JP2893866B2 - 抗不整脈薬 - Google Patents
抗不整脈薬Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、（all−ｚ）−4,7,10,13,16,19−ドコサヘ
キサエン酸を有効成分として含有する抗不整脈薬に関す
るものである。
キサエン酸を有効成分として含有する抗不整脈薬に関す
るものである。
（従来の技術） 現在使用されている速効性の抗不整脈薬としてはキニ
ジン、プロカインアミド、リドカインなどの合成医薬品
がその代表例として挙げられる。また心筋梗塞を起こし
てから24時間以内に死亡する例の大部分は不整脈である
とされ、中でも心室細動は最も危険な不整脈であり直接
心臓死に移行する。心筋梗塞の２次予防の研究として魚
油食が有効であることは、すでに報告されている。（R.
A.Riemersa et al.J.Internal Med.,225,111（1989）） （発明が解決しようとする課題） 速効性の抗不整脈薬は効果が顕著である反面、副作用
も多く、例えば上記のキニジンは重篤な低血圧をまねく
などの副作用が知られており、リドカインでは肝臓での
代謝が速く作用時間が短いなどの問題点を持っている。
また、魚油食による有益な作用が（all−ｚ）−4,7,10,
13,16,19−ドコサヘキサエン酸の持つ生理作用であるこ
とを直接証明する研究報告例は殆どなく、本発明が提供
する（all−ｚ）−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン
酸の抗不整脈効果に関する報告例もない。魚油の食餌摂
取は不整脈に対する防御効果を示すが、この効果が発現
されるのは数週間から数ヶ月といった長期間にわたる投
与の結果であり、たった今心筋梗塞を起こした患者、あ
るいは心筋梗塞をすぐにも起こし得る患者に魚油を経口
投与してもその効果は期待できない。
ジン、プロカインアミド、リドカインなどの合成医薬品
がその代表例として挙げられる。また心筋梗塞を起こし
てから24時間以内に死亡する例の大部分は不整脈である
とされ、中でも心室細動は最も危険な不整脈であり直接
心臓死に移行する。心筋梗塞の２次予防の研究として魚
油食が有効であることは、すでに報告されている。（R.
A.Riemersa et al.J.Internal Med.,225,111（1989）） （発明が解決しようとする課題） 速効性の抗不整脈薬は効果が顕著である反面、副作用
も多く、例えば上記のキニジンは重篤な低血圧をまねく
などの副作用が知られており、リドカインでは肝臓での
代謝が速く作用時間が短いなどの問題点を持っている。
また、魚油食による有益な作用が（all−ｚ）−4,7,10,
13,16,19−ドコサヘキサエン酸の持つ生理作用であるこ
とを直接証明する研究報告例は殆どなく、本発明が提供
する（all−ｚ）−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン
酸の抗不整脈効果に関する報告例もない。魚油の食餌摂
取は不整脈に対する防御効果を示すが、この効果が発現
されるのは数週間から数ヶ月といった長期間にわたる投
与の結果であり、たった今心筋梗塞を起こした患者、あ
るいは心筋梗塞をすぐにも起こし得る患者に魚油を経口
投与してもその効果は期待できない。
本発明の目的は上記のような事情のもとに心筋梗塞等
の虚血性心疾患などの際によく起こる不整脈に対して速
効性があり、作用時間が長く、しかも副作用の少ない抗
不整脈薬を提供するにある。
の虚血性心疾患などの際によく起こる不整脈に対して速
効性があり、作用時間が長く、しかも副作用の少ない抗
不整脈薬を提供するにある。
（課題を解決するための手段） 本発明は、（all−ｚ）−4,7,10,13,16,19−ドコサヘ
キサエン酸並びに該酸の薬理的に許容される塩、エステ
ル、及びアミドの群から選ばれた少なくとも１種を有効
成分として含有することを特徴とする抗不整脈薬であ
る。
キサエン酸並びに該酸の薬理的に許容される塩、エステ
ル、及びアミドの群から選ばれた少なくとも１種を有効
成分として含有することを特徴とする抗不整脈薬であ
る。
本発明において、有効成分の１つとして用いる（all
−ｚ）−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸は代表
的には水産動物油中にかなり含有されるものであり、こ
れら水産動物より通常の方法、たとえば分子蒸留法、向
流分配法、クロマトグラフ法等により単離可能であり、
標準体として一部市販されている。しかし実用的には、
これらの水産動物からの上記高度不飽和酸は、特に単離
生成された純品である必要はなく、他の高度不飽和酸等
を若干含有する組成品であってもよい。また上記化合物
は適当な出発原料を用いて有機合成されたものであって
もよい。
−ｚ）−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸は代表
的には水産動物油中にかなり含有されるものであり、こ
れら水産動物より通常の方法、たとえば分子蒸留法、向
流分配法、クロマトグラフ法等により単離可能であり、
標準体として一部市販されている。しかし実用的には、
これらの水産動物からの上記高度不飽和酸は、特に単離
生成された純品である必要はなく、他の高度不飽和酸等
を若干含有する組成品であってもよい。また上記化合物
は適当な出発原料を用いて有機合成されたものであって
もよい。
本発明においては、また上記化合物の薬理的に許容さ
