ES2262741T3 - Uso de acidos grasos poliinsaturados para la prevencion de accidentes cardiovasculares importantes. - Google Patents

Uso de acidos grasos poliinsaturados para la prevencion de accidentes cardiovasculares importantes.

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ES2262741T3 ES02023126T ES02023126T ES2262741T3 ES 2262741 T3 ES2262741 T3 ES 2262741T3 ES 02023126 T ES02023126 T ES 02023126T ES 02023126 T ES02023126 T ES 02023126T ES 2262741 T3 ES2262741 T3 ES 2262741T3
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Abstract

El uso de ácidos grasos poliinsaturados de la serie ù-3, para la preparación de un fármaco, de administración oral, en la prevención primaria de la muerte por causa cardiológica en sujetos afectados de descompensación cardiaca, que no han tenido episodios de infarto anteriores, en donde los ácidos grasos comprenden el ácido eicosapentaenoico (EPA) y/o el ácido docosahexaenoico (DHA), y/o al menos un éster alquílico C1- C3 de los mismos, en un contenido entre 75 y 95% en peso del peso total de ácidos grasos.

Description

Uso de ácidos grasos poliinsaturados para la prevención primaria de accidentes cardiovasculares importantes.
La invención se refiere al uso de ácidos grasos poliinsaturados para la prevención primaria de accidentes cardiovasculares importantes.
En particular, la invención se refiere al uso de ácidos grasos poliinsaturados de la serie \omega-3 tales como el ácido eicosapentaenoico (EPA, C_{20:5} \omega-3), ácido docosahexaenoico (DHA, C_{22:6} \omega-3), o sus derivados farmacéuticamente aceptables, solos o mezclados, para la prevención primaria de accidentes cardiovasculares importantes.
Los efectos beneficiosos de ácidos grasos poliinsaturados de la serie \omega-3 para múltiples factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares son bien conocidos; por ejemplo el documento de patente italiana IT 1235879, los documentos de patente de Estados Unidos US 5502077, US 5656667, y US 5698594 se refieren respectivamente a la hipertrigliceridemia, defectos en la concentración del colesterol e hipertensión. Sin embargo, cada uno de
los documentos citados se refiere al tratamiento de los factores de riesgo, no a las enfermedades referidas
reales.
El documento de patente de Estados Unidos US 5753703 describe el uso de la L-carnitina o sus derivados en asociación con ácidos grasos poliinsaturados de la serie \omega-3 o sus ésteres, en particular EPA y DHA para la prevención y tratamiento de trastornos cardiovasculares, patologías vasculares, neuropatías periféricas diabéticas, y trastornos ateroscleróticos, tromboembolíticos y de tejidos.
El documento de patente europea EP-B-0409903 describe un procedimiento para preparar mezclas de alta concentración de EPA y DHA y/o sus ésteres útiles para tratar la hiperlipemia y patologías relacionadas, trombosis, infarto cardiaco, agregación de plaquetas, como anticoagulantes en la prevención de la aterosclerosis, para el tratamiento del infarto cerebral, de lesiones y oclusiones causadas por espasmos vasomotores, de la diabetes y sus complicaciones, de inflamaciones crónicas y agudas, de síntomas autoinmunes, en la prevención de los efectos secundarios causados por antiinflamatorios no esteroídicos a nivel gastrointestinal y en la prevención de tumores.
El documento CN 1082909 describe composiciones basadas en ésteres etílicos de EPA y DHA y otros ácidos grasos poliinsaturados de la serie \omega-3 en asociación con fosfolípidos de soja, oenotera odorata y ginkgetina, como agentes antitrombóticos y antidemencia para tratar por ejemplo la demencia y el infarto del miocardio.
El documento de patente internacional WO 01/60778 describe un método para tratar o prevenir la inflamación, inflamación arterial, artritis o enfermedades cardiovasculares administrando una combinación de un ácido graso \omega-3 y aspirina.
Rissanen T et al, Circulation, 98 (17), Supp. S, P2823, 1998 investigaron en un estudio prospectivo de la población en 1871 sujetos de edad media, la asociación entre las concentraciones séricas de DHA y DPA (ácido docosopentaenoico, C22:5 \omega-3) después de la ingestión de pescado en la dieta, y el infarto del miocardio agudo (AMI), fatal o no fatal. Los sujetos con las concentraciones séricas más altas (la quinta parte más alta) de DHA y DPA tenían un riesgo reducido de AMI, comparados con la quinta parte más baja. Los hombres en la quinta parte más alta mostraron también cambios paralelos en los factores de riesgo de AMI, tales como un aumento en el colesterol HDL2 sérico y una disminución de la insulina sérica y de la agregabilidad de las plaquetas.
