ES2255467T3 - Acidos grasos de cadena de longitud media, gliceridos y analogos como estimuladores de eritropoyesis. - Google Patents

Acidos grasos de cadena de longitud media, gliceridos y analogos como estimuladores de eritropoyesis. Download PDF

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Abstract

Uso de una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas I, II, IIa, III y IIIa; o una combinación de las mismas en el que cada R1 es independientemente alquilo de C7- 11; A y B son independientemente H o CO-R1; R2 es H o alquilo de C1-4; M es un monocatión de metal (K=1) o un dicatión (k = 2) Y es O o NH; y Z es O, NH, CH2O o un enlace; para la preparación de un medicamento para estimular la eritropoyesis.

Description

Ácidos grasos de cadena de longitud media, glicéridos y análogos como estimuladores de eritropoyesis.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al tratamiento de la anemia. Incluye el tratamiento de la anemia asociada a la utilización de quimioterapia y radioterapia así como al tratamiento de la anemia que se presenta por la insuficiencia renal crónica o por el tratamiento de pacientes infectados por VIH con AZT (zidovudina). La presente invención se refiere asimismo a la reducción de la toxicidad de fármacos y a mejorar la eficacia de los fármacos. En particular, la presente invención se refiere a la utilización de ácidos grasos de cadena de longitud media tales como el ácido cáprico, el ácido caprílico o las sales o triglicéridos de los mismos o mono- o diglicéridos u otros análogos de los mismos como estimulador de la producción de precursores de eritrocitos, en particular células eritroides (eritrocitos) con unidad formadora de brotes o células BFU-E.
Antecedentes de la invención
La quimioterapia se refiere a la utilización de agentes citotóxicos tales como, pero sin limitarse a, ciclofosfamida, doxorrubicina, daunorrubicina, vinblastina, vincristina, bleomicina, etopósido, topotecán, irinotecán, taxotere, taxol, 5-fluorouracilo, metotrexato, gemcitabina, cisplatino, carboplatino o clorambucilo con objeto de erradicar las células cancerosas y los tumores. Sin embargo, estos agentes no son específicos y, particularmente a dosis elevadas, son tóxicos para las células normales y para las que se dividen rápidamente. Esto conduce con frecuencia a varios efectos secundarios en pacientes que están sometidos a quimioterapia y terapia de radiación. La mielosupresión, reducción severa de la producción de células sanguíneas en la médula ósea, es uno de dichos efectos secundarios. Se caracteriza por anemia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosis y trombocitopenia. La neutropenia crónica grave se caracteriza asimismo por una disminución selectiva en el número de neutrófilos circulantes y por una sensibilidad aumentada a las infecciones bacterianas.
La esencia del tratamiento del cáncer con fármacos quimioterapéuticos consiste en combinar un mecanismo de citotoxicidad con un mecanismo de selectividad para las células tumorales que proliferan en gran medida sobre las células hospedadoras. Sin embargo, es raro que los fármacos quimioterapéuticos tengan dicha selectividad. La citotoxicidad de agentes quimioterapéuticos limita las dosis admisibles, afecta a los ciclos de tratamiento y pone en situación de riesgo gravemente la calidad de vida del paciente de cáncer.
Aunque otros tejidos normales pueden también ser afectados negativamente, la médula ósea es particularmente sensible a tratamientos específicos para proliferación tales como la quimioterapia o terapia de radiación. La toxicidad aguda y crónica de la médula ósea es un efecto secundario habitual de las terapias de cáncer que conduce a disminuciones en los recuentos de células sanguíneas, leucopenia, neutropenia, agranulocitosis y trombocitopenia. Una causa de dichos efectos consiste en una disminución del número de células hematopoyéticas replicantes (por ejemplo, células madre pluripotentes y otras células precursoras) producidas tanto por un efecto letal de los agentes citotóxicos o de la radiación en estas células como por la diferenciación de las células madre provocada por un mecanismo de retroalimentación producido por la eliminación de compartimentos de la médula más maduros. La segunda causa es una reducción en la capacidad de autorrenovación de las células madre, que está también relacionada tanto con los efectos directos (mutación) como indirectos (envejecimiento de la población de células madre) (Tubiana, M., et al., Radiotherapy and Oncology 29:1-17, 1993). Por lo tanto, los tratamientos del cáncer con frecuencia producen una disminución de los glóbulos rojos o eritrocitos en la circulación general.
Los eritrocitos son células con forma de disco bicóncavo anucleadas que contienen hemoglobina y son esenciales para el transporte de oxígeno. La hemoglobina es un tetrapéptido que contiene cuatro puntos de unión para el oxígeno. Anemia se refiere a la afección que existe cuando hay una reducción por debajo de lo normal en el número de eritrocitos, la cantidad de hemoglobina o el volumen de los glóbulos rojos aglomerados en la sangre caracterizados por una determinación del hematocrito. El hematocrito o "volumen de glóbulos rojos" se considera que es un indicador de anemia particularmente fiable. Por lo general, en adultos normales, los valores medios para el recuento de glóbulos rojos (millones/nm^{3}), hemoglobina (g/100 ml) y hematocrito o el volumen de glóbulos rojos aglomerados (ml/100 ml) para hembras y machos (a nivel de mar) son 4,8 \pm 0,6 y 5,4 \pm 0,9, 14,0 \pm 2,0 y 16,0 \pm 2,0 y 42,0 \pm 5,0 y 47,0 \pm 5,0, como se describe en Harrison's Principles of Internal Medicine, 8ª edición, apéndice-Tabla A-5, McGraw Hill (1977). En seres humanos normales, los eritrocitos son producidos por la médula ósea y liberados en la circulación, donde sobreviven aproximadamente 120 días. Se eliminan posteriormente por el sistema de monocitos-fagocitos.
