Phe Leu Tyr Gln Gly Leu Leu Gln Ala Leu Glu Gly Ile 85 90 95 Ser Pro Glu Leu Gly Pro Thr Leu Asp Thr Leu Gln Leu Asp Val Ala 100 105 110 Asp Phe Ala Thr Thr Ile Trp Gln Gln Met Glu Glu Leu Gly Met Ala 115 120 125 Pro Ala Leu Gln Pro Thr Gln Gly Ala Met Pro Ala Phe Ala Ser Ala 130 135 140 Phe Gln Arg Arg Ala Gly Gly Val Leu Val Ala Ser His Leu Gln Ser 145 150 155 160 Phe Leu Glu Val Ser Tyr Arg Val Leu Arg His Leu Ala Gln Pro 165 170 175
【図面の簡単な説明】
【図１】実験例１の結果を示すグラフである。
【図２】実験例２の結果を示すグラフである。
【図３】実験例３の結果を示すグラフである。
【図４】実験例４の結果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/20 Ａ６１Ｋ 47/34 47/26 47/38 47/34 Ａ６１Ｐ 7/06 47/38 Ａ６１Ｋ 37/02 Ａ６１Ｐ 7/06 37/24 (56)参考文献 特開 平２−40320（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−97917（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−215633（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 A61K 9/48 A61K 38/22 A61K 47/12 A61K 47/18 A61K 47/20 A61K 47/26 A61K 47/34 A61K 47/38 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (a) 顆粒球コロニー刺激因子またはエ
    リスロポエチン (b) 界面活性剤 (c) リノール酸、オレイン酸、リノレン酸、またはこ
    れらと類似の脂肪酸から選択される成分(a)の消化管吸
    収を高めるための脂肪酸、及び (d) 腸溶性基剤からなる経口製剤であって、成分(a)、
    (b)及び(c)を液相中で混合し、凍結乾燥後、成分（d）
    と組合わせることを特徴とする、前記経口製剤。
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Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US5443841A (en) 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US5451410A (en) * 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US5447728A (en) * 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5541155A (en) 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US5811127A (en) 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5792451A (en) 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
DE4242863A1 (de) * 1992-12-18 1994-06-23 Boehringer Mannheim Gmbh Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von G-CSF
US5401516A (en) * 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
US5581476A (en) 1993-01-28 1996-12-03 Amgen Inc. Computer-based methods and articles of manufacture for preparing G-CSF analogs
JP4361601B2 (ja) 1993-04-22 2009-11-11 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 経口薬剤移送組成物およびその方法
US5643957A (en) 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5958457A (en) 1993-04-22 1999-09-28 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5709861A (en) 1993-04-22 1998-01-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
GB9325445D0 (en) 1993-12-13 1994-02-16 Cortecs Ltd Pharmaceutical formulations
US5430021A (en) * 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO1997036480A1 (en) 1996-03-29 1997-10-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5989539A (en) 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
BR9604880A (pt) 1995-03-31 1998-05-19 Emisphere Tech Inc Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6090958A (en) 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US5820881A (en) 1995-04-28 1998-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Microspheres of diamide-dicarboxylic acids
US6051258A (en) 1995-06-07 2000-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
US5667806A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Emisphere Technologies, Inc. Spray drying method and apparatus
US5824345A (en) 1995-06-07 1998-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Fragrances and flavorants
WO1997002815A1 (fr) * 1995-07-07 1997-01-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Composition de flutamide
WO1997010197A1 (en) 1995-09-11 1997-03-20 Emisphere Technologies, Inc. METHOD FOR PREPARING φ-AMINOALKANOIC ACID DERIVATIVES FROM CYCLOALKANONES
AU3828597A (en) 1996-06-14 1998-01-07 Emisphere Technologies, Inc. Microencapsulated fragrances and method for preparation
US5876710A (en) 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5939381A (en) 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5804688A (en) 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6060513A (en) 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5863944A (en) 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
