JPS63146828A - 安定な顆粒球コロニ−刺激因子含有製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は顆粒球コロニー刺激因子含有製剤に関し、特に
容器壁土への吸着または会合、重合、酸化等による活性
成分の損失、不活性化を有利に防止し、安定化させた顆
粒球コロニー刺激因子含有製剤に関するものである。

従来の技術 最近では各種感染症の化学療法においては、耐性菌発生
、原因菌の交代現象、あるいは高い副作用などが臨床的
に重大な問題となっており、そのため、抗生物質、抗菌
剤等による上記の如き化学的療法とは別に感染菌宿主の
防禦機能を活性化するような物質を用いることにより、
上記化学療法の根本的な問題の解決を図ろうとする動き
がある。

即ち、例えば細菌感染の初期には宿主のもつ防禦機能の
うちで白血球の貧食殺菌作用が最も強く影響すると考え
られており、そこで好中球の増殖、分化成熟を促進する
ことにより宿主の感染防禦機能の光道を図ることが重要
と考えられる。このような作用を示す極めて有用な物質
の一つとして顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−Ｃ３Ｆ）が
あり、既にこれを用いた感染防禦剤が本出願人によって
別途特許出願されている（特願昭６０−２３７７７号）
。

発明が解決しようとする問題点 上記の如く、各種化学療法においては、各種の回避し得
ない問題があり、そのために被感染体即ち宿主の防禦機
能を賦活化し得るような物質を薬剤として用いる試みが
なされている。

Ｇ−ＣＳ　Ｆは勿論、それ自身に宿主の防禦機能を賦活
化する活性を有し、臨床上の治療効果をさらに十分に発
揮すべく、上述した薬剤との併用の場合に於ても、その
目的を遂行する上で極めて有用であることが判明した。

このＧ−Ｃ３Ｆは極めて微量で使用され、通常成人−人
当たり、０．１〜５００μｇ（好ましくは５〜５０μｇ
）のＧ−ＣＳ　Ｆを含有する製剤を１〜７回／週の割合
で投与する。

しかしながら、このＧ−ＣＳ　Ｆは、例えば注射用アン
プル、注射器等の器壁に対し吸着性を示すことから、特
にこの薬剤を水溶液等の注射薬として利用する場合には
、アンプル等の容器、注射器等の器壁に吸着されてしま
い、Ｇ−Ｃ３Ｆの医薬としての活性を十分有効に発揮さ
せることができず、あるいはこのような吸着に基く損失
分を予め見積って余分に医薬中に添加しておかねばなら
ない。

その上、Ｇ−ＣＳ　Ｆは不安定で、外的因子の影響を受
は易く、温度、湿度、酸素、紫外線等に起因して会合、
重合あるいは酸化などの物理的、化学的変化を生じ、大
きな活性の低下を招く。このことは、極めて微量の投与
量のＧ−Ｃ３Ｆを極めて正確に投与しようとする治療行
為の完全な遂行を困難にする。

そこでこのような問題点を解決し有効成分の活性の低下
を十分に防止できる製品を開発する必要が生じる。本発
明の目的は、このような点にあり、即ち安定なＧ−ＣＳ
　Ｆ含有製剤を提供することにある。

問題点を解決するための手段 本発明者等は上記目的とするＧ−ＣＳ　Ｆ含有製剤の安
定性を改善すべく種々検討・研究した結果、製薬上許容
される高分子を添加することが有効であることを見出し
、本発明を完成した。

即ち、本発明の安定なＧ−Ｃ３Ｆ含有製剤は、Ｇ−ＣＳ
　Ｆと少なくとも１種の製薬上許容される高分子とを含
有することを特徴とする。

また、本発明におけるＧ−ＣＳ　Ｆは、例えば既に出願
されている特願昭５９−１５３２７３号、同６０−２６
９４５５号、同６０−２６９４５６号、同６０−２７０
８３８号、同６０−２７０８３９号明細書に記載の各種
方法に従って得ることかでき、例えばヒ）Ｇ−Ｃ５Ｆは
口腔底癌患者の腫瘍細胞から採取した細胞株（ＣＮ　Ｃ
Ｍ受託番号ｒ　Ｉ　−３１５Ｊ　、同ｒ　Ｉ　−４８３
Ｊ　）の培養により、あるいは更にヒトＧ−Ｃ３Ｆをコ
ードする遺伝子を用いて組換体Ｄ　Ｎ　Ａを作製し、こ
れを適当な宿主細胞（例えば大腸菌、Ｃ１２７細胞、チ
ャイニーズハムスターの卵巣細胞等）で発現させるなど
によって得ることができる。