La anemia es un síntoma de varias enfermedades y trastornos. Por consiguiente, la anemia puede ser clasificada en términos de su etiología. Por ejemplo, existe una disminución notable en la población de células madre mieloides, eritroides y trombopoyéticas, que produce pancitopenia. La anemia hemolítica se presenta por la supervivencia acortada de los eritroides y de la capacidad de la médula ósea para compensar su vida disminuida. Puede ser hereditaria o puede o puede provenir de la quimioterapia, infección o de un proceso autoinmunitario. La anemia por insuficiencia de hierro se refiere a una forma de anemia caracterizada por pocos almacenamientos de hierro o ausencia de los mismos, baja concentración de hierro en el suero, concentración baja de hemoglobina o hematocrito, etc. La insuficiencia de hierro es la causa más frecuente de anemia. La anemia perniciosa, que afecta más comúnmente a los adultos, se presenta por una insuficiencia de la mucosa gástrica para segregar el factor intrínseco adecuado, lo que produce la mala absorción de vitamina B12. La anemia depranocítica se presenta por un defecto determinado genéticamente en la síntesis de hemoglobina. Se caracteriza por la presencia de eritrocitos falciformes en la sangre. Lo anterior son solamente ejemplos de muchas anemias diferentes conocidas en medicina. Sin embargo, en el contexto de la presente invención, es de particular interés estudiar la anemia asociada a la utilización de quimioterapia o radioterapia en el tratamiento del cáncer. Según una afirmación publicada en BioWorld Today (página 4; 23 de julio de 2002), aproximadamente 1,2 millones de pacientes de cáncer se someterán a quimioterapia citotóxica en los Estados Unidos este año y aproximadamente 800.000 o el 67% de ellos se volverá anémico. Además, la anemia está también asociada a la nefropatía en la etapa final como en el caso de los pacientes que requieren diálisis regular o trasplante de riñón para su supervivencia. Esto está comprendido dentro del abanico de la insuficiencia renal crónica o la situación clínica en la que hay una disminución progresiva y habitualmente irreversible en la función renal.
La eritropoyetina (EPO) es una glucoproteína con un peso molecular de 34.000 que es producida en el riñón. La EPO estimula la división y diferenciación de precursores eritroides destinados en la médula ósea (células BFU-E) y mantiene la viabilidad celular (inhibición de apoptosis de células BFU-E y CFU-E). Los efectos biológicos de la EPO están mediados por el receptor. La identidad del aminoácido entre diferentes animales es del 92% entre la EPO humana y la EPO de mono y del 80% entre la EPO humana y la EPO de ratón. El estímulo principal para la biosíntesis de EPO es la hipoxia tisular. Sin embargo, como puede apreciarse de lo anterior, la EPO tiene un potencial terapéutico significativo para el tratamiento de ciertas anemias. Por ejemplo, la EPO puede utilizarse para tratar la anemia que se presenta por una producción endógena disminuida de EPO, que puede provenir de un riñón dañado o no operativo (por ejemplo, la insuficiencia renal crónica como se ha expuesto anteriormente). Alternativamente, la EPO puede utilizarse para tratar la anemia que se presenta por la médula ósea dañada y posteriormente la proliferación disminuida de precursores de eritrocitos (por ejemplo, células BFU-E) que proviene del tratamiento de pacientes de cáncer con quimioterapia citotóxica o radioterapia (tal como se ha expuesto también anteriormente). Varias formas de EPO recombinante están disponibles en el mercado. Se diferencian por su sistema de expresión utilizado para su preparación y por sus puntos y grado de glucosilación de la proteína. La epoetina alfa se expresa en las células CHO y está disponible con la denominación comercial de Procrit®, Epogen® o Eprex®. Al igual que la EPO, la epoetina alfa presenta tres puntos de glucosilación unidos a N en restos de asparagina (Asn); Asn 19, Asn 33 y Asn 78. La epoetina beta está glucosilada en N en tres sitios pero la epoetina omega está glucosilada en N en Asn 24, Asn 28, Asn 83 y parcialmente glucosilada en O en la serina (Ser 126). Recientemente, ha sido aprobada una versión hiperglucosilada de EPO que contiene cinco puntos de glucosilación unidos a N. Es una forma de liberación lenta o prolongada de epoyetina alfa disponible bajo la denominación comercial de Aranesp®. Esta proteína presenta actividad biológica aumentada en comparación con la forma natural, debido a su vida media del suero aproximadamente tres veces más larga. Sin embargo, la utilización de estas proteínas glucosiladas es costosa y limitada ya que tiene que ser reproducida por tecnología recombinante. Dichos tratamientos mejoradores después de la terapéutica son innecesarios si los pacientes están "quimioprotegidos" de la supresión inmunitaria. Por consiguiente, existe la necesidad de nuevas composiciones y procedimientos para reducir los efectos secundarios indeseables de estados mielosupresores provocados por la quimioterapia y la terapia de radiación.
Sumario de la invención
La presente invención satisface la necesidad de agentes quimioprotectores proporcionando una composición para la estimulación del sistema hematopoyético en mamíferos, incluyendo el ser humano. La presente invención proporciona también una nueva composición para tratar los efectos mielosupresores de la quimioterapia y la radioterapia y cualquier otra situación en la que la estimulación del sistema hematopoyético puede ser de valor terapéutico tal como, pero sin limitarse a, la anemia.
La composición que comprende ácido cáprico, ácido caprílico o sales metálicas (sodio, potasio, calcio, magnesio) o triglicéridos de los mismos o mono- o diglicéridos o ésteres de alquilo u otros análogos de los mismos en un vehículo farmacéuticamente aceptable se administra a un mamífero, particularmente a seres humanos, en una cantidad eficaz para reducir de manera significativa los efectos desfavorables de la quimioterapia y de la terapia de radiación.
