JP5575655B2 - 腎保護剤としての中鎖長脂肪酸およびグリセリド - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２００７年１１月２日に出願された仮出願第６０／９８５，０９４号の優先権の利益を主張するものである。

本発明は、慢性腎疾患における腎不全進行に対する保護に関する。これは、腎摘出、腎線維症、糸球体硬化症、および末期腎疾患に関連する腎疾患の治療を含む。これは、また、化学療法、または自己免疫疾患、または移植に使用される細胞毒性薬に対する腎臓の保護も含む。これは、高血圧、梗塞、腫瘍、糖尿病、自己免疫、または炎症に関連する腎不全進行の治療をさらに含む。本発明は、また、腎臓に対する薬物毒性（例えば、抗生物質、鎮痛剤）の低減にも関する。具体的には、本発明は、腎保護剤としての、カプリン酸、カプリル酸、もしくはその塩等の中鎖長脂肪酸、またはトリグリセリド、モノもしくはジグリセリド、または他の類似体の使用に関する。

腎臓は、例えば、代謝の老廃物の排泄、体内水分および塩の調節、適切な酸平衡の維持、ならびに様々なホルモンおよびオータコイドの分泌等の数多くの重要な機能を実施するために進化した構造的に複雑な臓器である。腎臓の疾患は、その構造と同様に複雑であるが、それらの研究は、４つ基本的な形態学的構成要素、すなわち、糸球体、尿細管、間質、および血管に影響するものにこれらを分けることにより容易になる。この従来のアプローチは、これらの構成要素のそれぞれに影響する疾患の早期発現が特有である傾向があるため、有用である。さらに、いくつかの構成要素は、特定形態の腎損傷に対して脆弱であるように見える。例えば、糸球体疾患は、しばしば、免疫学的に媒介されるが、尿細管および間質障害は、毒性また感染病原体により生じる可能性が高い。それにもかかわらず、いくつかの障害は、複数の構造に影響する。さらに、腎臓における構造の解剖的相互依存は、１つへの損傷が常に二次的に他に影響することを意味する。したがって、重症の糸球体損傷は、管周囲の脈管系を通る流れの障害となり、逆に、糸球体内圧の増加による尿細管病変は、糸球体萎縮を誘発する場合がある。したがって、原因が何であれ、全ての形態の慢性腎疾患に、腎臓の４つの構成要素全てを最終的に破壊する、傾向があり、結果的に慢性腎不全になり、これは、末期萎縮腎と呼ばれている（Ｃｏｔｒａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂａｓｉｃ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９７）。

化学療法および免疫抑制療法は、癌患者を治療するために、または移植患者における移植片拒絶を抑制するために、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、タキソテール、タキソール、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチンまたはクロラムブシルおよびシクロスポリンＡ、タクロリムス、ラパマイシン、または副腎皮質ステロイド等（これらに限定されない）の細胞毒性薬または免疫抑制剤の使用を指す。それらの有効性にも関わらず、これらの薬剤は、非特異的であり、特に、高用量で、これらは正常で急速な分裂細胞への毒性がある。さらに、これらの使用は、急性骨髄抑制、腎毒性、心毒性、神経毒性、胃腸管、膀胱、および肺毒性が長期間にわたり患者の転帰を悪化させる場合がある特有の有害作用により制限される場合がある。

糖尿病等の自己免疫疾患において、腎臓は、組織の損傷または病変を患う主要な標的である。（１）糸球体病変、（２）腎血管病変、特に、細動脈硬化、および（３）壊死性乳頭炎を含む腎盂腎炎の、３つの重要な病変を受ける。腎摘出または腎臓除去も、腎機能障害につながる可能性がある。腎摘出は、腎臓癌（すなわち、腎細胞癌）、嚢のような構造が健康な細胞を置換する多発性嚢胞腎、および腎臓の重篤な感染を伴う患者において実施される。また、腎臓移植の目的のため、ドナーから健康な腎臓を除去するために使用される。腎臓は、血流からの老廃物および体液の濾過に関与するため、腎機能は、生命にとってきわめて重要である。重篤な腎疾患、癌、または感染を患う腎摘出候補者には、通常、ほとんど治療選択がなく、手技を受けなければならない。しかし、残りの腎臓で機能が失われた場合、患者は、生命を維持するために、慢性的な透析治療または健康な腎臓の移植を必要とする。したがって、腎臓の健康を延長するか、または腎臓がもはや機能できない範囲で悪化から腎臓を保護できる腎疾患を有する患者へ投与され得る、良好な安全性プロファイルを有する薬剤の必要性が存在する。

本発明は、このような治療を必要とするヒト患者を含む哺乳類における腎保護のための新規方法を提供することにより腎保護剤の必要性を満たす。本発明は、また、化学療法、免疫抑制、および副腎皮質ステロイド治療、ならびに腎保護が治療効果のある任意の他の状態の腎毒性作用を治療するための新規方法も提供する。

本方法に従い、医薬的に許容し得る担体において、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、または金属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム）もしくはそのトリグリセリド、またはそのモノもしくはジグリセリド等の、有効量の１種以上の化合物を含む組成物は、腎臓または唯一の健康な腎臓の保護を著しく増加するために、哺乳類、特にヒトへ投与される。

