KR19980703055A - 특정 시스틴 유도체의 약물학적 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 특정 시스틴 유도체를 사용한 재발협착증의 치료 방법 및 이들 유도체를 포함하는 제약 제제를 개시한다.
Description
본 발명에 와서야 새로운 약물학적 용도가 밝혀진 이들 시스틴 유도체에 관해서는 국제 특허 출원 공개 제 WO 91/18594호 및 유럽 특허 제 463514호에 면역 조절 작용을 갖는 것으로 공지되어 있다. 재발협착증에 대한 효과에 관한 이들 화합물의 약물학적 및(또는) 치료상의 특성에 관해서는 보고되거나 공지된 것이 없다.
본 발명과 관련하여, 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 사용된다:
식 중, R은 수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 성분 -COR1(여기에서, R1은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지형 알킬기임)이고, R2는 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지형 알킬기이며, R3는 체액중에서 가수분해되어 활성 화합물을 유리산 형태, 또는 생리학적으로 허용되는 염 및(또는) 그의 입체화학적 이성질체로 방출하는 에스테르를 공급하는 성분이다.
특히, 식 중 R이 수소 또는 성분 -CO-R1(여기에서, R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기, n-운데실기, 이소프로필기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 3급 부틸기, 3-메틸부틸기 또는 2-메틸부틸기임)이고, R2가 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기, n-운데실기, 이소프로필기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 3급 부틸기, 3-메틸부틸기 또는 2-메틸부틸기이며, R3이 수소, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 이소부틸기, 또는 생리학적으로 허용되는 염 및(또는) 그의 입체화학적 이성질체인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 바람직하다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 입체이성질체(거울상이성질체, 부분입체이성질체) 뿐만 아니라 라세미 형태로도 사용된다. 특히 흥미로운 것은 L 배열을 가지는 화합물인데, 특히 N,N'-디아세틸-L-시스틴이다.
본 발명은 또한 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 생리학상 허용되는 염, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 마그네슘의 염을 포함한다. 또한 비에스테르화 화합물과 리신, 에틸렌디아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 아다만탄아민, N-벤질-2-페닐에틸아민 및 피페라진 등의 제약학상 허용되는 유기 염기와의 염도 포함된다.
리신 및 아르기닌이 D- 또는 L- 형태로 사용될 수 있다. 가장 바람직한 것은 L-형태이다.
가장 바람직한 화합물은 디-L-리시늄-N,N'-디아세틸-L-시스티네이트(화합물 A)이다. 화학식 (Ⅰ)의 화합물은 유럽 특허 제 463514호에 개시된 공정들 중 임의의 것에 의해 제조해도 된다. 이들 화합물과 유기 염기와의 염은 임의의 통상적인 방법 또는 국제 특허 출원 공개 제 WO 93/11104호에 개시된 임의의 방법에 따라서 제조된다.
〈종래 기술〉
내막의 급속한 발달은 동맥의 기계적 손상후에 일어난다. 가장 흔한 이러한 합병증은 경피 경강 관상 혈관성형술 (PTCA), 즉 기구(氣球) 카테터를 사용하여 관상 혈관에서 협착증을 유발하는 동맥경화증 병변을 제거한 후에 일어나는 소위 재발협착증이지만, 유사한 합병증이 기타 과정 및 개입의 결과로서도 일어날 수 있다.
PTCA후에, 재발협착증이 모든 환자들에서 발병한다. 약 1/3의 환자에서, 이러한 결과는 3 내지 6개월내에 발생한 재발협착증이 새로운 PTCA 또는 관상동맥 우회 외과 수술을 필요로하는 매우 심각한 것이다. 그러므로 심각한 재발협착증의 발생 빈도를 실질적으로 감소시킬 수 있는 화학 요법이 명백히 필요하다.
급성 혈전증은 혈관성형술을 하는 동안에 매우 위험하므로 헤파린이 외과적 처치중에 투여된다. 동일한 이유 때문에, 흔히 아스피린이 처치가 끝난 후에 일정 기간 동안 투여된다. 그러나, 이 약물 처치는 PTCA후 수개월 내에 재발협착증의 발병을 감소시키지 못한다. 그러므로, 오늘날 재발협착증의 발병을 충분히 감소시키는데 유용한 일반적으로 인정된 치료법은 없다. 그러나, 최근에 발표된 임상적인 시도는 항혈소판 약제인 트라페딜(trapedil, Maresta et al., Circulation 1994;90:2710-15) 및 저지질혈증 약제(및 산화 방지제)인 프로부콜(probucol, Setsuda et al., Clin Ther 1993;15:174-82)이 적어도 부분적으로는 재발협착증의 발병을 예방할 수 있음을 보여주었다.
재발협착증을 예방할 수 있는 현재의 가능성은 여전히 불충분하고, 또한 원치 않은 부작용, 예를 들면, 아스피린 및 트라페딜 처치후에 증가되는 출혈의 위험이 수반될 수 있다.
본 발명은 특정 시스틴 유도체의 새로운 의학적 용도에 관한 것이다. 특히 본 발명은 재발협착증에 대해 효과가 있는 약물을 제조하기 위한 그러한 시스틴 유도체의 용도에 관한 것이다.
예기치 않게 본 발명에 이르러 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 재발협착증을 평가하기 위한 실험적 동물 모델에서 효눙이 있는 것으로 밝혀졌다.
〈화학식 Ⅰ〉
식 중, R은 수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 성분 -COR1(여기에서, R1은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지형 알킬기임)이고, R2는 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지형 알킬기이며, R3은 체액중에서 가수분해되어 활성 화합물을 유리산 형태, 또는 생리학적으로 허용되는 염 및(또는) 그의 입체화학적 이성질체로 방출하는 에스테르를 공급하는 성분이다.