Por consiguiente, un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar composiciones utilizando ácido cáprico, ácido caprílico o sales metálicas (sodio, potasio, calcio, magnesio) o triglicéridos de los mismos, o mono- o diglicéridos o ésteres de alquilo u otros análogos de los mismos para la producción de composiciones farmacéuticas quimioprotectoras como agente individual o como una combinación de dos o más agentes con y/o sin otros agentes quimioterapéuticos o fármacos tales que provoquen un estado de mielosupresión.
Otro objeto de la presente invención se refiere a la utilización de ácido cáprico, ácido caprílico o sales sódicas o triglicéridos de los mismos o mono- o diglicéridos de los mismos o composiciones relacionadas como un factor estimulante de hematopoyesis.
Además, la presente invención incluye composiciones que contienen ácido cáprico o caprílico o sales sódicas de triglicéridos de los mismos o mono- o diglicéridos u otros análogos de los mismos y la utilización de dichos compuestos para el tratamiento de la mielosupresión y ulterior anemia e inmunosupresión.
Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una composición eficaz para proporcionar quimioprotección de un mamífero, incluyendo un ser humano.
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una composición eficaz para aumentar la eficacia de la quimioterapia y de la terapia de radiación en un mamífero, incluyendo un ser humano.
Aún otro objetivo de la invención consiste en proporcionar una composición para utilizar dosis más habituales o incluso aumentar la dosis de composiciones quimioterapéuticas necesarias para conseguir un beneficio terapéutico mejor, si bien evitando el aumento de efectos secundarios.
Aún otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una composición eficaz para reducir o eliminar la anemia producida por la quimioterapia en un mamífero, incluyendo un ser humano.
Otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una composición para tratar la anemia que se presenta en la insuficiencia renal crónica, especialmente en los pacientes con nefropatía en la etapa final.
Incluso otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una composición para tratar la anemia que procede de otros procedimientos médicos tales como la cirugía ortopédica o la utilización de otros fármacos tales como AZT.
Por último, otro objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una composición que produce efectos mínimos o no desfavorables en el receptor.
Estos y otros objetivos, propiedades y ventajas de la presente invención se pondrán más claramente de manifiesto a partir de un estudio de la siguiente descripción detallada o de la forma de realización dada a conocer y de las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
La quimioterapia y la radiación en alta dosis destruyen las células hematopoyéticas en la médula ósea. Ulteriormente, pueden disminuir rigurosamente los eritrocitos, plaquetas y neutrófilos en el paciente. La anemia produce fatiga, una falta de energía y respiración entrecortada. La trombocitopenia conduce a tiempos de coagulación prolongados y trastornos hemorrágicos. La neutropenia sitúa al paciente en riesgo aumentado de infección. La mielosupresión es un factor limitante de la dosis en el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere a un procedimiento de restauración del sistema hematopoyético del paciente. Los procedimientos actuales se emplean para hacer la misma utilización de citocinas o de factores de crecimiento de glucoproteína. Por ejemplo, puede utilizarse eritropoyetina para estimular la proliferación y mutación de células eritroides sensibles de la médula ósea. La eritropoyetina está aprobada para utilización humana para el tratamiento de la anemia cuando proceda: por ejemplo, la anemia que se presenta por la capacidad para producir un número suficiente de eritrocitos. Sin embargo, existen limitaciones que restringen la utilización de eritropoyetina. De hecho, muchas de estas limitaciones son frecuentes en la utilización médica de citocinas de glucoproteína recombinantes, disponibilidad, toxicidad y eficacia, especialmente con utilización crónica. Por ejemplo, algunos pacientes tratados con eritropoyetina humana recombinante desarrollan una respuesta inmunitaria a la glucoproteína que produce aplasia de glóbulos rojos puros. Cuando ocurre esto último, el anticuerpo desarrollado contra la proteína recombinante ataca también a la proteína equivalente o endógena del paciente. Posteriormente, el paciente desarrolla una anemia peor que antes del tratamiento con fármacos.
El(los) triglicérido(s) de cadena media (MCT) puede(n) prepararse esterificando glicerol con ácidos grasos que tienen longitudes de cadena de carbono de 8 (C8, ácido octanoico o ácido caprílico) o 10 (C10, ácido decanoico o ácido cáprico). MCT normalmente es una mezcla de ésteres de glicerol de ácidos grasos de C8 y C10; sin embargo, MCT puede contener también cantidades pequeñas (2 \pm 1% cada uno) de ésteres de glicerol de C6 (ácido hexanoico o ácido cáprico) o C12 (ácido dodecanoico o ácido láurico). El (los) triglicérido(s) de cadena larga (LCT), por otra parte, están constituidos por glicerol esterificado con ácidos grasos con longitudes de cadena de carbono mayores de 12 átomos. Los ácidos grasos típicos presentes en LCT incluyen los ácidos palmítico (C16) y esteárico (C18). A diferencia de MCT, LCT es el principal componente de las grasas de la dieta. De hecho, MCT y LCT presentan propiedades biológicas significativamente diferentes. Algunas de las diferencias biológicas entre MCT y LCT se describen en Harrison's Principles of Internal Medicine, 8ª edición, 1520-1521 (1977); 15ª edición, 1668-1669 (2001). Por ejemplo, MCT, en contraste con LCT, no requiere hidrólisis por lipasa pancreática, ya que puede ser absorbida por las células epiteliales del intestino.