De nuevo, Rissanen T et al, Circulation, 102 (22), 28, 2000, en el mismo estudio considerado anteriormente, investigaron la asociación entre las concentraciones séricas de DHA, DPA y EPA después de la ingestión de pescado en la dieta, y el riesgo de accidentes coronarios agudos, fatales o no fatales. Los sujetos con las concentraciones séricas de DHA + DPA más altas (la quinta parte más alta) tenían un riesgo reducido de accidentes coronarios agudos comparados con los sujetos de la quinta parte más baja. Se ha descrito que un contenido alto de mercurio en el pescado puede atenuar este efecto protector. No se describió tampoco ninguna asociación entre el EPA sérico y el riesgo de accidentes coronarios agudos.
Takeo S et al, Molecular and Cellular Biochemistry, 188 (1,2), 199, 1998, examinaron el efecto de EPA y del tratamiento con el éster etílico de EPA (EPA-E) en corazones de ratas perfundidos in vitro sujetos a isquemia/reperfusión y en cardiomiocitos de rata ex vivo sujetos a hipoxia/reoxigenación. Los resultados sugieren efectos directos cardioprotectores de EPA, mientras que el tratamiento a largo plazo con EPA-E no contribuyó sustancialmente a la recuperación de la disfunción contráctil post isquémica. Sing RB et al, Cardiovascular Drugs and Therapy, 11, 485, 1997, describen los efectos del tratamiento con aceite de pescado (2 cápsulas tres veces al día, 1 g cada una, que contenían 180 mg de EPA y 120 mg de DHA), con aceite de mostaza y placebo, en pacientes con sospecha de infarto de miocardio agudo (AMI). El AMI se confirmó con varias técnicas (ECG, aumento de CPK, dolor en el pecho etc.) y se admitió a los pacientes al tratamiento no más tarde de 24 horas (media 18 horas) después de los síntomas de AMI. El grupo del aceite de pescado tuvo menos accidentes cardiacos, infartos no fatales y muertes cardiacas, comparado con el grupo placebo, de manera que el aceite de pescado puede proporcionar efectos protectores a los pacientes con
AMI.
\newpage
Guayar E et al, Arteriosclerosis, Trombosis and Vascular Biology, 19 (4), 1111, 1999, determinó por cromatografía de gases las concentraciones de ácidos grasos en el tejido adiposo de pacientes con un primer infarto de miocardio admitidos a las unidades coronarias dentro de las 24 horas de la aparición de los síntomas, comparados con la población normal (control). La proporción media de DHA en el tejido adiposo de los pacientes fue parecida a la de los controles, y no hubo evidencia de asociación con el riesgo de infarto de miocardio. En este estudio de muchos sujetos (639 casos versus 700 controles), no pudo detectarse un efecto protector de DHA en el riesgo de infarto de miocardio. Se detectó un efecto protector del ácido \alpha-linolénico (C18:3 \omega-3), pero se atenuó después de ajustar los datos con los factores de riesgo clásicos y no merece investigación adicional.
McLennan P et al, European J of Pharmacology, 300 (1,2), 83, 1996 examinaron el papel de EPA y DHA, como constituyentes de la dieta, en relación a acciones cardioprotectoras en las ratas. Con la ingestión de dieta baja en energía, DHA pero no EPA inhibió las arritmias cardiacas inducidas por la isquemia; con mayor ingestión, el DHA fue más eficaz en las ratas espontáneamente hipertensas (SHR) en cuanto a retrasar el desarrollo de la hipertensión en ratas jóvenes (no en ratas adultas) e inhibir las respuestas vasoconstrictoras de las aortas. En las ratas SHR con tendencia a la apoplejía, el DHA, y en cambio no el EPA, retrasaron la proteinuria inducida. Por lo tanto los ácidos \omega-3 mimetizan la acción cardiovascular del aceite de pescado y el DHA es el componente que proporciona la protección cardiovascular.