したがって、腎毒性を誘発する薬剤を伴う、および／または伴わない単一の薬剤として、または２種以上の薬剤の組み合わせとして、化学的予防、または免疫抑制、または抗炎症、または抗生物質、または沈痛医薬的組成物製造のための、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、または金属塩（ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム）またはそのトリグリセリド、またはそのモノもしくはジグリセリド等の有効量の１種以上の化合物を使用する組成物を提供することが、本発明の目的である。

本発明の別の目的は、心毒性、神経毒性、胃腸管、膀胱、および肺毒性等（これらに限定されない）の薬剤誘発毒性の予防または保護のための薬剤として、カプリン酸、カプリル酸、ラウリン酸、またはナトリウム塩、またはそのトリグリセリド、またはモノもしくはジグリセリドの使用に関する。

ヒト患者を含む哺乳類の化学的保護を提供するのに有効な保護または予防方法を提供することが、本発明の目的である。

本発明の別の目的は、ヒト患者を含む哺乳類の化学療法および放射線療法の有効性を増大させるのに有効な方法を提供することである。

また本発明の別の目的は、腎毒性、心毒性、および神経毒性等（これらに限定されない）の副作用の増加を避ける一方で、より良好な治療有益性を達成するために必要な化学療法の組成物の追加の常用量を使用するための、または用量をさらに増加するための方法を提供することである。

最後に、本発明の別の目的は、レシピエントへの有害作用を最小限に、または全く引き起こさない方法を提供することである。ヒト患者を含む哺乳類は、このような治療前に治療を必要としている時に選択されてもよい。

本発明のこれら、および他の目的、特徴および利点は、以下の開示される実施形態の詳細な説明および添付の特許請求の範囲を確認した後に明らかになるであろう。

腎摘出（Ｎｘ）ラットにおける血清クレアチニン濃度へのカプリン酸ナトリウムの効果を示す。 カプリン酸ナトリウム処理された腎摘出（Ｎｘ）ラットにおける血清クレアチニン濃度へのカプリン酸ナトリウムの腎保護効果を示す。 カプリン酸ナトリウム処理された腎摘出（Ｎｘ）ラットにおけるＧＦＲ（クレアチニンクリアランス）でのカプリン酸ナトリウムの腎保護効果を示す。 カプリン酸ナトリウム処理された腎摘出（Ｎｘ）ラットにおける尿素クレアチニン濃度へのカプリン酸ナトリウムの腎保護効果を示す。Ｄａｙ２１と比較したＤａｙ４２の尿素クレアチニン濃度のＰ値：カプリン酸ナトリウムｐ＝０．０００２。 カプリン酸ナトリウム処理された腎摘出（Ｎｘ）ラットにおける血清クレアチニン濃度へのカプリン酸ナトリウムの腎保護効果を示す。 対照およびカプリン酸ナトリウム処理された腎摘出ラットの組織学的顕微鏡写真（４０Ｘ）を示す。 対照およびカプリン酸ナトリウム処理された腎摘出ラットの組織学的顕微鏡写真（４００Ｘ）を示す。 カプリン酸ナトリウム処理された腎摘出（Ｎｘ）ラットにおける血圧に対するカプリン酸ナトリウムの心保護効果を示す。 マウスにおいて、ドキソルビシン（ＤＯＸ）により誘発された血清クレアチニン濃度増加へのカプリン酸ナトリウムの腎保護効果を示す。 マウスにおいて、ドキソルビシン（ＤＯＸ）により誘発された濃度へのカプリン酸ナトリウムの腎保護効果を示す。 マウスにおいて、ドキソルビシン（ＤＯＸ）により誘発された組織学的腎臓（尿細管）病変へのカプリン酸ナトリウムの腎保護効果を示す。 ドキソルビシン誘発腎毒性モデルにおける対照およびカプリン酸ナトリウム処理されたマウスの組織学的顕微鏡写真（４００Ｘ）を示す。 マウスにおいて、ドキソルビシン（ＤＯＸ）により誘発された組織学的腎臓（尿細管）病変へのカプリン酸ナトリウムの腎保護効果を示す。 ドキソルビシン誘発腎毒性モデルにおける対照およびトリカプリン処理されたマウスの組織学的顕微鏡写真（４００Ｘ）を示す。

腎摘出、腎線維症、糸球体硬化症および末期腎疾患の内の１つ以上に関連する腎疾患は、高血圧、梗塞、腫瘍、糖尿病、および自己免疫または炎症疾患に認められる。化学療法で使用される細胞毒性薬、移植もしくは自己免疫で使用される免疫抑制または抗炎症（例えば、ステロイドおよび非ステロイド）薬剤、抗生物質、または沈痛剤も、腎毒性を誘発する。その後、患者は、重症に罹患し得る。