MCT y sus ácidos grasos de cadena media constituyentes son materiales no tóxicos que se utilizan en las industrias alimentaria y farmacéutica. Por ejemplo, Traul, K.A., et al. (Food and Chemical Toxicology 38:79-98, 2000) afirman que MCT ha sido utilizado en un número creciente de aplicaciones en alimentos y nutrición debido a que ofrecen numerosas ventajas sobre LCT. MCT se utiliza también principalmente como emulsionante en varias preparaciones farmacéuticas humanas y de veterinaria y en cosmética. Se refieren a numerosos estudios toxicológicos que apoyan la seguridad de MCT. Por ejemplo, apuntan que se ha confirmado en pruebas clínicas la seguridad del consumo en la dieta humana de MCT, hasta concentraciones de 1 g/kg. Los ácidos grasos de C8 y C10 poseen seguridad y utilización similares. Por ejemplo, en The Merck Index, 11ª edición, 266 (1989), el ácido caprílico se describe que tiene una LD_{50} (oral, ratas) = 10,08 g/kg que es esencialmente inocua. De hecho, según la parte 184 de las Code of Federal Regulations (CFR), US Food and Drug Administration (FDA) ha garantizado ácido caprílico una afirmación de GRAS (reconocido generalmente como seguro). Asimismo, según la parte 172 (CFR) los ácidos grasos libres (por ejemplo, cáprico, caprílico) y sus sales metálicas se reconocen como aditivos seguros para su utilización en alimentación. Como apunta Dimitrijevic, D., et al. (Journal of Pharmacy and Pharmacology 53:149-154, 2001), el ácido cáprico (sal sódica) está aprobado para utilización humana en Japón y Suecia como un mejorador de absorción para los productos farmacéuticos rectales. La patente US nº 4.602.040 (1986) describe la utilización de MCT como excipiente farmacéutico. Más recientemente, la publicación PCT WO 01/97799 describe la utilización de ácidos grasos de cadena media, en particular los ácidos caprílico y cáprico, como agentes antimicrobianos.
Sin embargo, hasta los descubrimientos inesperados dados a conocer en la presente memoria, era desconocida la eficacia de los ácidos grasos de cadena media tales como el ácido cáprico, el ácido caprílico o las sales metálicas o los mono-, di- o triglicéridos (MCT) de los mismos o los compuestos relacionados para la estimulación de la producción de eritrocitos de las células precursoras eritroides, o eritropoyesis. Tal como se describe en la presente memoria, MCT puede comprender triglicéridos de ácidos grasos C8 (caprílico) y C10 (cáprico) que constituyen por lo menos el 98% de la actividad que pertenece a la estimulación de la hematopoyesis y de la eritropoyesis. La actividad anterior se describió en la publicación PCT WO 02/83120 de los inventores, pero la estimulación de la eritropoyesis y el tratamiento de la anemia no estaban descritos anteriormente. Realmente, este descubrimiento era completamente inesperado ya que se había descrito muy poco en la bibliografía con relación a las moléculas de peso molecular inferior o más pequeñas que las glicoproteínas que son capaces de estimular la eritropoyesis. Una forma dimérica sintética de un péptido mimético de eritropoyetina (EMP) fue descrito por Wrighton, N.C., et al. (Nature Biotechnology 15:1261-1265, 1997). Aunque considerablemente más pequeño que la eritropoyetina, EMP es un polipéptido que contiene veinte aminoácidos en cada monómero. De manera más importante, EMP es significativamente menos activo que la eritropoyetina. Más recientemente, la publicación PCT WO 02/19963 describe la proteína sintética de la eritropoyesis (SEP) como un polipéptido sintético estabilizado con actividad biológica de tipo eritropoyetina. La ventaja descrita de SEP es que es una molécula estabilizada de vida media relativamente más larga que se prepara por síntesis química y no por tecnología recombinante relativamente más costosa. La estabilización se consigue mediante la introducción de unidades de etilenglicol (por ejemplo, PEG) y por eso esto introduce un nivel adicional de complejidad en la preparación de SEP. En resumen, la técnica anterior da a conocer que la estimulación de la producción de eritrocitos requiere la utilización de polipéptidos grandes o moléculas de proteína.
La presente invención se refiere a la utilización de ácidos grasos de cadena media o de sales metálicas o triglicéridos de los mismos o de mono- o diglicéridos u otros análogos de los mismos o de una composición de MCT como activación de la hematopoyesis o del factor de crecimiento y, más particularmente, como estimulante de la producción de células progenitoras de eritrocitos. Cuando se utilizan en quimioterapia y radioterapia, los ácidos grasos de cadena media o las sales metálicas o triglicéridos de los mismos, los mono- o diglicéridos u otros análogos de los mismos o MCT se administra antes, durante y/o después del tratamiento con objeto de reducir el periodo de anemia y acelerar el relleno del sistema hematopoyético. Además, es posible utilizar una combinación de ácidos grasos de cadena media junto con sus sales metálicas, sus triglicéridos, sus mono- o diglicéridos u otros análogos de los mismos y/o MCT en múltiples puntos en relación con el tratamiento con la quimioterapia y la radioterapia (por ejemplo, ácidos grasos antes del tratamiento y MCT después). Alternativamente, es posible administrar la combinación simultáneamente: antes, durante y/o después del tratamiento con quimioterapia y radioterapia. En la anemia grave que se presenta con una producción disminuida de EPO, los ácidos grasos de cadena media, sus sales metálicas, sus triglicéridos, los mono- o diglicéridos u otros análogos de los mismos o MCT se utiliza como agente terapéutico. Los ácidos grasos de cadena media, sus sales metálicas, sus triglicéridos, los mono- o diglicéridos u otros análogos de los mismos o MCT pueden utilizarse también después del trasplante de médula ósea con objeto de estimular las células madre de la médula ósea reduciendo el periodo para la recuperación de la anemia.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión "ácidos grasos de cadena media tales como el ácido cáprico o el ácido caprílico, sus sales metálicas o los triglicéridos, los mono- o diglicéridos u otros análogos de los mismos o la composición de MCT" se refiere a una composición que comprende dicho ingrediente activo y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Tal como se utiliza en la presente memoria la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que no interfiere con los efectos fisiológicos de los ácidos grasos de cadena media tal como el ácido cáprico o el ácido caprílico o las sales metálicas o triglicéridos de los mismos o los mono- o diglicéridos u otros análogos de los mismos o la composición de MCT y que no es tóxica para mamíferos incluyendo los seres humanos.