El documento de patente de Estados Unidos US 5760081, describe un método para prevenir la fibrilación inminente del ventrículo del miocardio por infusión intravenosa de una composición que contiene EPA, en donde el sujeto con riesgo de fibrilación inminente ha sido ya a menudo protagonista de un episodio de infarto de miocardio y en donde la infusión se realiza dentro de las tres horas después del episodio de infarto, posiblemente usando una inyección intracardiaca. Estas son siempre situaciones de urgencia extrema y de intervención parenteral, para el tratamiento específico de la fibrilación ventricular.
Swann et al., Clinical Drug Investigation 15 (6), 473, 1998 han mostrado también que la administración de ésteres etílicos de EPA y DHA, a una dosis de 4 g por día, conduce a una disminución de triglicéridos y apolipoproteína C III total y a un aumento de antitrombina III, en sujetos con síntomas de lipoproteína plasmática anormal y que han tenido un infarto del miocardio, habiéndose sugerido consecuentemente que la administración de estas composiciones puede ocasionar una mejora en las concentraciones de lipoproteína y en consecuencia una disminución de los factores de riesgo relativos.
El documento de patente internacional WO 00/48592 describe el uso de una mezcla de ésteres etílicos de EPA y DHA en cantidades mayores del 25% en peso para prevenir la muerte, en particular "la muerte súbita" en pacientes que han sufrido ya un infarto de miocardio. Esto por lo tanto representa el uso de dicha mezcla en lo que se conoce como prevención de la muerte secundaria, esto es en sujetos que ya han sufrido un infarto.
La prevención del daño cardiovascular por medio de mezclas de ácidos grasos descrita en la técnica más actual está por lo tanto focalizada en la prevención "secundaria" del daño cardiovascular o sea dirigida a proteger a un sujeto que ya ha sufrido un infarto, mientras que la prevención ¨primaria¨ de accidentes cardiovasculares importantes, o sea la prevención en sujetos que, aunque estén afectados por patologías varias de los sistemas cardiocirculatorio y/o cardiorespiratorio, no han sufrido todavía un episodio de infarto, constituye un problema técnico que todavía se arrastra en este sector.
Según un primer aspecto la invención se refiere al uso de ácidos grasos poliinsaturados de la serie \omega-3 para la preparación de un fármaco de administración oral en la prevención primaria de la muerte por causa cardiológica en sujetos afectados de descompensación que no han tenido episodios de infarto anteriores, en donde los ácidos grasos comprenden el ácido eicosapentaenoico (EPA), y/o el ácido docosahexaenoico (DHA), y/o al menos un éster alquílico C_{1}-C_{3} de los mismos, en un contenido entre 75 y 95% en peso del peso total de ácidos grasos.
En la presente descripción la expresión "ácidos grasos poliinsaturados de la serie \omega-3" significa aquellos ácidos grasos poliinsaturados, generalmente C_{16}-C_{24} de cadena larga, contenidos en los aceites de pescado, en particular aquellos que tienen una cadena C_{20}-C_{22}, que son predominantes en los procesos de purificación.
La expresión "un accidente cardiovascular importante" significa aquellos accidentes que envuelven la muerte por causas cardiacas, la muerte súbita.
Los sujetos afectados de descompensación, posiblemente agravada por patologías concomitantes tales como la diabetes son representativos de los sujetos a los que se dirige la invención. El uso de ácidos grasos poliinsaturados de la serie \omega-3 según la invención está indicado en la prevención primaria de la muerte por causas cardiológicas, o la muerte súbita en sujetos con cardiopatías afectados por descompensación cardiaca, posiblemente afectados por la patología diabética concomitante con la cardiopatía.
Preferiblemente el contenido de EPA y/o DHA y/o de al menos un derivado de los mismos es 85% en peso del peso total de ácidos grasos. Los derivados preferidos de EPA y/o DHA se seleccionan entre los ésteres alquílicos C_{1}-C_{3} correspondientes. Los ésteres etílicos de EPA y DHA, particularmente mezclados en cualquier concentración y porcentaje, son los más preferidos.
El fármaco se administra oralmente, particularmente en forma de cápsulas blandas de gelatina. Para uso oral, la dosis unitaria generalmente comprende de 100-1.000 mg de ácidos grasos poliinsaturados de la serie \omega-3, preferiblemente de 500-1.000 mg o 300-500 mg, la dosis total es normalmente de alrededor de 0,1-3,0 g por día o en días alternos, según el caso en cuestión, y preferiblemente de 0,3-2,0 g por día y en particular de 1,0 g por día. La dosis eficaz del fármaco adecuada para el uso de la invención es 1,0-60,0 mg/kg de peso corporal/día.