本発明におけるＧ−ＣＳ　Ｆとしては高純度に精製され
たヒ）　Ｇ−ＣＳ　Ｆであれば全て使用できるが、ヒ１
−Ｇ−Ｃ５Ｆ産生細胞を培養して得られる培養上清から
単離して得られるもの及びヒトＧ−Ｃ３Ｆ活性を有する
ポリペプチドをコードする遺伝子を組み込んだ組換えベ
クターで宿主を形質転換して得られる形質転換体が産生
するヒ）Ｇ−Ｃ３Ｆ活性を有するポリペプチドまたは糖
蛋白質が好ましい。

具体的には、次の（１）及び（ｉｉ）で示すヒトＧ−Ｃ
Ｓ　Ｆが特に好ましく用いら・れる。

（ｉ）以下の理化学的諸性質を有するヒ）　Ｇ−ＣＳ　
Ｆ０■分子量ニドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリル
アミドゲル電気泳動法による測定で 約１９．０００±１．０００゜ ■等電点：ｐＩ＝５．５±０．１　Ｓｐ　Ｉ＝　５．８
±０．１１ｐｌ＝６．１±０．１の三つの等電点のうち
少なくとも１つを有する。

■紫外部吸収：　２８０ｎｍに極大吸収を有し、２５０
ｎｍに極小値を持つ。

■Ｎ末端から２１残基目迄のアミノ酸配列が次の如くで
ある。

Ｈ、Ｎ−Ｔ　ｈ　ｒ−Ｐｒｏ−Ｌｅ　Ｌｌ−Ｇ　ｌ　ｙ
−Ｐｒｏ−Ａ　１ａ−３ｅｒ−３ｅｒ−Ｌｅｕ−Ｐｒｏ
−Ｇ　Ｉ　ｎ−５ｅ　ｒ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−ｔ、ｅｕ−
Ｌ　ｙｓ−Ｃ”　ｙｓ−Ｌｅｕ−Ｇ　ｌ　ｕ−Ｇ　］　
ｎ−Ｖａ　］　−（ｉｉ）下記のアミノ酸配列またはそ
の一部で表わされるヒト顆粒球コロニー刺激因子活性を
有するポリペプチド又はこれと糖鎖部を有する糖蛋白質
を含有するヒトＧ−Ｃ３Ｆ。

（Ｍｅｔ）、　Ｔｈｒ　Ｐｒｏ　Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｐｒ
ｏ’Ａ１ａ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　ＬｅｕＰｒｏ　Ｇｉｎ　
Ｓｅｒ　Ｐｈｅ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｌｙｓ　Ｃｙｓ　Ｌ
ｅｕ　Ｇｌｕ　ＧｌｎＶａｌ　Ａｒｇ　Ｌｙｓ　Ｉｌｅ
　Ｇｌｎ　Ｇｌｙ　Ａｓｐ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ａｌａ　
ＬｅｕＧｌｎ　　Ｇｌｕ　　Ｌｙｓ　　Ｌｅｕ　　　（
Ｖａｌ　　Ｓｅｒ　　ｃｔｕ）＋ａ　　Ｃｙｓ　　Ａｌ
ａ　　ＴｈｒＴｙｒ　Ｌｙｓ　Ｌｅｕ　Ｃｙｓ　１ｌｉ
ｓ　Ｐｒｏ　Ｇｌｕ　Ｇｌｕ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ
しｅｕ　　Ｇｌｙ　　Ｈｉｓ　　Ｓｅｒ　　Ｌｅｕ　　
Ｇｌｙ　　Ｉｌｅ　　Ｐｒｏ　　Ｔｒｐ　　Ａｌａ　　
Ｐｒ。

Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｓｅｒ　Ｃｙｓ　Ｐｒｏ　Ｓｅｒ　Ｇ
ｌｎ　Ａｌａ　Ｌｅｕ　Ｇｌｎ　ＬｅｕＡｌａ　Ｇｌｙ
　Ｃｙｓ　Ｌｅｕ　Ｓｅｒ　Ｇｌｎ　Ｌｅｕ　Ｈｉｓ　
Ｓｅｒ　Ｇｌｙ　ＬｅｕＰｈｅ　Ｌｅｕ　−Ｔｙｒ　Ｇ
ｌｎ　Ｇｌｙ　Ｌｅｕ　Ｌｅｕ　Ｇｌｎ　Ａｌａ　Ｌｅ
ｕ　ＧｌｕＧｌｙ　Ｉｌｅ　Ｓｅｒ　Ｐｒｏ　Ｇｌｕ　
Ｌｅｕ　Ｇｌｙ　Ｐｒｏ　Ｔｈｒ　Ｌｅｕ　ＡｓｐＴｈ
ｒ　Ｌｅｕ　Ｇｉｎ　Ｌｅｕ　Ａｓｐ　Ｖａｌ　Ａｌａ
　Ａｓｐ　Ｐｈｅ　Ａｌａ　ＴｈｒＴｈｒ　Ｉｌｅ　Ｔ
ｒｐ　Ｇｌｎ　Ｇｉｎ　Ｍｅｔ　Ｇｌｕ　Ｇｌｕ　Ｌｅ
ｕＧｌｙ　Ｍｅｔ＾１ａ　Ｐｒｏ　Ａｈａ　Ｌｅｕ　Ｇ
ｌｎ　Ｐｒｏ　Ｔｈｒ　Ｇｌｎ　Ｇｌｙ　Ａｌａ　Ｍｅ
ｔＰｒｏ　　Ａｌａ　　Ｐｈｅ　　Ａｌａ　　Ｓｅｒ　
　Ａｌａ　　Ｐｈｅ　　Ｇｉｎ　　Ａｒｇ　八ｒｇ　　
ＡｌａＧａｙ　Ｇｌｙ　Ｖａｌ　Ｌｅｕ　Ｖａｌ　Ａｈ
ａ　Ｓｅｒ　Ｈｉｓ　Ｌｅｕ　Ｇｉｎ　５ｅｒＰｈｅ　
Ｌｅｕ　Ｇｌｕ　Ｖａｌ　Ｓｅｒ　Ｔｙｒ　Ａｒｇ　Ｖ
ａｌ　Ｌｅｕ　Ａｒｇ　ＨｉｓＬｅｕ　Ａｌａ　Ｇｉｎ
　Ｐｒｏ（但しｍはＯ又は１を表わし、ｎは０又は１を
表わす）。

なおこれらのＧ−Ｃ５Ｆの詳細な２１１＆方法について
は、本出願人が先に出願した特願昭５９−１５３２７３
号、特願昭６０−２６９４５５号、特願昭６０−２６９
４５６号、特願昭６０−２７０８３８号、特願昭６０−
２７０８３９号の明細書を参照されたい。

又、その他の方法としてＧ−ＣＳ　Ｆ産生細胞と自己増
殖能を有する悪性腫瘍細胞とを細胞融合して得られるハ
イブリドーマをマイトジェンの存在下または不在下で培
養することによって得ることもできる。

これ等の方法で得られたヒ）　Ｇ−ＣＳ　Ｆ含有液は必
要により公知の手段でさらに精製、濃縮した後凍結保存
とするかまたは凍結乾燥などの手段により水分を除去し
て保存することができる。

このようにして得たヒトＧ−ＣＳ　Ｆは全て本発明によ
って安定なＧ−Ｃ３Ｆ含有製剤とすることができる。

本発明の安定なＧ−ＣＳ　Ｆ含有製剤を得るのに使用す
る高分子としては、天然高分子、例えばヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセ
ルロース；合成高分子、例えばポリエチレングリコール
（分子量３００〜６、０００）、ポリビニルアルコール
（分子量２０．０００〜１００、０００）、ポリビニル
ピロリドン（分子量２０．０００〜１００．０００）な
どを典型的な例として挙げることができる。これらは、
もちろん、単独であるいは２種以上の混合物として利用
できる。