US6696411B1 (en) * 1998-04-22 2004-02-24 Cornell Research Foundation, Inc. Canine erythropoietin gene and recombinant protein
USRE40911E1 (en) 1998-04-22 2009-09-08 Cornell Research Foundation, Inc. Canine erythropoietin gene and recombinant protein
NZ512287A (en) 1998-12-11 2002-12-20 Pharmasolutions Inc Pharmaceutical compositions comprising a lipophilic drug in a propylene glycol ester of a higher fatty acid carrier, where 60% of the ester is a monoester
US6057289A (en) * 1999-04-30 2000-05-02 Pharmasolutions, Inc. Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system
DE60022759T2 (de) * 1999-07-22 2006-06-22 Aventis Pharmaceuticals Inc. Erythropoietin formulierungen des mehrfachdosis-typs
YU4602A (sh) 1999-07-22 2005-06-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Farmaceutske formulacije zaštićene od dejstva mikroorganizama
US6555660B2 (en) * 2000-01-10 2003-04-29 Maxygen Holdings Ltd. G-CSF conjugates
US6831158B2 (en) * 2000-01-10 2004-12-14 Maxygen Holdings Ltd. G-CSF conjugates
US6646110B2 (en) * 2000-01-10 2003-11-11 Maxygen Holdings Ltd. G-CSF polypeptides and conjugates
US8435939B2 (en) 2000-09-05 2013-05-07 Biokine Therapeutics Ltd. Polypeptide anti-HIV agent containing the same
BR0208984A (pt) * 2001-04-18 2004-06-29 Prometic Biosciences Inc ácidos graxos, glicerìdeos e análogos de comprimento de cadeia médio como fatores de sobrevivência e ativação de neutrófilos
US6956023B1 (en) 2001-04-19 2005-10-18 University Of Florida Materials and methods for providing nutrition to neonates
WO2003006501A2 (en) * 2001-07-11 2003-01-23 Maxygen Holdings, Ltd. G-csf conjugates
US6818613B2 (en) * 2001-11-07 2004-11-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aqueous sustained-release formulations of proteins
ES2403932T3 (es) 2002-08-27 2013-05-22 Biokine Therapeutics Ltd. Antagonista de CXCR4 y uso del mismo
US9682054B2 (en) 2003-02-07 2017-06-20 Prometic Pharma Smt Limited Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as stimulators of erythropoiesis
US8084424B2 (en) * 2003-04-09 2011-12-27 University Of Utah Research Foundation Compositions and methods related to erythropoietin
DE10348550A1 (de) * 2003-10-20 2005-06-16 Hexal Biotech Forschungsgmbh Stabile wässrige G-CSF-haltige Zusammensetzungen
US7772182B2 (en) * 2004-08-05 2010-08-10 Alza Corporation Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists
RU2007149238A (ru) 2005-06-01 2009-07-20 Максиджен Холдингз Лтд. (Ky) Пегилированные полипептиды гксф и способы их получения
MY153288A (en) * 2006-06-28 2015-01-29 Hovid Berhad An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs
US8455450B2 (en) 2006-12-21 2013-06-04 Biokine Therapeutics Ltd. Methods for obtaining a therapeutically effective amount of hematopoietic precursor cells and long term engraftment thereof
WO2009098469A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Biosuspensions Limited Novel compositions and uses thereof
WO2010092571A2 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Yeda Research And Development Co. Ltd. Short beta-defensin-derived peptides
US9901551B2 (en) * 2009-04-20 2018-02-27 Ambra Bioscience Llc Chemosensory receptor ligand-based therapies
ES2462517T3 (es) 2009-06-14 2014-05-23 Biokine Therapeutics Ltd. Terapia con péptidos para aumentar los niveles de plaquetas
JP2013514976A (ja) 2009-12-16 2013-05-02 ノッド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 経口薬物送達のための組成物および方法
US20110142889A1 (en) * 2009-12-16 2011-06-16 Nod Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for oral drug delivery
WO2012054523A2 (en) 2010-10-19 2012-04-26 Elcelyx Therapeutics, Inc. Chemosensory receptor ligand-based therapies
US9134561B2 (en) 2011-11-01 2015-09-15 Kent Displays Incorporated Writing tablet information recording device
US8889630B2 (en) 2011-12-23 2014-11-18 Carlos Lopez Method for hair regrowth using Granulocyte-Colony Stimulating Factor