本発明は、腎臓系を保護するための方法に関し、心臓系および神経系に拡大し得る。慢性疾患を有する患者は、多くの臓器損傷を示し得、例えば、スタチン糖尿病を有する患者は、腎臓病変に対して腎保護処置、心臓病変には心保護処置、および神経系のいかなる病変にも神経保護を必要とする。使用される現行の方法または治療は、臓器保護療法、ならびに複数の臓器機能不全の同時補正を目的とする保護処置から成る。臓器保護処置は、腎保護、心保護、または神経保護等の単一臓器に集中される。いくつかの臓器保護処置は、他の臓器にも保護作用を示す。例えば、ＡＣＥ阻害剤は、腎保護作用を有するが、同時に、これらは、心および脳保護作用も有する。これらの場合、臓器保護処置は、複数の臓器または多臓器保護の分野に入る。問題は、共通の治療保護処置を課す類似する病変を説明するための腎臓、脳、および心臓の共通の特徴を確立することである。例えば、高血圧は、同時に腎臓、心臓、および脳に影響する。ＡＣＥ阻害剤およびテンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬の使用は、複雑な腎、心、および神経保護作用を有する。粥状動脈硬化、ならびに炎症疾患に続発する病変は、血管内皮に影響する。スタチンの使用は、脂質（主に、コレステロール）プロファイルに影響し、したがって、冠血管、腎臓、および脳血流の後者に影響する。同様に、スロデキシドは、グリコサミノグリカンを補正することにより、血管内皮に保護効果を及ぼす。糖代謝の変化は、脂質代謝にも影響する。低タンパク質摂取も、腎臓の保護に影響する（Ｊ．Ｖｅｔ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．６９：２４７−２５３，２００７）。シクロオキシゲナーゼ−２の阻害も、一側性腎摘出された糖尿病ラットにおいて、適度な腎保護に関係し、これらの効果は、代謝調節および血圧に依存しない（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．３４：３６−４１，２００７）。エンドセリンＡ受容体のアンタゴニストも、腎臓における、成長因子およびコラーゲンの発現の低減およびメタロプロテイナーゼ−２活性の改善により、進行性腎機能障害（Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ３１：９９５−１００１，１９９８）に影響すると思われる（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９：８９２−９００，２００２）。静脈内負荷投与および経口維持措置としてのテオフィリンの予防投与は、シスプラチン療法を伴う患者において、糸球体濾過の観点から腎機能を保護する場合がある（Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．１６：４５２−４５８，２００５）。ゲニステイン等の大豆イソフラボンは、腎保護の可能性を有するかもしれないメサンギウム細胞において信号を発するＴＧＦ−βＳｏｙのアンタゴニストである（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ６６：１０９３−１１１４，２００６）。γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）も、血圧および脂質プロファイルの調節を介して腎機能障害を減衰し、腎摘出により誘発される酸化ストレスも回復させる。（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５８：１５１５−１５２５，２００６）。進行慢性腎疾患を伴う貧血に続発する低酸素症は、同時に、心臓および脳を冒す。鉄、葉酸、およびエリスロポエチンから成る腎保護処置を通した慢性腎疾患の貧血の補正は、エリスロポエチン生成の減少およびその機能の改善により、腎臓に影響をもたらす。しかし、これらは、腎および脳傷害を伴う心疾患を改善することにより、心臓に影響も与える。エリスロポエチンの使用を制限する、利用性、毒性および有効性等の制限もある。しかし、長期において疾患進行を停止するための最終的な必要性は、まだ保留中である。腎疾患の病原性の複雑さのため、最小限の副作用での多薬剤の介入は、疑いの余地もなく、腎疾患の進行を止める次のステップである。

中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）は、炭素鎖の長さが８（Ｃ８、オクタン酸またはカプリル酸）、または１０（Ｃ１０、デカン酸またはカプリン酸）を有する脂肪酸を用いてグリセロールをエステル化することにより生成され得る。ＭＣＴは、通常、Ｃ８およびＣ１０のグリセロールエステルの混合物であるが、ＭＣＴは、少量（各２±１％）のＣ６（ヘキサン酸またはカプロン酸）およびＣ１２（ドデカン酸またはラウリン酸）のグリセロールエステルも含み得る。一方、長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）は、炭素鎖の長さが１２を超える脂肪酸を用いてエステル化されたグリセロールから成る。ＬＣＴに存在する典型的な脂肪酸は、パルミチン酸（Ｃ１６）およびステアリン酸（Ｃ１８）を含む。ＭＣＴと異なり、ＬＣＴは、食物性脂肪の一次成分である。実際、ＭＣＴおよびＬＣＴは、著しく異なる生物学的性質を有する。ＭＣＴとＬＣＴとの間の生理的差異のいくつかは、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，８^ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，１５２０−１５２１（１９７７）、１５^ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，１６６８−１６６９（２００１）に記載されている。例えば、ＬＣＴと対照的にＭＣＴは、腸上皮細胞により吸収され得るため、膵リパーゼによる加水分解を必要としない。

ＭＣＴおよびそれらの構成成分中の鎖脂肪酸は、食品および医薬品産業で使用される非毒性材料である。例えば、Ｔｒａｕｌら（Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３８：７９−９８，２０００）は、ＭＣＴが、ＬＣＴに対して数多くの利点を提供するため、増加する数多くの食品および栄養用途に利用されていると記載している。ＭＣＴは、主に、様々なヒトおよび獣医医薬調製物、ならびに化粧品における乳化剤としても使用されている。彼らは、ＭＣＴの安全性を支持する数多くの毒性学研究を参照している。例えば、彼らは、最大１ｇ／ｋｇの濃度のＭＣＴのヒトの食事からの摂取量の安全性が、臨床試験で確認されていることを記述している。Ｃ８およびＣ１０脂肪酸は、類似した安全性および使用を備えている。例えば、Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，１１^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２６６（１９８９）では、カプリル酸は、基本的に非毒性であるＬＤ_５０（経口、ラット）＝１０．０８ｇ／ｋｇを有すると報告される。実際、米国連邦規制基準の第１８４部によると、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、カプリル酸をＧＲＡＳ（一般的に安全と認識している）確認と認可している。同様に、第１７２部（ＣＦＲ）によると、遊離脂肪酸（例えば、カプリン酸、カプリル酸）およびそれらの金属塩は、食品に使用するための安全な添加剤として認識されている。Ｄｉｍｉｔｒｉｊｅｖｉｃら（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５３：１４９−１５４，２００１）によって言及されるように、カプリン酸（ナトリウム塩）は、直腸薬剤製品の吸収促進薬として、日本およびスエーデンでヒトへの使用が承認されている。米国特許第４，６０２，０４０（１９８６）号は、医薬賦形剤としてＭＣＴの使用を記載している。最近、国際公開特許第ＷＯ０１／９７７９９号は、抗菌剤として、中鎖脂肪酸、特に、カプリル酸およびカプリン酸の使用を記載している。