これらの高分子は一般にＧ−Ｃ３ＦＩ重量部に対し、１
重量部〜２０．０００重量部の範囲内で使用することが
望ましい。

更に、本発明のＧ−ＣＳ　Ｆ含有製剤は、その製剤化の
目的に応じて希釈剤、溶解補助剤、等張化剤、賦形剤、
ｐＨ調整剤、無痛化剤、緩衝剤、金儲還元剤、酸化防止
剤を含有してもよい。例えば、金儲還元剤としては、Ｎ
−アセチルシスティン、Ｎ−アセチルホモシスティン、
チオクト酸、チオジグリコール、チオエタノールアミン
、チオグリセロール、チオソルビトール、チオグリコー
ル酸およびその塩、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオン
、並びに炭素原子数１〜７のチオアルカン酸などのスル
フヒドリル基を有するものなどを例示できる。

また、酸化防止剤としてはエリソルビン酸、ジブチルヒ
ドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、α−
トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸およびその塩、Ｌ
−アスコルビン酸パルミテ−）、Ｌ−アスコルビン酸ス
テアレート、亜硫酸水累ナトリウム、亜硫酸ナトリウム
、没食子酸トリアミノペ没食子酸プロピル、あるいはエ
チレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）　、ピ
ロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウムの如きキレ
ート剤などを例示できる。

あるいはまた賦形剤としては、グリシン、システィン、
スレオニン、シスチン、トリプトファン、メチオニン、
リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニンな
どのアミノ酸を添加してもよ本発明の安定化されたＧ−
ＣＳ　Ｆ含有製剤は経口、各種注射などの非経口等各種
の投与形式で使用でき、該投与形式に応じた様々な剤形
で実現できる。例えば、投与剤形としては錠剤、先刻、
カプセル剤、顆粒剤、懸濁液等の経口投与剤、あるいは
静注、筋注、皮下性、皮内注用等の溶液、懸濁注射剤、
凍結乾燥剤、あるいは串刺、経鼻剤、膣剤等の経粘膜投
与剤形を典型的なものとして例示できる。

作用 上記の如く、感染症等の化学的療法においては、抗生物
質、抗菌剤等の薬剤の他、患者の抵抗力、活性などとい
った免疫応答力にもとすいた防禦機能自体をも同時に改
害するために、この目的で有効な成分を添加併用するこ
とが臨床上極めて有用な手段であることが判明してきた
。

この種の成分の一つであるＧ−ＣＳ　Ｆは極めて微量で
使用される。従って、特にＧ−ＣＳ　Ｆを極低濃度の水
溶液等として取扱う場合には、例えば注射器等に入れた
り、アンプル等の容器に収容して使用することが多いが
、このような場合に、上記の如き成分の容器、注射器等
の器壁に対する吸着性が高いことから、これらの器壁等
に吸着してしまい、薬液中での有効濃度を、あるいは所
定単位用量中の成分の目的とする活性を維持することが
困難であるといった問題がみられた。従って、有効量以
上の量を、吸着により失われる量を考慮して、予め添加
しておく必要があった。

更に、特にＧ−ＣＳ　Ｆについてみると、これは不安定
なものであり、温度、湿度、酸素、紫外線等の外的因子
によ−って大きな影響を受け、会合、重合あるいは酸化
などの物理的、化学的変化を生じ活性の低下を招く。

そこで、本発明ではＧ−Ｃ３Ｆ含有製剤に高分子を添加
することにより上記諸問題点を解決した。

この高分子の添加によるＧ−ＣＳ　Ｆの容器壁等への吸
着防止効果及びその他の安定化効果の明確な機構は明ら
かではないが、上記の親水性高分子の存在下においては
、Ｇ−ＣＳ　Ｆ分子各々が高分子中に分散され、その結
果、Ｇ−ＣＳ　Ｆの分子間の相互作用が高度に緩和され
、会合、重合等の確率が大幅に減じられ、また同時に、
添加された親水性高分子による容器壁等の吸着表面の水
和にもとずき吸着が防止され、これらの総合的な効果と
して安定性を著しく向上したものと考えた。