Otros tipos de formulaciones para administración oral son también adecuadas para los propósitos de la invención; por ejemplo cápsulas duras o comprimidos, en los que los ácidos grasos poliinsaturados se adsorben en soportes sólidos. Es también posible usar emulsiones, granulados en excipientes dispersantes, jarabes, gotitas, etc., y otras formas de administración capaces de asegurar la absorción sistémica del fármaco, tales como soluciones estériles o emulsiones y similares, como puede ser evaluado por expertos en la técnica, basado en la severidad de la
patología.
Aquellas composiciones ilustradas en la Farmacopea Europea 2.000 (EuPh. 2.000), que contienen cantidades mayores que o iguales al 80% en peso de mezclas de ésteres etílicos de EPA y DHA y un total de ésteres etílicos de ácidos grasos poliinsaturados \omega-3 mayor que o igual al 90% son también adecuadas para los propósitos de la presente invención.
Las composiciones mencionadas anteriormente y los fármacos adecuados para el uso de la invención pueden prepararse por métodos conocidos por los expertos en la técnica, tales como los descritos en el documento de patente de Estados Unidos US 5130061, el documento de patente internacional WO 89/11521, el documento de patente italiana IT 1235879, el documento de patente japonesa JP 02/25447.
El fármaco adecuado para uso según la presente invención puede también comprender otros principios activos y/o fármacos en asociación, que poseen actividad complementaria o sinergismo con la del fármaco adecuado para uso según la invención, y también al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o un diluyente y/o un tensioactivo y/o un espesante y/o un aglutinante y/o un lubricante y/o un aromatizante y/o un colorante y/o un estabilizante y similares, que pueden seleccionarse fácilmente por los expertos en la técnica. Entre los estabilizantes, son particularmente preferidos los antioxidantes tales como la vitamina E (tocoferol), el palmitato de ascorbilo, ácido ascórbico, hidroxitolueno y similares, que pueden seleccionarse fácilmente por los expertos en la técnica.
Ejemplo 1
Las composiciones ilustradas en la tabla a continuación se prepararon con los métodos descritos en el documento de patente de Estados Unidos US 5130061 (composiciones A, C, D, F), el documento de patente italiana IT 1235879 (composición B), el documento de patente japonesa JP 02/25447 (composición E) y el documento de patente internacional WO 89/11521 (composiciones G-I).
Todas las cantidades indicadas en la tabla a continuación expresan porcentajes en peso del peso total de ácidos grasos poliinsaturados de la serie \omega-3.
\vskip1.000000\baselineskip
A^{1} B^{1} C^{1} D^{1}* E^{1} F^{1}* G^{1} H^{2} I^{3}
EPA >40 >44 >40 >25 >80 >20 <15 >40 >40
DHA >34 >30 >34 >20 <10 >25 >80 >30 >30
EPA+DHA >85 >80 >80 >50 >80 >50 >85 >80 >80
ésteres^{4} >3 -
Ésteres totales^{5} >90
\alpha-tocoferol 0,03 0,03 0,1 0,3 0,1 0,3 0,03 0,1 0,1
^{1}-ésteres etílicos; ^{2}-ácidos libres; ^{3}-sales de sodio; ^{4}-ésteres etílicos de otros ácidos \omega-3 (C_{20}, C_{21}, C_{22}); ^{5}-ésteres
\hskip0.1cm etílicos totales de ácidos \omega-3; * = comparativo. 
\newpage
Ejemplo 2
Las composiciones ilustradas en la tabla a continuación, se refieren a cápsulas blandas de gelatina que contienen 1 g de ésteres etílicos de ácidos grasos poliinsaturados y se prepararon con métodos conocidos en la técnica.