しかし、本明細書で以外な所見が開示されるまで、腎保護のためのカプリン酸、カプリル酸、もしくは金属塩、またはそれらのモノ、ジ、またはトリグリセリド（ＭＣＴ）等の中鎖脂肪酸の効果は、知られていなかった。本明細書に記載するように、ＭＣＴは、腎保護に関連する活性を構成するＣ８（カプリル酸）、Ｃ１０（カプリン酸）およびＣ１２（ラウリン酸）脂肪酸のトリグリセリドを含む場合がある。実際、本発見は、腎保護における不飽和長鎖脂肪酸またはトリグリセリドの賛否両論の効果に関して、文献でほとんど報告されていなかったため、完全に予想外であった。さらに、慢性腎不全の進行の理由としての、必須脂肪酸およびトリグリセリドの影響は、まだ考察中である。慢性腎疾患の治療における脂肪酸または食事の効果は、賛否両論である。５／６腎摘出ラットにおけるトリグリセリドおよび必須脂肪酸の異なる濃度を含有する４種の食事の転帰は、異なる群での生存率、タンパク尿、尿素およびクレアチニン濃度、ならびに組織学的所見において、有意差を示さなかった（Ｎｅｐｈｒｏｎ３８：２３３−２３７， １９８４）。食物性ポリ不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）の組成物は、ラットにおける誘発された腎疾患の経過を変更する（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ３２：２１１−２１９，１９８６、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｔｈｒｏｌ．１：１３４３−１３５３，１９９１、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ４１：３８２−３８９，１９９２、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｌ．３２：７００−７０９，１９８７）。いくつかの実験試験（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ３２：２１ １−２１９，１９８６、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｔｈｒｏｌ．１：１３４３−１３５３，１９９１）において、（ｎ＝３）ＰＵＦＡを用いた食物性補給は、腎保護であったが、他（Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ４１：３８２−３８９，１９９２、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｌ．３２：７００−７０９，１９８７）では、ＰＵＦＡ補給は、糸球体濾過率における糸球体硬化症および／または減衰の悪化を伴った。ヒトでの試験の結果は、同様に、利点がある（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３１：１１９４−１ １９９，１９９４）、または効果がない（Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｌ．４４：７５−８６，１９９３）と報告され、矛盾している。要約すると、従来の技術は、中鎖脂肪酸、またはトリグリセリド、または金属塩が腎保護活性を備えていることを教示しない。

本発明は、腎保護剤としての、中鎖脂肪酸、または金属塩もしくはそれらのトリグリセリド、またはそれらのモノもしくはジグリセリドの使用に関する。医療の必要性に応じて、中鎖脂肪酸、または金属塩もしくはそれらのトリグリセリド、またはそれらのモノもしくはジグリセリドは、腎臓または他の臓器を保護するために、または腎機能障害を遅延するために、治療前、治療中および／または治療後に投与される。さらに、他の腎保護剤を用いた治療に関する複数の点で、それらの金属塩もしくはそれらのトリグリセリド、またはモノもしくはジグリセリドと中鎖脂肪酸の組み合わせを使用することが可能である。代替的に、化学療法、放射線治療、免疫抑制剤、抗生物質、鎮痛剤、および腎疾患に関連する病理学を用いて、治療前、治療中および／または治療後、腎保護のための化合物を投与することが可能である。

「治療上有効量」の化合物が使用される。そのような有効量は、例えば、腎保護を提供する、腎臓形態の有害効果を減らす、腎疾患の症状の数および／もしくは重症度を低減する、またはこれらの任意の組み合わせといった、所望の治療効果を達成するための用量を変えることにより決定することができる。活性医薬成分としての１種以上の化合物は、医薬的に許容し得る担体とともに、医薬組成物に製剤化することができる。

本明細書において、「医薬的に許容し得る担体」という用語は、カプリン酸、カプリル酸もしくはラウリン酸またはそれらの金属塩もしくはトリグリセリド等の中鎖長脂肪酸、またはモノもしくはジグリセリドの生理学的効果に干渉せず、またヒトを含む哺乳類に対して有害ではない物質を指す。

医薬組成物は、当業者に知られている方法を用いて、カプリン酸、もしくはカプリル酸、もしくはラウリン酸、またはその塩、またはトリグリセリド、またはモノもしくはジグリセリド、またはＭＣＴ、ならびに医薬的に許容し得る担体を使用して製剤化され得る（Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｒａｈｗａｙ， ＮＪ）。これらの組成物としては、固形剤、液剤、油剤、乳剤、ゲル剤、エアロゾル剤、吸入剤、カプセル剤、丸剤、貼付剤、坐剤が挙げられるが、これらに限定されない。