このような問題は注射用溶液、懸濁剤などにおいて顕著
なものであるが、その他の錠剤等の製剤過程においても
同様にみられる問題であり、上記の如き高分子の使用は
このような場合にも有効である。

更に、高分子の添加によってＧ−ＣＳ　Ｆは大巾に安定
化され、以下の実施例で実証するように長期に亘りＧ−
Ｃ５Ｆの活性を有効に維持することができる。

このような理由から、高分子の添加量は、特にその下限
は臨界的であり、Ｇ−Ｃ３Ｆ１重量部に対し１重量部〜
２０．０００重量部の範囲内の量で使用することが望ま
しい。

上記の如（、効果的に器壁等への吸着が防止でき、更に
安定性を向上させ得ることは、微量成分としてのＧ−Ｃ
Ｓ　Ｆの有効利用を可能とし、更に高価な成分の浪費が
防止されることから、製品コストの低下を図ることにも
つながる。

実施例 以下、実施例によって本発明を更に具体的に説明する。

しかしながら、本発明は以下の例によって同等制限され
るものではない。

尚、以下の実施例においてＧ−Ｃ３Ｆの残存活性の測定
は以下の如〈実施した。

（ａ）　　マウス骨髄細胞を用いる軟寒天法ウマ血Ｉｉ
！０．４ｍＬ被検体Ｑ、　１ｍｌ、Ｃ３Ｈ／ＨｅＮ（メ
ス）マウスの骨髄細胞浮遊液０．１ｍｌ　（０，５〜ｌ
Ｘ１０５有核細胞）、寒天を０．７５％含む改変マツコ
イ５Ａ培養液Ｑ、４ｍｌを混合し、直径３５ｍｍの組織
培養用プラスチックディツシュに入れて固まらせた後、
３７℃、５％炭酸ガス／９５％空気、１００％湿度の条
件にて５日間培養し、形成されたコロニー数（５０個以
上の細胞からなる集落を１コロニーとする）を数え、１
個のコロニーを形成する活性を１単位（ＩＪｎｉｔンと
した。

尚、上記（ａ）の方法において用いた「改変マツコイ５
Ａ培養液」は次の如く作製した。

「改変マツコイ５Ａ培養液（２倍濃度）」マツコイ５Ａ
培養液〔ギブコ（ＧＩＢＣＤ）社製〕１２ｇ、ＭＥＭア
ミノ酸ビタミン培地（日永製薬社製）２、５５　ｇ　、
重炭酸ナトリウム２．１８　ｇ　、ペニシリンＧカリウ
ム５００００単位を２回蒸溜水５００ｍ１に溶解後、０
．２２μｍのミリポアフィルタ−にて濾過滅菌を行った
後使用した。

（ｂ）　　逆相系高速液体クロマトグラフィー法Ｃ８逆
相カラム（４，６ｍｍ　Ｘ３００ｍｍ、　５　Ａｌ　ｍ
）を用い、ｎ−７”ロバノール、トリフルオロ酢酸を移
動相に使用し、Ｇ−Ｃ３Ｆとして１μｇ相当量以上を注
入し、以下のグラジェント条件で残存活性の測定をする
。

時間　溶媒（Ａ）　　溶媒（Ｂ）　　グラジェント条件
溶媒（＾）：３０％ｎ−プロパツール。

０．１％トリフルオロ酢酸 溶媒（Ｂ）　：　６０％ｎ−プロパツール、０．１％ト
リフルオロ酢酸 測定波長：　２１０ｎｍ 本性で測定されたＧ−ＣＳ　Ｆの残存量は、上記（ａ）
のマウス骨髄細胞を用いる軟寒天法の測定結果と極めて
高い相関性を示した。

実施例１ Ｇ−ＣＳ　Ｆ　５μｇに第１表に示す高分子を添加した
Ｇ−ＣＳ　Ｆ　５　μｇ／ｍｉ含有製剤（２０ｍＭリン
酸緩衝液、１００ｍＭ塩化ナトリウム含有、ｐＨ７，４
）を無菌的に調製し、次いで凍結乾燥製剤を製造した。