A (mg) B (mg) C (mg)
EPA^{1} 525 - >400
DHA^{1} 315 - >340
EPA+DHA^{1} 850 >800
\omega-3 total^{1} - >900
d-\alpha-tocoferol 4 U.I. - 4 U.I.
d,l-\alpha-tocoferol 0,3
gelatina 246 - 246
succinato de gelatina 233
glicerol 118 67 118
OFR 2,27 2,27
OFG 1,27 1,27
SOB 1,09
SPOB 0,54
^{1}-ésteres etílicos; OFR: óxido de hierro colorado; OFG: óxido de hierro amarillo; SOB: p-oxibenzoato de sodio;
\hskip0.1cm SPOB: propil p-oxibenzoato de sodio; U.I.: unidades internacionales. 
\vskip1.000000\baselineskip
Actividad farmacológica
La actividad farmacológica de las composiciones adecuadas para el uso de la invención fue evaluada sobre las bases de las pruebas llevadas a cabo en animales de laboratorio pequeños (ratón, conejillo de Indias, rata); este modelo experimental se eligió debido a la habilidad para llevar a cabo verificaciones rápidas y altamente reproducibles y emplear un número de animales suficientemente grande, tal como para permitir una evaluación exacta estadísticamente hablando de los resultados que se obtuvieron sin exponer a pacientes a riesgo alguno, con implicaciones éticas evidentes.
Durante el curso de estas pruebas, grupos de animales fueron pretratados repetidamente con las formulaciones de los ejemplos 1 y 2 y después, en comparación con los grupos no tratados, fueron sometidos a la acción de las sustancias cardiotóxicas o depresores de la respiración, midiéndose después la protección a la muerte o, por medios visuales o por medio del registro del electrocardiograma, midiendo el retraso en el comienzo de la arritmia cardiaca inicial o de la taquicardia ventricular y sobre todo el retraso en la prevención de la muerte del animal debido a parada cardiaca repentina y/o parada respiratoria.
Usando un modelo experimental análogo, se indujo patología cardiaca, isquemia coronaria y una situación de infarto mediante la ligadura de la coronaria en lugar de por agentes cardiotóxicos.
Prueba 1
El modelo de muerte repentina experimental se obtuvo por parada cardiaca inducida por la administración intravenosa (i.v.) de un agente cardiotóxico (ouabaína). En pruebas preliminares, se administraron varias dosis de ouabaína a conejillos de Indias no anestesiados de ambos sexos de peso 300-380 g, para determinar la dosis letal mínima para el 100% de los animales en un intervalo de 15 minutos desde la inyección i.v. (240 mg/kg, administrados por vía intravenosa en 3 minutos).
Los grupos de 20 conejillos de Indias fueron después tratados con 50 y 100 mg/kg de una composición que contenía 85% de los ésteres etílicos de EPA y DHA (Ejemplo 1, composición A) durante 10 días. Después de dos horas de la última administración los dos grupos de conejillos de indias y un grupo adicional no tratado, usado como control, fueron tratados con 240 mg/kg de ouabaína i.v., registrando la mortalidad dentro de los 15 minutos siguientes.
Los resultados se expresan como supervivientes después de 15 minutos:
Controles 00/20
50 mg/kg 11/20
100 mg/kg 16/20
Prueba 2 (comparativa)
Se trataron oralmente durante 15 días 3 grupos de 15 ratones macho, peso inicial 25-32 g, con solución fisiológica (grupo control) y con 50 o 100 mg/kg de una composición que contenía 85% de los ésteres etílicos de EPA y DHA (Ejemplo 1, composición A).
Los animales de todos los grupos, 60 minutos después del final del tratamiento, se trataron con pentobarbital sódico i.p. (50 mg/kg) y después con aconitina i.v. (0,25 mg/kg). Se determinaron por registro del electrocardiograma los tiempos de aparición de la arritmia cardiaca (desviación>5 segundos del ritmo sinusoide normal), de fibrilación ventricular y de parada cardiaca.
Los resultados se expresaron como la media \pm desviación estándar (segundos) en los animales positivos.
T t_{1} (seg.) t_{2} (seg.) t_{3} (seg.) S
C 123 \pm 12 174 \pm 7 214 \pm 32 00/15
(15/15) (15/15) (15/15)
50 mg/kg 168 \pm 8 235 \pm 16 350 \pm 26 09/15
(08/15) (06/15) (06/15)
100 mg/kg 195 \pm 15 284 \pm 18 378 \pm 35 12/15
(05/15) (03/15) (03/15)
T-tratamiento; t_{1}-tiempo de aparición de la arritmia (número de animales); t_{2}-tiempo de aparición de la fibrilación
(número de animales); t_{3}-tiempo de la parada cardiaca (número de animales); S-supervivientes después de 15 mi-
nutos; C-control (con la solución fisiológica).