れる塩、エステル及びアミドとしては、代表的なものと
してナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミ
ニウム塩などのアルカリ金属、アルカリ土類金属、その
他の金属塩、アンモニウム塩、モルホリン、ピペラジ
ン、トリメチルアミン、ジエチルアミン等のアミン塩、
及びメチルエステル、エチルエステル等の低級アルコー
ルエステル、グリセロールのモノエステル、グリセロー
ルのジエステル、グリセロールのトリエステル、ジメチ
ルアミド、ジエチルアミド等を例示できる。
れる塩、エステル及びアミドとしては、代表的なものと
してナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミ
ニウム塩などのアルカリ金属、アルカリ土類金属、その
他の金属塩、アンモニウム塩、モルホリン、ピペラジ
ン、トリメチルアミン、ジエチルアミン等のアミン塩、
及びメチルエステル、エチルエステル等の低級アルコー
ルエステル、グリセロールのモノエステル、グリセロー
ルのジエステル、グリセロールのトリエステル、ジメチ
ルアミド、ジエチルアミド等を例示できる。
本発明の抗不整脈薬は有効成分を化合物単独でも投与
し得るが、通常、製剤的担体と共に製剤組成物の形態で
投与される。製剤組成物の投与単位形態としては、各種
の形態を目的に応じて選択でき、その代表的なものとし
て、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、
カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤）等を例示で
きるが、速効性のある抗不整脈薬としては注射剤が好ま
しい。注射剤として調製される場合には、液剤および懸
濁剤は殺菌されかつ血液と等張であることが好ましく、
これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に形成するのに際し
ては、希釈液としては例えば水、エチルアルコール、大
豆レシチン、卵黄レシチン、プロピレングリコール、エ
トキシ化イソステアリンアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビッ
ト、ソルビタンエステル等を使用できる。なおこの場合
等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あ
るいはグリセリンを、製剤中に含有せしめてもよい。
し得るが、通常、製剤的担体と共に製剤組成物の形態で
投与される。製剤組成物の投与単位形態としては、各種
の形態を目的に応じて選択でき、その代表的なものとし
て、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、
カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤）等を例示で
きるが、速効性のある抗不整脈薬としては注射剤が好ま
しい。注射剤として調製される場合には、液剤および懸
濁剤は殺菌されかつ血液と等張であることが好ましく、
これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に形成するのに際し
ては、希釈液としては例えば水、エチルアルコール、大
豆レシチン、卵黄レシチン、プロピレングリコール、エ
トキシ化イソステアリンアルコール、ポリオキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビッ
ト、ソルビタンエステル等を使用できる。なおこの場合
等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あ
るいはグリセリンを、製剤中に含有せしめてもよい。
製剤組成成分中に含有させるべき有効成分化合物の量
は特に限定されず、広範囲に適宜選択されるが、通常、
全組成成分中２重量％以上とされ、乳剤を例にとれば、
遊離脂肪酸換算重量基準で、100mlあたりほぼ２〜20gの
有効成分化合物が含有される。
は特に限定されず、広範囲に適宜選択されるが、通常、
全組成成分中２重量％以上とされ、乳剤を例にとれば、
遊離脂肪酸換算重量基準で、100mlあたりほぼ２〜20gの
有効成分化合物が含有される。
製剤の投与量は、投与方法、患者の症状等に応じて適
宜選択され、一般的には有効成分化合物を遊離脂肪酸換
算重量で25〜1000mg/体重kg/day程度であり、好ましく
は50〜500mg/体重kg/day程度とされ、これは通常１日に
１〜２回にわけてあるいは持続投与される。
宜選択され、一般的には有効成分化合物を遊離脂肪酸換
算重量で25〜1000mg/体重kg/day程度であり、好ましく
は50〜500mg/体重kg/day程度とされ、これは通常１日に
１〜２回にわけてあるいは持続投与される。
（発明の効果） 本発明の（all−ｚ）−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキ
サエン酸を有効成分として含む抗不整脈剤によれば、心
筋梗塞でよく出現する心室細動を抑え、不整脈による心
臓死を防ぐことができる。
サエン酸を有効成分として含む抗不整脈剤によれば、心
筋梗塞でよく出現する心室細動を抑え、不整脈による心
臓死を防ぐことができる。
（実施例） 以下、実施例につき本発明を具体的に説明する。
予備実験１ 予備実験とは（all−ｚ）−4,7,10,13,16,19−ドコサ
ヘキサエン酸エチル（以下、DHAエチルエステルと略記