El ácido cáprico o caprílico o las sales o triglicéridos de los mismos o los mono- o diglicéridos u otros análogos de los mismos o una composición de MCT de la presente invención pueden formularse utilizando el ácido cáprico o caprílico o las sales o triglicéridos de los mismos o los mono- o diglicéridos u otros análogos de los mismos o MCT y los vehículos farmacéuticamente aceptables por los procedimientos conocidos por los expertos en la materia (Merck Index, Merck & Co., Rahway, NJ). Estas composiciones incluyen, pero no se limitan a, sólidos, líquidos, aceites, emulsiones, geles, aerosoles, inhaladores, cápsulas, píldoras, parches y supositorios.
Todos los procedimientos incluyen la etapa de poner en asociación el (los) ingrediente(s) activo(s) con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "quimioterapia" se refiere a un procedimiento de destrucción de células proliferantes que utiliza un agente citotóxico. La expresión "durante la quimioterapia" se refiere al periodo en el que perdura el efecto del agente citotóxico administrado. Por otra parte, la frase "después de la quimioterapia" significa que abarca todas las situaciones en las que una composición se administra después de la administración de un agente citotóxico independientemente de cualquier administración anterior de la misma y también independientemente de la persistencia del efecto del agente citotóxico administrado.
Cuando el procedimiento de la presente invención se aplica en quimioterapia, un ácido cáprico o caprílico, sus sales o triglicéridos, sus mono- o diglicéridos u otros análogos de los mismos o una composición MCT puede administrarse antes, durante o después de la quimioterapia (es decir, antes, durante o después de la administración de un agente citotóxico).
"Agente citotóxico" significa un agente que destruye células muy proliferantes: por ejemplo, células de tumores, células infectadas por virus o células hematopoyéticas. Ejemplos de un agente citotóxico que puede utilizarse para poner en práctica la invención incluyen, pero no se limitan a, ciclofosfamida, doxorrubicina, daunorrubicina, vinblastina, vincristina, bleomicina, etopósido, topotecán, irinotecán, taxotere, taxol, 5-fluorouracilo, metotrexato, gemcitabina, cisplatino, carboplatino o clorambucilo y un agonista de cualquiera de los compuestos anteriores. Un agente citotóxico puede ser también un agente antivírico: por ejemplo, AZT (es decir 3'-azido-3'-desoxitimidina) o 3TC/lamivudina (es decir 3-tiacitidina).
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "quimioprotección" se refiere a la protección proporcionada por un mamífero de los efectos tóxicos que se presentan en el tratamiento del mamífero con un agente quimioterapéutico. Con más frecuencia, este último es un agente citotóxico cuyo efecto terapéutico se presenta por su capacidad para interferir con algún aspecto de la replicación del ADN o inhibirlo, de la transcripción del ARN o de la traducción posterior de la proteína. Por consiguiente, un agente quimioprotector se refiere a cualquier compuesto administrado a un mamífero que proteja al mamífero o facilite la recuperación del animal, a partir de los efectos tóxicos procedentes del tratamiento del mamífero con un agente quimioterapéutico.
La anemia puede ser diagnosticada y su gravedad puede ser determinada por un experto en la materia. El término "anemia" puede referirse a esta afección que existe cuando hay una reducción inferior a la normal en el número de eritrocitos, la cantidad de hemoglobina o el volumen de glóbulos rojos aglomerados. Dichos criterios clínicos están sometidos a variabilidad. Sin limitación, la anemia puede ser el resultado de una reducción en la masa de los glóbulos rojos circulantes. La eficacia del tratamiento puede ser determinada también por un experto en la materia. Puede proporcionar un efecto paliativo.
En una forma de realización preferida, la composición farmacéutica está en forma de cualquier composición adecuada para la administración oral, sublingual, rectal, tópica o la inhalación (atomizador nasal), administración intramuscular, intradérmica, subcutánea o intravenosa para su utilización en el tratamiento de la anemia.
Se apreciará que la cantidad de una composición de la invención requerida para su utilización en el tratamiento variará con la vía de administración, la naturaleza de la enfermedad que se está tratando, la edad y el estado del paciente y por último estará a discreción del médico adjunto. La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una sola dosis o en dosis divididas tomadas a intervalos apropiados, por ejemplo en dos, tres o más dosis al día según sea necesario efectuar o realizar el tratamiento. El término "tratamiento" o "tratar" incluye cualquier terapia de la enfermedad o afección existente y de la profilaxis de la enfermedad o afección (por ejemplo, anemia) en un mamífero. Esto incluye (a) prevenir que se produzca la enfermedad o afección en un paciente que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que todavía no se le ha diagnosticado que la tiene, (b) inhibir o interrumpir el desarrollo de la enfermedad o afección y (c) aliviar la enfermedad o afección dando lugar a su regresión o a la mejora de uno o más síntomas.
Aunque es posible que, para su utilización en terapia, los ácidos grasos de cadena media, sus sales metálicas o triglicéridos, los mono- o diglicéridos u otros análogos de los mismos o MCT pueden administrarse como producto químico en bruto, es preferible presentar los ingredientes farmacéuticos activos como formulación o composición farmacéutica. Una composición inocua está formada por la incorporación de alguno de los excipientes normalmente empleados tales como, por ejemplo, pero sin limitarse a, manitol, lactosa, trehalosa, almidón, estearato de magnesio, talco, celulosa, carboximetilcelulosa, glucosa, gelatina, sacarosa, glicerol, carbonato de magnesio, citrato sódico, acetato sódico, cloruro sódico, fosfato sódico y glicina.