Prueba 3 (comparativa)
Se trataron oralmente durante 15 días 2 grupos de 20 ratas macho, peso inicial 310-350 g, con solución fisiológica (grupo control) y con 100 mg/kg de una composición que contenía >80% de los ésteres etílicos de EPA y DHA (Ejemplo 1, composición B). Las ratas de los 2 grupos se anestesiaron después con pentobarbital sódico i.p. (50 mg/kg), después se sometieron a ligadura de la arteria coronaria descendiente anterior izquierda, lo que permite flujo sanguíneo al ventrículo izquierdo, induciendo así un estado de isquemia agudo del miocardio. Durante los 15 minutos siguientes se registró en el electrocardiograma la duración de la fibrilación ventricular, esta se resolvió espontáneamente o condujo a la muerte repentina.
Resultados
T F (seg.) Mortalidad S (%)
C 190 \pm 24 16/20 20
(18/20)
100 mg/kg 55 \pm 5 (01/20) 95
(04/20)
T-tratamiento; F-duración de la fibrilación; S-supervivientes después de 15 minutos; C-control (con la solución
fisiológica). 
\newpage
Prueba 4 (comparativa)
El modelo experimental implementado para la muerte súbita por parada respiratoria envuelve su inducción por inhalación de cloroformo.
Se trataron oralmente durante 5 días 4 grupos de 10 ratones macho, peso inicial 26-32 g, con solución fisiológica (grupo control) y con 10, 30 y 60 mg/kg de una composición que contenía 80% de los ésteres etílicos de EPA y DHA (Ejemplo 1, composición C).
Los animales fueron expuestos a cloroformo 60 minutos después del final del último tratamiento hasta que ocurrió la parada respiratoria. Los animales fueron entonces investigados en cuanto a taquiarritmia del miocardio inducida por el estado hipóxico, esta se resolvió espontáneamente dentro de los 15 minutos siguientes o concluyó con la muerte del animal.
Resultados
Tratamiento Protección de la taquiarritmia Supervivientes
Control 00/10 03/10
10 mg/kg 04/10 06/10
30 mg/kg 07/10 08/10
60 mg/kg 09/10 10/10
Prueba 5
Se trataron como en la Prueba 3, 2 grupos de 20 ratas macho, con solución fisiológica y con la misma composición de EPA y DHA (Ejemplo 1, composición B).
Se efectuó después la ligadura de la arteria coronaria circunfleja, con la consiguiente reducción de la capacidad contráctil del miocardio y de la fracción eyectada. La mortalidad de 18/20 animales del grupo control disminuyó a 4/20 del grupo tratado, durante el curso de los 60 minutos posteriores.
Los resultados clínicos de las pruebas demuestran la actividad farmacológica de los ácidos grasos poliinsaturados de la serie \omega-3 para la prevención primaria de los accidentes cardiovasculares importantes en sujetos que no han tenido episodios previos de infarto.

Claims (9)

1. El uso de ácidos grasos poliinsaturados de la serie \omega-3, para la preparación de un fármaco, de administración oral, en la prevención primaria de la muerte por causa cardiológica en sujetos afectados de descompensación cardiaca, que no han tenido episodios de infarto anteriores, en donde los ácidos grasos comprenden el ácido eicosapentaenoico (EPA) y/o el ácido docosahexaenoico (DHA), y/o al menos un éster alquílico C_{1}-C_{3} de los mismos, en un contenido entre 75 y 95% en peso del peso total de ácidos grasos.
2. El uso según la reivindicación 1, en donde la muerte es la muerte súbita.
3. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde los sujetos están afectados por una patología diabética concomitante.
4. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el contenido de EPA y/o DHA y/o al menos un éster alquílico C_{1}-C_{3} de los mismos es igual al 85% en peso del peso total de ácidos grasos.
5. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el éster alquílico C_{1}-C_{3} es un éster etílico.
6. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el fármaco va a estar en forma de cápsulas blandas de gelatina.
7. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el fármaco se va a administrar a una dosis de 0,1-3,0 g por día.
8. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el fármaco se va a administrar a una dosis de 0,3-2,0 g por día.
9. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el fármaco se va a administrar a una dosis de 1,0 g por día.
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