医薬組成物を製造する方法は、１種以上の活性成分を、１種以上の副成分を構成する医薬的に許容し得る担体と一緒にするステップを含む。

本明細書に使用される「腎保護」という用語は、腎臓内の疾患の進行速度が遅延もしくは停止され、したがって以降、腎臓が保護される、プロセスを指す。

本発明の方法が、薬物性腎毒性に適用される際、カプリン酸、またはカプリル酸、またはラウリン酸、またはその塩もしくはトリグリセリド、またはそのモノもしくはジグリセリドが、薬物投与の前、薬物投与の間、または薬物投与の後（すなわち、細胞毒性薬、または抗炎症剤もしくは免疫抑制剤の投与前、投与中、または投与後）に投与することができる。

細胞毒性薬とは、高増殖性細胞、例えば腫瘍細胞、ウイルス感染細胞または造血細胞を死滅させる薬剤を意味する。本発明の実施に使用することができる細胞毒性薬の例としては、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、タキソテール、タキソール、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ゲムシタビン、シスプラチン、カルボプラチンまたはクロラムブシル、および上記化合物のうちのいずれかのアゴニストが挙げられるが、これらに限定されない。細胞毒性薬はまた、ＡＺＴ（すなわち３’−アジド−３’−デオキシチミジン）または３ＴＣ／ラミブジン（すなわち３−チアシチジン）のような抗ウイルス薬であってもよい。

腎保護は、哺乳類に提供される、化学療法薬を用いた哺乳類の治療により生じる毒性効果からの保護を指す。ほとんどの場合、後者は、治療効果が、ＤＮＡ複製、ＲＮＡ転写、もしくはそれに続くタンパク質の翻訳のいくつかの側面を干渉または阻害する能力から生じる細胞毒性薬である。したがって、腎保護剤は、哺乳類に投与される任意の化合物であって、化学療法薬を用いた哺乳類の治療の結果生じる毒性効果から哺乳類を保護する、または哺乳類の回復を促進するものを指す。

薬物または病理学（例えば、自己免疫疾患）に関連する腎機能障害が診断され得、その重症度は、当業者により判断され得る。「腎機能障害」という用語は、タンパク尿、血清尿素窒素、クレアチニン、クレアチニンクリアランス、尿毒、糸球体濾過率、および尿細管間質性線維症等（これらに限定されない）、複数のパラメータが認められる時に存在する状態を意味する場合がある。限定されないが、腎機能障害は、腎不全および死亡を引き起こす場合がある。治療の有効性もまた、当業者が決定することができる。緩和効果もまた提供され得る。

本発明の好ましい一実施形態において、医薬組成物は、腎疾患の腎保護または治療での使用のために、経口投与、舌下投与、直腸投与、局所投与または吸入（例えば、鼻内噴霧）、筋肉内投与、皮内投与、腹腔内投与、皮下投与または静脈投与に適した形態を採る。

治療での使用に必要な化合物の量は、投与経路、治療される症状の性質、患者の年齢や症状によって異なり、最終的に主治医の判断によるということはいうまでもない。望ましい投与量は、単回投与、または、作用のためもしくは治療をもたらすための必要に応じた適切な間隔をとった、例えば１日あたり２回、３回もしくはそれ以上の回数といった分割投与に好都合に提供され得る。「治療」または「治療すること」という用語は、哺乳類における、現存する疾患もしくは症状のあらゆる治療、および、疾患もしくは症状（例えば、腎疾患）の予防が含まれる。このことは、（ａ）疾患にかかりやすい可能性があるが、まだ疾患にかかっていると診断されていない患者に、疾患もしくは症状が発生するのを予防すること、（ｂ）疾患または症状の進行を阻害または抑止すること、および（ｃ）１つ以上の症状を退行もしくは改善することにより、疾患または症状を緩和することを含む。

中鎖脂肪酸、またはその金属塩もしくはトリグリセリド、またはそのモノもしくはジグリセリドは療法で使用するために純粋化学物質として投与することが可能であるが、活性医薬成分を医薬製剤もしくは医薬組成物として提供するのが好ましい。非毒性組成物は、例えばマンニトール、ラクトース、トレハロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルカム、セルロース、カルボキシメチルセルロース、グルコース、ゼラチン、ショ糖、グリセロール、炭酸マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、グリシン等（これらに限定されない）の、通常用いられる任意の賦形剤を配合することによって形成される。

別の一実施形態において、医薬組成物は、腸内投与、粘膜投与（舌下投与、肺投与および直腸投与を含む）、非経口投与（筋内投与、皮内投与、腹腔内投与、皮下投与、および静脈内投与を含む）に適した形態を採る。前記製剤は、必要に応じて個々の用量単位に好都合に提供され得、また薬学分野で知られているいかなる方法でも調製され得る。すべての方法は、活性医薬成分を液体担体、もしくは微粉化した固体担体、またはその両方と組み合わせるステップ、また必要に応じて、製品を所望の形状に成形するステップを含む。望ましい場合は、活性医薬成分の徐放に適した上述の剤形を採用しても良い。本技術分野でよく知られた徐放性製剤としては、リポソーム、生体適合性ポリマー、ボーラス注射、または持続注入剤の使用が挙げられる。