En una forma de realización preferida de la invención, la cantidad de ingrediente activo administrado es tal que la concentración en la sangre (libre y/o ligada a la albúmina del suero) es superior a 1 \muM. En otras formas de realización, la concentración en la sangre será superior a 1 mM. En otra forma de realización preferida de la invención, puede ser necesario conseguir una concentración local suficiente de un ingrediente farmacéutico activo para obtener un efecto biológica o médicamente significativo en un tejido diana (por ejemplo médula ósea). Dicha concentración relativamente elevada de ingrediente farmacéuticamente activo puede ser requerida, por lo menos en el tejido diana, ya que puede ser necesario para el ácido cáprico o el ácido caprílico o las sales o glicéridos de los mismos o los mono- o diglicéridos u otros análogos de los mismos o una composición MCT de la presente invención para formar una micela o estructura agregada con objeto de provocar una respuesta biológica. Una dosis individual puede estar compuesta por una cantidad total entre aproximadamente 1 g a aproximadamente 10 g de ingrediente activo (y algunos intervalos intermedios de los mismos).
En otra forma de realización, la composición farmacéutica está en una forma adecuada para la administración entérica, por las mucosas (incluyendo la sublingual, pulmonar y rectal) o parenteral (incluyendo la intramuscular, intradérmica, subcutánea e intravenosa). Las formulaciones pueden estar, cuando proceda, convenientemente presentadas en unidades de dosificación discretas y pueden prepararse por alguno de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica. Todos los procedimientos incluyen la etapa de poner en asociación el ingrediente farmacéutico activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y a continuación, si es necesario, dar forma al producto en la forma deseada. Cuando se desee, pueden emplearse las formulaciones descritas anteriormente adaptadas para proporcionar la liberación mantenida del ingrediente farmacéutico activo. Las formulaciones de liberación mantenida bien conocidas en la materia incluyen la utilización de liposomas, polímeros biocompatibles, una inyección intravenosa rápida o una infusión continua.
Pueden utilizarse también ácidos grasos de cadena media, sus sales o triglicéridos, sus mono- o diglicéridos u otros análogos o MCT en combinación con otros agentes terapéuticamente activos tales como los agentes anticancerosos citotóxicos u otros agentes anticancerosos (la modulación inmunitaria o los fármacos de regulación o las vacunas terapéuticas o los fármacos anti-angiogénesis, etc.) o fármacos inmunosupresores (incluyendo fármacos antiinflamatorios). Los componentes individuales de dichas composiciones pueden administrarse sucesiva o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas independientes o combinadas. La combinación citada anteriormente puede presentarse de manera conveniente para su utilización en forma de una formulación farmacéutica y por lo tanto las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación definida anteriormente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable de las mismas comprenden un aspecto adicional de la invención.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran con mayor detalle la puesta en práctica de la presente invención pero no se pretende que limiten la misma.
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Ejemplo 1 Estudios de quimioprotección: Inducción in vivo de la proliferación o protección de células inmunitarias por MCT
Se inmunodeprimieron ratones hembra C57BL/6, de 6 a 8 semanas de vida mediante tratamiento con 200 mg/kg de ciclofosfamida (CY) u 80 mg/kg de 5-fluorouracilo (5-FU) administrado por vía intravenosa el día 0. Para examinar el efecto inmunoprotector de MCT u otros compuestos, se pretrataron los ratones por vía oral los días -3, -2 y -1 y el día 0 con el compuesto. Se sacrificaron los ratones el día +5 mediante punción cardíaca y dislocación cervical. A continuación, se registró una observación patológica macroscópica de los fémures (como fuente de células de médula ósea).
La Tabla 1 representa la observación patológica macroscópica de los fémures obtenidos en animales inmunodeprimidos con ciclofosfamida en presencia o en ausencia de los compuestos. Los resultados demuestran que el fémur de un ratón normal presentaba un color rojo vivo, lo que demuestra el estado proliferante de las células madre hematopoyéticas y de su descendencia. Cuando se trata la médula ósea con ciclofosfamida, se reducen las células hematopoyéticas y presenta un aspecto "blanco" transparente lo que indica una supresión de la proliferación de precursores hematopoyéticos que se originan a partir de la médula ósea. Sin embargo, en condiciones inmunodeprimidas producidas por citotóxicos, la adición de MCT, tricaprilina, tricaprina, ácido cáprico o caprato sódico invirtió el efecto de la ciclofosfamida. Esto produjo un aspecto rojo del fémur, lo que indica la expansión de células madre hematopoyéticas, en particular la población de eritrocitos. Los mismos resultados se observan cuando la inmunodepresión es producida por el 5-fluorouracilo (5-FU).
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TABLA 1 Efecto de la ciclofosfamida (CY), CY + MCT, CY + tricaprilina, CY + tricaprina, CY + ácido cáprico y CY + caprato sódico sobre el aspecto de la médula ósea en el fémur: observación patológica macroscópica
1
Ejemplo 2 Estudios de quimioprotección: Provocación in vivo de proliferación o protección de inmunocitos: Comparación de tricaprina, ácido cáprico y caprato sódico
El efecto de tricaprina, ácido cáprico y caprato sódico sobre la provocación in vivo de la proliferación o protección de inmunocitos se emprendió después del protocolo descrito en el Ejemplo 1. Después del sacrificio, se machacaron los tejidos en tampón PBS y se hizo el recuento de las células en un hemacitómetro.
Se observó un aumento significativo en el recuento de los glóbulos rojos del bazo con el pretratamiento oral con tricaprina, ácido cáprico o caprato sódico en ratones tratados con ciclofosfamida (figura 1). Además, algunos animales tratados vuelven a un "nivel de referencia", desde el punto de vista del recuento de glóbulos rojos del bazo en comparación con los animales no inmunodeprimidos (referencia).