WO2013160895A1 (en) 2012-04-24 2013-10-31 Biokine Therapeutics Ltd. Peptides and use thereof in the treatment of large cell lung cancer
US10088701B2 (en) 2013-11-01 2018-10-02 Kent Displays Inc. Electronic writing device with dot pattern recognition system
CN107921087A (zh) 2015-07-16 2018-04-17 百欧肯治疗有限公司 治疗癌症的组合物及方法
US10617650B2 (en) 2015-10-16 2020-04-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing formulations for gastrointestinal-targeted therapies
BR112018016924A2 (pt) 2016-02-23 2019-01-02 Biolinerx Ltd método de seleção de regime de tratamento para indivíduo que tem leucemia mieloide aguda (lma), método de maximização de resposta ao tratamento de leucemia mieloide aguda (lma), método de tratamento de lma, antagonista de cxcr4 e agente quimioterápico no tratamento de lma

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3909444A (en) * 1971-08-05 1975-09-30 Ncr Co Microcapsule
JPS53107408A (en) * 1977-02-28 1978-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Micellar preparation for rectal infusion
US4182330A (en) * 1977-07-25 1980-01-08 Alza Corporation Means for administering amphipathic medicament
US4703008A (en) * 1983-12-13 1987-10-27 Kiren-Amgen, Inc. DNA sequences encoding erythropoietin
US4572915A (en) * 1984-05-01 1986-02-25 Bioglan Laboratories Clear micellized solutions of fat soluble essential nutrients
US4985404A (en) * 1984-10-04 1991-01-15 Monsanto Company Prolonged release of biologically active polypeptides
JPS6191131A (ja) * 1984-10-09 1986-05-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd 医薬品の吸着防止方法および組成物
JPS6197229A (ja) * 1984-10-18 1986-05-15 Chugai Pharmaceut Co Ltd 安定なエリトロポエチン製剤
GB2177914B (en) * 1985-06-04 1989-10-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd A pharmaceutical composition containing human erythropoietin and a surface active agent for nasal administration for the treatment of anemia
JPS63500636A (ja) * 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
IL77186A0 (en) * 1985-11-29 1986-04-29 Touitou Elka Pharmaceutical insulin composition
US4849227A (en) * 1986-03-21 1989-07-18 Eurasiam Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
JPS63146828A (ja) * 1986-07-18 1988-06-18 Chugai Pharmaceut Co Ltd 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤
JP2577743B2 (ja) * 1986-07-18 1997-02-05 中外製薬株式会社 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤
JP2577742B2 (ja) * 1986-07-18 1997-02-05 中外製薬株式会社 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤
JP2629000B2 (ja) * 1986-07-18 1997-07-09 中外製薬株式会社 安定な顆粒球コロニー刺激因子含有製剤
GR871067B (en) * 1986-07-18 1987-11-19 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Process for producing stable pharmaceutical preparation containing granulocyte colony stimulating factor
JP2577744B2 (ja) * 1986-07-18 1997-02-05 中外製薬株式会社 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤
JPH0725689B2 (ja) * 1986-10-07 1995-03-22 中外製薬株式会社 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤
IL84167A (en) * 1986-10-24 1991-04-15 Southern Res Inst Oral delivery of bioactive agents to and through the peyer's patch by use of microencapsulation
CA1319886C (en) * 1987-02-03 1993-07-06 Alberto Ferro Mixed micelle solutions
US4961926A (en) * 1987-11-19 1990-10-09 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods for prevention and treatment of mucositis with granulocyte colony stimulating factor
KR900700071A (ko) * 1987-12-17 1990-08-11 로버어트 에이 아미테이지 트리-스코어(Tri-scored) 약 정제
US5071964A (en) * 1988-05-04 1991-12-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Protein micelles
JPH062070B2 (ja) * 1988-07-06 1994-01-12 農林水産省食品総合研究所長 ▲ｏ下−▼アシルアミノ酸の製造方法
JP2792862B2 (ja) * 1988-07-30 1998-09-03 寛治 高田 経口腸溶製剤
US4994439A (en) * 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
US5206219A (en) * 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments

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