中鎖脂肪酸、またはその塩またはトリグリセリド、またはそのモノもしくはジグリセリドはまた、細胞毒性抗癌剤、または抗生物質、または免疫抑制薬（抗炎症剤を含む）といった、他の治療活性薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、別々のまたは組み合わせた医薬製剤で、連続的または同時に投与してもよい。上述した組み合わせは、医薬製剤の形で用いるのに好都合に提供され得、したがって、上記に定義した組み合わせを含む医薬製剤は、その医薬的に許容し得る担体と一緒になって、本発明のさらなる態様を成す。

以下の実施例は、本発明の実施をさらに示したものであるが、これに限定するよう意図されたものではない。

実施例１：５／６腎摘出ラットモデルにおける腎保護へのカプリン酸ナトリウムのインビボ効果
以下の手順を使用して、５／６腎摘出（Ｎｘ）ラットモデルにおいて、カプリン酸ナトリウムのインビボ保護効果の実証を実施した。雄の６週齢ウィスターラットに対して５／６腎摘出または偽手術を行った。ケタミン麻酔（６０〜１００ｍｇ／ｋｇ，ｉ，ｐ．）下で、左の腎臓の３分の２を除去した後、７日後に右の一側性腎摘出により腎切除を達成した。偽ラットに対して腎臓の曝露および腎周囲の脂肪の除去を行った。最初の手術から２１日後、血清クレアチニンが腎臓の機能障害を示す１２５μｍｏｌ／Ｌを超えた場合、ラットを実験に割り当てた。偽手術を受けた動物は、ビヒクル（生理食塩水）が与えられ、対照として使用された。Ｎｘ動物をビヒクルまたはカプリン酸ナトリウムを受ける群に分けた。３５日間、１日１回、経胃的強制栄養法により生理食塩水またはカプリン酸ナトリウムを与えた。本末期腎疾患モデルの重症度を評価するために、血清クレアチニンを毎週測定した。Ｄａｙ６３にラットを屠殺した。

図１は、Ｎｘおよびカプリン酸ナトリウム処理Ｎｘラットにおける、血清のクレアチニン濃度を表す。血清クレアチニンの弱い減少（６μＭ／Ｌ）が、生理食塩水処理Ｎｘラットにおいて観察された。血清クレアチニンの強い減少（２１μＭ／Ｌ）が、カプリン酸ナトリウム処理Ｎｘラットにおいて観察された。

これらのＮｘラットから、カプリン酸ナトリウムで処理された８０％の動物は、生理食塩水処理Ｎｘラットで観察された保護なし（図２）と比較して腎臓の強い保護を示す、初期の血清クレアチニン濃度の平均の３１μＭ／Ｌの減少を示した。

図３は、カプリン酸ナトリウム処理Ｎｘラットが、Ｄａｙ２１からＤａｙ４２までの対照Ｎｘラットと比較して、クレアチニンクリアランス（糸球体濾過率ＧＦＲ）において、有意な（ｐ＝０．００４）増加を示すことを示す。

さらに、尿中クレアチニンにおける有意な（ｐ＝０．０００２）増加は、カプリン酸ナトリウム処理Ｎｘラットにおいて、Ｄａｙ２１からＤａｙ４２まで観察された（図４）。これは、対照Ｎｘラットと比較して、カプリン酸ナトリウム処理Ｎｘラットにおける血清クレアチニンにおいて、有意な（ｐ＝０．００００６）減少に反映された（図５）。

図６および７は、対照およびカプリン酸ナトリウム処理Ｎｘラットの組織学的顕微鏡写真を表す。４０Ｘ（図６）において、腎構造（密度、糸球体、および尿細管構造）は、対照と比較して、カプリン酸ナトリウム処理Ｎｘラットにおいて、より温存される。対照Ｎｘラットにおいて、硬化症は、尿細管レベルで非常に良く導入される（図６）。さらに、糸球体レベル（図７、４００Ｘ）において、硝子質堆積により見られる通り、線維症は、対照Ｎｘラットの腎臓に非常に良く移植される。さらに、糸球体間質組織の壊死が観察された。カプリン酸ナトリウムを用いた治療は、線維症および腎臓組織の壊死を減少した。

実施例２：５／６腎摘出ラットモデルにおける心保護へのカプリン酸ナトリウムのインビボ効果
実施例１に記載する手順を使用して、５／６腎摘出ラットモデルにおいて、インビボにおけるカプリン酸ナトリウムの心保護効果の実証を実施した。つまり、カプリン酸ナトリウムが、重症に罹患した５／６腎摘出ラットにおける心臓の保護を示すことを実証するために、５／６腎摘出ラットにおいて、心圧力をＲＴＢＰ２０００（Ｋｅｎｔ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて記録した。カプリン酸ナトリウム処理Ｎｘラットにおいて、血圧の著しい低下が観察された（図８）。

実施例３：ドキソルビシン誘発腎毒性モデルにおける腎保護および化学保護へのカプリン酸ナトリウムのインビボ効果
以下の手順を使用して、ドキソルビシン誘発腎毒性モデルにおいて、カプリン酸ナトリウムの経口投与のインビボ保護効果の実証を実施した。Ｃ５７Ｂ１／６マウス（６〜１０週齢）をＤａｙ３からＤａｙ１０までカプリン酸ナトリウムで予防的処置、またはＤａｙ１からＤａｙ１０まで、治療的に処置した。腎毒性は、Ｄａｙ０に、１０ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンの静脈内注入により誘発された。Ｄａｙ４、７および１１に、血清クレアチニンおよび尿素をモニタした。