Ｇ−Ｃ３Ｆ活性の経時変化は上記（ａ）マウス骨髄細胞
を用いる軟寒天法で測定した。結果は第１表に示す。尚
、表中活性（％）とは、初期単位に対する相対割合であ
り、以下の式で定義される。

凍結乾燥条件は以下の通りである： 安定化剤を添加したＧ−ＣＳ　Ｆ溶液を無菌サルファ処
理ガラスバイアルに入れ、−４０℃以下で４時間凍結し
、−４０℃から０℃、真空度０．０３から０．ＩＴｏｒ
ｒで、４８時間−次乾燥した。次いて０℃から２０℃、
真空度０．０３から０．０８Ｔｏｒｒで１２時時間法乾
燥し、バイアル内部を無菌乾燥窒素ガスで大気圧になる
まで置換する。次いで凍結乾燥用ゴム栓で打栓し、アル
ミニウムキャップで密封する。

第１表 実施例２ Ｇ−Ｃ３ＦＩＯμｇに第２表に示す高分子を添加したＧ
−ＣＳ　ＦＩＯ／Ｊ　ｇ／ｍｉ’含有製剤（２０ｍＭリ
ン酸緩衝液、１００ｍＭ塩化ナトリウム含有、ｐＨ７，
４）を無菌的に調製し、サルファ処理ガラスバイアル内
に無菌的に充填、密封してＧ−ＣＳ　Ｆ溶液製剤を製造
した。これらの溶液製剤について、Ｇ−Ｃ３Ｆ活性の経
過時変化を実施例１と同様の方法で測定し、その結果を
第２表に示した。

実施例３ Ｇ−Ｃ３ＦＩＯμｇに第３表に示す高分子剤を添加した
Ｇ−ＣＳ　ＦＩＯμｇ／ｍｌ含有製剤（２０ｍ　Ｍリン
酸緩衝液、１００ｍＭ塩化ナトリウム含有、ｐＨ７，４
）を無菌的に調製し、サルファ処理シリコーンコーティ
ングガラスバイアル中に１ｍｌ！充填し、４℃で放置し
、０．５．２および２４時間後の溶液中のＧ−Ｃ３Ｆの
残存活性を上記（ｂ）の逆相系高速液体クロマトグラフ
ィー法により測定し残存率（％）を求め、高分子剤のＧ
−ＣＳ　Ｆ吸着防止効果を評価した。その結果を第３表
に示す。

発明の効果 以上詳しく述べたように、本発明によれば、製薬上許容
される高分子を所定量で用いたことにより、製剤中に極
微量で存在するＧ−ＣＳ　Ｆの、温度、湿度、酸素、紫
外線等の外的因子にもとすく会合、重合、あるいは酸化
もしくは容器壁等への吸着の結果として生ずる、有効成
分の損失、活性の低下等に関する問題点を効果的に解決
することが可能となった。

従って、患者に対するＧ−ＣＳ　Ｆの投与量を極めて正
確に投与、管理することが可能になり、しかも高価なＧ
−ＣＳ　Ｆの有効利用ができ、Ｇ−Ｃ３Ｆ含有製剤のコ
スト節減を図ることも可能となる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）顆粒球コロニー刺激因子と少なくとも一種の製薬
   上許容される高分子とを含むことを特徴とする、安定な
   顆粒球コロニー刺激因子含有製剤。
2. （２）上記高分子を顆粒球コロニー刺激因子１重量部に
   対し１重量部〜２０，０００重量部の範囲内の量で含有
   することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の安定
   な顆粒球コロニー刺激因子含有製剤。
3. （３）上記高分子が、ヒドロキシプロピルセルロース、
   ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
   ースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、分子量
   が３００ないし６０００のポリエチレングリコール、分
   子量が２０，０００ないし１００，０００のポリビニル
   アルコール、分子量が２０，０００ないし１００，００
   ０のポリビニルピロリドンからなる群から選ばれた少な
   くとも１種であることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項または第２項に記載の安定な顆粒球コロニー刺激因子
   含有製剤。