する）の薬効を試験するために行った予備実験であり、
詳細は以下のとおりである。
ヘキサエン酸エチル（以下、DHAエチルエステルと略記
する）の薬効を試験するために行った予備実験であり、
詳細は以下のとおりである。
即ち、ウイスターラット11匹を１年間にわたり市販の
スタンダード脱脂粉末飼料に長鎖多価不飽和脂肪酸が殆
ど含まれていない豚脂を10重量％加えた食餌で飼育し、
以下の実施例、比較例に記載した不整脈誘発実験に供し
た。
スタンダード脱脂粉末飼料に長鎖多価不飽和脂肪酸が殆
ど含まれていない豚脂を10重量％加えた食餌で飼育し、
以下の実施例、比較例に記載した不整脈誘発実験に供し
た。
実施例１ DHAエチルエステル注射液の調製 90重量％のDHAエチルエステルを乳濁性注射液の製法
に従って、下記の手法で調製した。乳濁性注射液中の90
重量％DHAエチルエステルの含量は10％（W/V）であり、
乳化剤として卵黄レシチン1.2％（W/V）を、また、乳濁
性注射液の浸透圧をグリセリンで生体と等張となるよう
に調製した。
に従って、下記の手法で調製した。乳濁性注射液中の90
重量％DHAエチルエステルの含量は10％（W/V）であり、
乳化剤として卵黄レシチン1.2％（W/V）を、また、乳濁
性注射液の浸透圧をグリセリンで生体と等張となるよう
に調製した。
（処方） 90重量％DHAエチルエステル 50.0g 卵黄レシチン 6.0g グリセリン 12.5g 注射用蒸留水 残量 全量 500ml 不整脈の誘発 予備実験で飼育したラットに、で調製したDHAエチ
ルエステル乳濁性注射液3ml（DHAエチルエステル0.3gを
含む）を静注し、３時間後にラットを麻酔下、人工呼吸
管理下に開腹し、心臓を露出する。冠動脈前下行枝の下
に絹糸を通し、心臓を心腔内に戻す。15分間の回復期間
後、左前下行枝を15分間閉塞し、次に10分間再潅流す
る。この時、閉塞時と再潅流時の不整脈を心電図でモニ
ターする。以上の方法で不整脈の頻度、持続時間、死亡
率を測定した。
ルエステル乳濁性注射液3ml（DHAエチルエステル0.3gを
含む）を静注し、３時間後にラットを麻酔下、人工呼吸
管理下に開腹し、心臓を露出する。冠動脈前下行枝の下
に絹糸を通し、心臓を心腔内に戻す。15分間の回復期間
後、左前下行枝を15分間閉塞し、次に10分間再潅流す
る。この時、閉塞時と再潅流時の不整脈を心電図でモニ
ターする。以上の方法で不整脈の頻度、持続時間、死亡
率を測定した。
以上の実験の結果、表に示す如く、DHAエチルエステ
ル乳濁性注射液を静注したラットは、不整脈による心室
細動を全く起こさず、死亡例がなかった。また、重篤な
血圧低下等の副作用を起こしたラットはなかった。
ル乳濁性注射液を静注したラットは、不整脈による心室
細動を全く起こさず、死亡例がなかった。また、重篤な
血圧低下等の副作用を起こしたラットはなかった。
実施例２ （all−ｚ）−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸
トリグリセリド（以下、DHAトリグリセリドと略記す
る）乳濁性注射液の調製 50重量％のDHAトリグリセリドを実施例１と同様の方
法に従って、下記の処方で乳濁性注射液として調製し
た。
トリグリセリド（以下、DHAトリグリセリドと略記す
る）乳濁性注射液の調製 50重量％のDHAトリグリセリドを実施例１と同様の方
法に従って、下記の処方で乳濁性注射液として調製し
た。
（処方） 50重量％DHAトリグリセリド 50.0g 卵黄レシチン 6.0g グリセリン 12.5g 注射用蒸留水 残量 全量 500ml 不整脈の誘発 予備実験で飼育したラットに、で調製した50重量％
DHAトリグリセリド乳濁性注射液0.2ml（DHAを遊離脂肪
酸換算で0.1g含む）を静注し、４時間後に、実施例１と
同様の方法で不整脈の誘発実験を行った。以上の実験の
結果、表に示す如く、DHAトリグリセリド乳濁性注射液
を静注したラットは、不整脈による心室細動を全く起こ
さず死亡例がなかった。また、重篤な血圧低下等の副作
用を起こしたラットはなかった。
DHAトリグリセリド乳濁性注射液0.2ml（DHAを遊離脂肪
酸換算で0.1g含む）を静注し、４時間後に、実施例１と
同様の方法で不整脈の誘発実験を行った。以上の実験の
結果、表に示す如く、DHAトリグリセリド乳濁性注射液
を静注したラットは、不整脈による心室細動を全く起こ
さず死亡例がなかった。また、重篤な血圧低下等の副作
用を起こしたラットはなかった。
実施例３ （all−ｚ）−4,7,10,13,16,19−ドコサヘキサエン酸
アミド（以下、DHAアミドと略記する）乳濁性注射液の
調製 90重量％のDHAアミドを実施例１と同様の方法に従っ
て、下記の処方で乳濁性注射液として調製した。
アミド（以下、DHAアミドと略記する）乳濁性注射液の
調製 90重量％のDHAアミドを実施例１と同様の方法に従っ
て、下記の処方で乳濁性注射液として調製した。
（処方） 90重量％DHAアミド 30.0g 卵黄レシチン 6.0g グリセリン 12.5g 注射用蒸留水 残量 全量 500ml 不整脈の誘発 予備実験で飼育したラットに、で調製した90重量％
DHAアミド乳濁性注射液3.0ml（DHAアミド0.16gを含む）
を静注し、４時間後に、実施例１と同様の方法で不整脈
の誘発実験を行った。以上の実験の結果、表に示す如
く、DHAアミド乳濁性注射液を静注したラットは、不整
脈による心室細動を全く起こさず死亡例がなかった。ま
た、重篤な血圧低下等の副作用を起こしたラットはなか
った。