カプリン酸ナトリウムを用いた予防的処置は、ドキソルビシンにより誘発された血清クレアチニンの増加を、対照マウス（正常、ドキソルビシンなし）で観察された同様の濃度まで抑制した。カプリン酸ナトリウムを用いた予防的処置は、ドキソルビシンにより誘発された血清クレアチニン濃度を低下させた（図９）。

さらに、カプリン酸ナトリウムを用いた予防的および治療的処置は、ドキソルビシンにより誘発された血清尿素の増加を、対照マウス（正常、ドキソルビシンなし、図１０）で観察された同様の濃度まで抑制した。

ドキソルビシンは、腎毒性および心毒性を誘発することがよく知られている。図１１は、ドキソルビシン誘発腎毒性モデルにおける組織化学により判断されるように、組織学的腎臓病変スコアを表す。図１１に示す通り、ドキソルビシンは、Ｄａｙ７およびＤａｙ１１に、著しい腎臓病変を誘発した。カプリン酸ナトリウムを用いた予防的（プレドキソルビシン）および治療的（ポストドキソルビシン）処置は、ドキソルビシンにより誘発された、尿細管レベルで腎臓病変を減少させた。

ドキソルビシンは、尿細管領域で、主に、早期病変を誘発した。毒性は、さらに糸球体に拡大した（Ｄａｙ１１辺りのポストドキソルビシン）。図１２は、対照およびカプリン酸ナトリウム処理（予防的処置）マウスにおける、ドキソルビシン誘発病変の組織学的顕微鏡写真を表す。ドキソルビシンは、罹患尿細管領域において、腎細胞アポトーシス、線維症、硬化症、およびタンパク質の堆積を誘発する。カプリン酸ナトリウムを用いた予防的および治療的処置は、ドキソルビシン毒性に対して腎臓を保護する。

実施例４：ドキソルビシン誘発腎毒性モデルにおける腎保護および化学予防へのトリカプリンのインビボ効果
実施例３に記載する手順を使用して、ドキソルビシン誘発腎毒性モデルにおいて、トリカプリンの経口投与のインビボ保護効果の実証を実施した。

図１３は、ドキソルビシン誘発腎毒性モデルにおける組織化学により判断されるように、組織学的腎臓病変スコアを表す。図１３に示すように、ドキソルビシンは、Ｄａｙ１２に、著しい腎臓病変を誘発した。トリカプリンを用いた予防的（プレドキソルビシン）および治療的（ポストドキソルビシン）処置は、ドキソルビシンにより誘発された、尿細管レベルで腎臓病変を低減した。

図１４は、対照およびトリカプリン処置（予防的治療）マウスにおけるドキソルビシン誘発病変の組織学的顕微鏡写真を表す。ドキソルビシンは、罹患尿細管領域において、腎細胞アポトーシス、線維症、硬化症、およびタンパク質の堆積を誘発する。トリカプリンを用いた予防的および治療的処置は、ドキソルビシン毒性に対して腎臓を保護する。

本明細書で引用された特許、特許出願、および他の刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。

特許請求の範囲およびその法律上均等の範囲内の変更および置換は全て、本発明の範囲内に包含される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の移行部を用いた請求項は、他の要素がその請求項の範囲内に含まれることを許容するものである。また本発明は、「含む」の用語の代わりに、「実質的に〜から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」の移行句（すなわち、もし発明の作用効果に重大な影響を与えない要素であれば、そのような他の要素も特許請求の範囲内に含まれることを許容する）、および「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」の移行部（すなわち、通常発明に伴う不純物または重要ではないものを除き、請求項に挙げられた要素のみを許容すること）を用いて記載されてもいる。これら３つの慣用句はいずれも、本発明を特許請求の範囲に記載するために用いることができる。

本明細書に記載されている要素は、特許請求の範囲内ではっきりと述べられているものを除き、特許請求の範囲に記載の本発明の限定として解釈されるべきではないと理解されるべきである。よって、特許請求の範囲は、本明細書に由来し特許請求の範囲中に読み込める限定事項の代わりに、許諾された法的保護の範囲を決定するための基礎となる。対照的に、特許請求の範囲に記載の発明を予期させるか新規性を喪失させる特定の実施形態の範囲内で、先行技術は明確に本発明から除外される。

さらに、特許請求の範囲内で明確に述べられていない限り、請求項の限定事項間の関係は特に意図されていない（例えば、ものの請求項における構成要素の並び方、または方法の請求項におけるステップの順番は、明確に述べられている場合を除き特許請求の範囲の限定事項ではない）。本明細書に開示されている個々の要素の全ての可能な組み合わせおよび順序は、本発明の態様として考慮される。同様に、発明の記載の一般化は、本発明の一部分であると考慮される。

上記より、本発明を、その精神もしくは不可欠な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態に具体化することができることは、当業者には明らかである。記載された実施形態は、限定的なものではなく、単なる例示としてのみ考慮されるべきである。なぜなら、発明に与えられる法的保護の範囲は、本明細書ではなく特許請求の範囲により示されるものだからである。

Claims (28)