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Ejemplo 3 Estudios de quimioprotección: Provocación in vivo de proliferación o protección de inmunocitos: Respuesta a la dosis oral e intravenosa del caprato sódico
El efecto de la administración oral e intravenosa del caprato sódico sobre la provocación in vivo de la proliferación o protección de inmunocitos se emprendió después del protocolo descrito en el Ejemplo 1. Después del sacrificio, se machacaron los tejidos en tampón PBS y se hizo el recuento de las células en un hemacitómetro. Se observó un aumento significativo en el recuento de los glóbulos rojos del bazo con los pretratamientos por administración oral e intravenosa con caprato sódico en ratones tratados con ciclofosfamida (figura 2). Además, la administración intravenosa de caprato sódico aumenta los recuentos de glóbulos rojos del bazo hasta el nivel de referencia de los ratones de referencia (no inmunodeprimidos).
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Ejemplo 4 Estudios de quimioprotección: Provocación in vivo de proliferación o repoblación de eritrocitos: Comparación con GM-CSF
El efecto de la administración oral e intravenosa del caprato sódico y GM-CSF sobre la provocación in vivo de la proliferación o protección de inmunocitos se emprendió después del protocolo descrito en el Ejemplo 1. Después del sacrificio, se machacaron los tejidos en tampón PBS y se hizo el recuento de las células en un hemacitómetro. Se observó un aumento significativo en el recuento de glóbulos rojos de la médula ósea con caprato sódico y GM-CSF (alta concentración, 1 \mug/kg) en ratones tratados con ciclofosfamida (figura 3). Además, cuando se utiliza en combinación con GM-CSF, se produce un aumento aditivo en el recuento de glóbulos rojos de la médula ósea.
Además, cuando el caprato sódico, se utiliza solo, era capaz de provocar un aumento significativo en el número de glóbulos rojos periféricos como se demuestra en la figura 4.
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Ejemplo 5 Modelo de anemia: Provocación ex vivo de proliferación/diferenciación o protección de unidades formadoras de colonias (CFU) en la médula ósea por caprato sódico
Para examinar el efecto inmunoprotector o inmunorreconstituyente del caprato sódico en un modelo de anemia, se pretrataron por vía intravenosa con el compuesto ratones BALB/c los días -3, -2 y -1. Se provocó la anemia mediante tratamiento con 60 mg/kg de fenilhidrazina administrada por vía intraperitoneal el día 0 a ratones BALB/c hembra, de 6 a 8 semanas de vida. Se sacrificaron los ratones el día +6 por punción cardíaca y dislocación cervical. A continuación, se extrajeron células de médula ósea del fémur. Se enjuagaron las células y se lavaron con PBS. Basándose en el recuento de células viables, se volvieron a poner en suspensión las células a una concentración de 5 \times 10^{5} células por ml en medio IMDM enriquecido con FBS al 2%. De estas células, se colocaron en placas en medio Methocult dos réplicas de 3 \times 10^{4} células por placa para que pudiera emprenderse un ensayo de formación de unidades formadoras de colonias (CFU). Se registraron CFU-E y BFU-E después de 2 a 3 días de cultivo. Se registraron CFU-GM y CFU-GEMM después de 14 a 16 días de cultivo.
Como se ilustra en la figura 5, el caprato sódico aumenta el número de CFU-E y de CFU-GEMM en ratones normales. En ratones con anemia provocada por fenilhidrazina, el caprato sódico provoca un aumento fuerte en CFU-E, CFU-GM y CFU-GEMM.
Ejemplo 6 Tricaprina y tricaprilina aumentan la proliferación de las células de la médula ósea humana in vitro
Se extrajeron células de la médula ósea del esternón de pacientes de cáncer. Se lavaron las células con PBS y se volvieron a poner en suspensión a una concentración de 2 \times 10^{6} células por ml. Se cultivaron las células en medio RPMI/FBS en presencia o ausencia de tricaprina o tricaprilina durante 48 y 72 horas a 37ºC. Después de la incubación, se pulsaron las células con 1 \muCi de [^{3}H]-timidina durante 6 horas. Se recogieron las placas de un Tomteck y se hizo el recuento en un contador \beta Microbeta. La incorporación de [^{3}H]-timidina en el ADN es una indicación directa de la proliferación celular.
La Figura 6 representa un experimento típico sobre el efecto de la tricaprina sobre la proliferación en la médula ósea. La tricaprina aumenta la proliferación en la médula ósea 3 a 4 veces con respecto a la referencia. Además, cuando se utiliza en combinación con la eritropoyetina (EPO), se produce un aumento aditivo o sinérgico en la proliferación en la médula ósea a las 48 y 72 horas respectivamente.
La Figura 7 representa un experimento típico sobre el efecto de la tricaprilina sobre la proliferación en la médula ósea. La tricaprilina aumenta la proliferación en la médula ósea en 2 veces con respecto a la referencia. Además, cuando se utiliza en combinación con la eritropoyetina (EPO), se produce un aumento sinérgico en la médula ósea.
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Ejemplo 7 La tricaprina aumenta la proliferación de la formación de colonias de BFU-E (células precursoras de glóbulos rojos) en la médula ósea humana in vitro y CFU-GEMM
Se extrajeron células de la médula ósea del esternón de varios pacientes de cáncer. Se lavaron las células con PBS y se volvieron a poner en suspensión a una concentración de 2 \times 10^{6} células por ml. Se cultivaron las células en medio RPMI/FBS o Myelocult (Stem Cell Technology, Vancouver)/FBS en presencia o ausencia de tricaprina o tricaprilina durante 5 días a 37ºC. Tras la incubación, se recogieron las células, se lavaron y se hizo el recuento. Basándose en el recuento de las células viables, se volvieron a poner en suspensión las células a una concentración de 5 \times 10^{5} células por ml en un medio IMDM enriquecido con FBS al 2%. De estas células, se colocaron en placa cuatro réplicas de 2,5 \times 10^{4} células por placa en medio Methocult de modo que un ensayo de formación de la unidad de formación de colonias (CFU) pudo emprenderse. Se registraron CFU-GM, CFU-GEMM y BFU-E tras 14 a 16 días de cultivo.