DHAアミド乳濁性注射液3.0ml（DHAアミド0.16gを含む）
を静注し、４時間後に、実施例１と同様の方法で不整脈
の誘発実験を行った。以上の実験の結果、表に示す如
く、DHAアミド乳濁性注射液を静注したラットは、不整
脈による心室細動を全く起こさず死亡例がなかった。ま
た、重篤な血圧低下等の副作用を起こしたラットはなか
った。
比較例１ 予備実験で飼育したラットを無処理のまま、実施例１
と同様の方法で不整脈誘発実験を行った。以上の実験の
結果、表に示す如く、無処理の第二群ラットでは７匹中
５例で心室細動が起き、５匹とも死亡した。
と同様の方法で不整脈誘発実験を行った。以上の実験の
結果、表に示す如く、無処理の第二群ラットでは７匹中
５例で心室細動が起き、５匹とも死亡した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 浜崎 智仁 富山県富山市五福末広2556―４―２― 101 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/20,31/23,31/16 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】（all−ｚ）−4,7,10,13,16,19−ドコサヘ
キサエン酸並びに該酸の薬理的に許容される塩、エステ
ル、及びアミドの群から選ばれた少なくとも１種を有効
成分として含有することを特徴とする抗不整脈薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13695290A JP2893866B2 (ja) | 1990-05-25 | 1990-05-25 | 抗不整脈薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13695290A JP2893866B2 (ja) | 1990-05-25 | 1990-05-25 | 抗不整脈薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0429928A JPH0429928A (ja) | 1992-01-31 |
| JP2893866B2 true JP2893866B2 (ja) | 1999-05-24 |
Family
ID=15187346
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13695290A Expired - Lifetime JP2893866B2 (ja) | 1990-05-25 | 1990-05-25 | 抗不整脈薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2893866B2 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1886679A3 (en) * | 1995-06-07 | 2008-05-28 | Martek Biosciences Corporation | Methods for controlling highly unsaturated fatty acid content in various tissues |
| US5576349A (en) * | 1995-11-30 | 1996-11-19 | The General Hospital Corporation | Retionoic acid treatment of cardiac arrhythmia |
| IT1308613B1 (it) | 1999-02-17 | 2002-01-09 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acidi grassi essenziali nella prevenzione di eventi cardiovascolari. |
| ITMI20012384A1 (it) * | 2001-11-12 | 2003-05-12 | Quatex Nv | Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori |
| TWI326214B (en) * | 2002-07-17 | 2010-06-21 | Avanir Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical compositions comprising dextromethorphan and quinidine for the treatment of neurological disorders |
| EA200970374A1 (ru) * | 2006-10-13 | 2009-10-30 | Релайэнт Фармасьютикалз, Инк. | Лечение антиаритмическими средствами и омега-3 жирными кислотами и их комбинированным продуктом |
-
1990
- 1990-05-25 JP JP13695290A patent/JP2893866B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0429928A (ja) | 1992-01-31 |
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