1. 腎線維症に関連する腎機能障害を伴う患者における腎保護のための組成物であって、治療上有効量の式Ｉにより表される１種以上の化合物、または式ＩＩにより表される１種以上の化合物、またはその組み合わせを含む組成物：
   

   

   式中、
   Ｒ_１は、直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和Ｃ７〜Ｃ１１アルキル基であり、
   ＡおよびＢは、水素または
   

   

   であり、Ａは、Ｂと同一である必要はなく、Ｘは、ヒドロキシル基、金属性モノもしくはジカチオン性対イオンを伴うオキシアニオン、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル部分を伴うアルコキシ基である。
2. 中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）である式Ｉにより表される少なくとも２つの化合物の混合物を含み、それぞれ、Ａ＝Ｂであり、かつＲ_１が直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和Ｃ７およびＣ９アルキル基である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記混合物が、２つのトリグリセリドから成り、第１のＭＣＴが式Ｉにより表され、Ａ＝Ｂであり、かつＲ_１＝ＣＨ_３（ＣＨ_２）_６−であり、第２のＭＣＴが式Ｉにより表され、Ａ＝Ｂであり、かつＲ_１＝ＣＨ_３（ＣＨ_２）_８−である、請求項２に記載の組成物。
4. ０．１％から３％の、式Ｉにより表され、Ａ＝Ｂであり、かつＲ_１＝ＣＨ_３（ＣＨ_２） _８ −である第３の化合物、ならびに式Ｉにより表され、Ａ＝Ｂであり、かつＲ_１＝ＣＨ_３（ＣＨ_２）_１０−である第４の化合物をそれぞれさらに含む、請求項２に記載の組成物。
5. 前記混合物は、
   

   

   により表されるＣ８およびＣ１０脂肪酸トリグリセリドの４つの幾何異性体から成る、請求項２に記載の組成物。
6. 式ＩＩにより表され、かつＸがＯＨである、中鎖脂肪酸である、１種以上の化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
7. 式ＩＩにより表され、かつＸが、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムから成る群から選択される金属性対イオンを伴うオキシアニオンである、１種以上の化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
8. 前記１種以上の化合物が、カプリル酸、またはカプリン酸、またはラウリン酸である、請求項６に記載の組成物。
9. 前記１種以上の化合物が、カプリル酸ナトリウム、またはカプリン酸ナトリウム、またはラウリン酸ナトリウムである、請求項７に記載の組成物。
10. 前記１種以上の化合物が、カプリル酸カルシウム、またはカプリン酸カルシウム、またはラウリン酸カルシウムである、請求項７に記載の組成物。
11. 前記１種以上の化合物が、カプリル酸トリグリセリド、またはカプリン酸トリグリセリド、またはラウリン酸トリグリセリドである、請求項１に記載の組成物。
12. 前記患者において、化学療法に起因する腎疾患の発症を予防する、または遅延するための、請求項１に記載の組成物。
13. 前記患者において、放射線治療に起因する腎疾患の発症を予防する、または遅延するための、請求項１に記載の組成物。
14. 前記患者において、抗炎症剤を含む免疫抑制剤に起因する腎疾患の発症を予防する、または遅延するための、請求項１に記載の組成物。
15. 前記患者において、抗生物質に起因する腎疾患の発症を予防する、または遅延するための、請求項１に記載の組成物。
16. 慢性腎疾患に起因する腎機能障害を予防する、または遅延するための、請求項１に記載の組成物。
17. 末期腎疾患に起因する腎機能障害を予防する、または遅延するための、請求項１に記載の組成物。
18. 糖尿病を含む自己免疫疾患に起因する腎機能障害を予防する、または遅延するための、請求項１に記載の組成物。
19. 腎摘出に起因する腎機能障害を予防する、または遅延するための、請求項１に記載の組成物。
20. 心疾患に起因する腎機能障害を予防する、または遅延するための、請求項１に記載の組成物。
21. 移植に起因する腎機能障害を予防する、または遅延するための、請求項１に記載の組成物。
22. 腫瘍に起因する腎機能障害を予防する、または遅延するための、請求項１に記載の組成物。
23. 炎症疾患に起因する腎機能障害を予防する、または遅延するための、請求項１に記載の組成物。
24. 前記患者が、心機能障害のため心保護も必要とする、請求項１に記載の組成物。
25. 前記患者が、神経機能障害のため神経保護も必要とする、請求項１に記載の組成物。
26. 腎線維症に関連する腎機能障害を伴う患者における腎保護のための薬剤製造のための治療上有効量の１種以上の化合物の使用であって、前記１種以上の化合物が、式ＩまたはＩＩによって表される化合物、
    

    

    およびその組み合わせから成る群から選択され、
    式中、
    Ｒ_１は、直鎖または分岐鎖の飽和または不飽和Ｃ７〜Ｃ１１アルキル基であり、
    ＡおよびＢは、水素または
    

    

    であり、Ａは、Ｂと同一である必要はなく、Ｘは、ヒドロキシル基、金属性モノもしくはジカチオン性対イオンを伴うオキシアニオン、または直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ４アルキル部分を伴うアルコキシ基である、使用。
27. ミセルまたは同様の両親媒性凝集体を形成する濃度にて前記患者の腎臓に存在するような量で投与される、請求項１に記載の組成物。
28. 血清クレアチニンを減少させるための、請求項１に記載の組成物。

Images