Las tablas 2 y 3 representan dos experimentos sobre el efecto de la tricaprina en la formación de colonias de células de la médula ósea en medio RPMI/FBS. La presencia de tricaprina aumenta el número de CFU-GEMM (hasta 3 veces) y la formación de colonias de BFU-E (hasta 13 veces). Estas últimas células son las precursoras de los glóbulos rojos.
Las Tablas 4 y 5 representan dos experimentos que demuestran el efecto de la tricaprina sobre la formación de colonias de células de médula ósea en medio Myelocult/FBS, que es un medio más enriquecido (enriquecido con factores de crecimiento adicionales). La presencia de tricaprina aumenta el número de CFU-GEMM (hasta 2 veces) y la formación de colonias de BFU-E (hasta 6 veces), que son los precursores de los glóbulos rojos.
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TABLA 2 Efecto de la tricaprina sobre los precursores hematopoyéticos humanos in vitro (formación de CFU) cultivados en medio RPMI/FBS
2 
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TABLA 3 Efecto de la tricaprina sobre los precursores hematopoyéticos humanos in vitro (formación de CFU) cultivados en medio RPMI/FBS
3
TABLA 4 Efecto de la tricaprina sobre los precursores hematopoyéticos humanos in vitro (formación de CFU) cultivados en medio Myelocult/FBS
4 
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TABLA 5 Efecto de la tricaprina sobre los precursores hematopoyéticos humanos in vitro (formación de CFU) cultivados en medio Myelocult/FBS
5

Claims (28)

1. Utilización de una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las fórmulas I, II, IIa, III y IIIa; o una combinación de los mismos:
6
en las que cada
R_{1} es independientemente alquilo en C_{7}-C_{11};
A y B son independientemente H o CO-R_{1};
R_{2} es H o alquilo en C_{1-4};
M es un monocatión (k=1) o un dicatión (k=2) metálico;
Y es O o NH, y
Z es O, NH, CH_{2}O o un enlace;
para la preparación de un medicamento destinado a estimular la eritropoyesis.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la que la composición comprende por lo menos dos compuestos de fórmula I, que son unos triglicéridos de cadena media (MCT), en la que cada R_{1} es un grupo alquilo en C7 o C9 de cadena lineal o ramificada, saturado o insaturado.
3. Utilización según la reivindicación 2, en la que dicha mezcla comprende un primer MCT en el que cada R_{1} es CH_{3}(CH_{2})_{8}-.
4. Utilización según la reivindicación 2 ó 3, en la que la composición comprende además entre 0,1% y 3% de un tercer compuesto de fórmula I, en la que cada R_{1} es CH_{3}(CH_{2})_{4}-, y de un cuarto compuesto de fórmula I, en la que cada R_{1} es CH_{3}(CH_{2})_{10}-.
5. Utilización según la reivindicación 2, en la que la mezcla comprende cuatro isómeros geométricos de triglicéridos de ácidos grasos en C8 y C10, descritos por
7
6. Utilización según la reivindicación 1, en la que la composición comprende un compuesto de fórmula II, en la que R_{2} es hidrógeno, y que es un ácido graso de cadena media.
7. Utilización según la reivindicación 1, en la que la composición comprende un compuesto de fórmula III, en la que R_{2} es hidrógeno.
8. Utilización según la reivindicación 1, en la que la composición comprende un compuesto de fórmula IIa, y en la que M es un contraión metálico seleccionado de entre el grupo constituido por calcio, magnesio, potasio y sodio.
9. Utilización según la reivindicación 1, en la que la composición comprende un compuesto de fórmula IIIa, y en la que M es un contraión metálico seleccionado de entre el grupo constituido por calcio, magnesio, potasio y sodio.
10. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende ácido caprílico o ácido cáprico.
11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende caprilato de sodio o caprato de sodio.
12. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende caprilato de calcio o caprato de calcio.
13. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende triglicérido de ácido caprílico o triglicérido de ácido cáprico.
14. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que por lo menos un compuesto está presente en una cantidad tal que su concentración en la sangre es superior a 1 \muM.
15. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición comprende además eritropoyetina humana.
16. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para el tratamiento de una anemia que aparece a consecuencia de una quimioterapia.
17. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para el tratamiento de una anemia que aparece a consecuencia de una radioterapia.
18. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para el tratamiento de la anemia crónica.
19. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para el tratamiento de la anemia transitoria.
20. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para el tratamiento de una anemia que aparece a consecuencia de un fallo renal crónico.
21. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para el tratamiento de una anemia que aparece a consecuencia de una enfermedad renal en estado final.
22. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para el tratamiento de una anemia inducida por un fármaco.
23. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para el tratamiento de una anemia que aparece a consecuencia de un procedimiento médico o una operación quirúrgica.
24. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para aumentar la producción de los eritrocitos en un mamífero.
25. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para aumentar la producción de hemoglobina en un mamífero.
26. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para aumentar el hematocrito de un mamífero.
27. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para aumentar la producción de células madre eritroides en un mamífero.
28. Producto que comprende por lo menos un compuesto de cualquiera de las fórmulas I, II, IIa, III y IIIa tal como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y eritropoyetina humana, como una preparación combinada para una utilización separada, simultánea o secuencial en terapia.
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