특히, 식 중 R이 수소 또는 성분 -CO-R1(여기에서, R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기, n-운데실기, 이소프로필기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 3급 부틸기, 3-메틸부틸기 또는 2-메틸부틸기임)이고, R2가 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기, n-운데실기, 이소프로필기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 3급 부틸기, 3-메틸부틸기 또는 2-메틸부틸기이며, R3이 수소, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 이소부틸기, 또는 생리학적으로 허용되는 염 및(또는) 그의 입체화학적 이성질체인 화학식 (Ⅰ)의 화합물이 중요하다.
그러므로, 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 이 화합물의 입체이성질체(거울상이성질체, 부분입체이성질체) 및 그의 염이 재발협착증의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 재발협착증의 예방 또는 치료를 위한 약물의 제조를 위한 이들 화합물의 용도를 포함한다. 또한 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 화합물을 사용하는 재발협착증의 예방 또는 치료 방법도 포함한다.
〈재발협착증 실험 모델에서의 화합물의 효과〉
가장 흔히 사용되는 재발협착증의 동물 모델은 기구 카테터를 사용하여 팽창시킨 쥐의 경동맥 또는 대동맥이다. 이러한 목적을 위해서, 쥐를 마취시키고 경동맥 분기를 외과적 수술로 노출시켰다. 기구 카테터(2F Fogarty 카테터)를 분기로부터 대동맥으로 도입시켜 팽창시킨 다음 회수하였다. 이 절차는 사람의 재발협착증에서와 유사한 현미경적 외관을 가지는 ''신맥관내막''의 발생을 유발한다.
활성 화합물을 0.003 내지 30 μmoles/㎏/일에 상응하는 복용량으로 음용수에 중의 용액으로서 2 내지 4주 동안 투여하였다. 신맥관내막의 단면적과 매질은 표피박락후 2 내지 4주에 현미경으로 검경하여 평가하였다. 그러므로, 본 연구의 종결시에, 쥐를 관류 고정시켜 경동맥으로 부터 현미경 표본을 만들었고, 단면적은 신맥관내막 및 매질의 사진을 점-계수 및(또는) 절단 및 칭량하는 형태 계측 절차들을 통하여 얻었다.
초기의 연구는 스프라그-다우리 쥐에서 수행하였다. 신맥관내막의 형성은 매질 층의 충분한 반응에 의존되었고, 이것이 특정 역치 값을 초과하게 될 때는 매질의 면적에 비례하였다. 따라서, 결과는 신맥관내막 대 매질의 비율로서 표현하였다. 0.03 내지 3.0 μmoles/㎏/일의 복용량은 신맥관내막/매질의 비율을 20 %이상까지 감소시킬 수 있었다.
〈제약학적 제형〉
인간에 사용하기 위한 상기 활성 물질은 정제, 피복 정제, 젤라틴 캡슐제, 경구용 용액, 주사 용액 및 흡입용 연무질 및 건조 분말 등의 상이한 투약 형태로 제조될 수 있다.
정제, 피복 정제 및 젤라틴 캡슐제를 제조하기 위해서, 활성 물질은 제약학상 허용되는 담체 또는 희석제, 예를 들면, 락토스, 전분, 디칼슘포스페이트, 미(微)결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로스 유도체, 콜로이드성 실리콘 디옥시드, 활석 및 스테아르산 또는 그의 염과 혼합시킬 수 있다.
경구용 용액을 제조하기 위한 적당한 부형제는 물 또는 사카로스, 글루코스, 소르비톨, 프락토스 또는 질리톨의 용액이다.
비경구 투여용 용액은 제약학상 허용되는 용매중의, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량% 농도의 본 발명 화합물의 용액으로서 제조할 수 있다. 또한 이들 용액은 안정화 성분 및(또는) 완충 성분을 함유해도 되고 앰풀 주사제 또는 바이알 형태의 단위 투여량으로 편리하게 제조될 수 있다. 또한 비경구 투여용 용액은 사용전에 즉석에서 적당한 용매를 사용하여 재구성할 수 있는 건조 제제로 제조해도 된다.
이 활성 물질은 가압 계량 투여 흡입기로부터, 건조 분말 흡입기, 예를 들면 Turbuhaler(등록상표)로부터 또는 젤라틴, 플라스틱 또는 기타 캡슐제를 이용하는 건조 분말 흡입기로부터 흡입할 수 있다. 비독성 및 화학적으로 불활성인 물질, 예를 들면 락토스, 트레할로스, 만니톨 또는 글루코스가 흡입 요법에 사용되는 분말 물질에 첨가될 수 있다.
가압 연무질은 경구 또는 비강내 흡입용으로 의도된다. 연무질계는 일반적으로 각기 전달된 투여량이 10 내지 1000 ㎍, 바람직하게는 20 내지 250 ㎍의 활성 화합물을 함유하는 방식으로 설계된다. 가장 활성적인 화합물은 투여량 범위의 낮은 부분으로 투여된다. 흡입 요법용으로는 미분된 화합물이 사용되며, 분산제, 예를 들면 소르비탄 트리올레에이트, 올레산, 레시틴 또는 디옥틸설포숙신산의 나트륨 염의 보조로 포사약 혼합물 중에 현탁된 실질적으로 5 ㎛미만의 입자로 구성된다.
투여 형태는 상기 부형제 외에도 보존제, 안정제, 점도 조절제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 긴장성 조절제, 완충액 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한 이들은 기타 치료상의 유용한 물질들도 함유할 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 화합물은 정상적으로는 경구적으로, 직장으로, 주사 또는 흡입에 의해, 화합물 그 자체로서 또는 제약학상 허용되는 비독성, 산부가염 중 어느 하나로서 활성 성분을 포함하는 약제의 형태로 투여된다. 투여 형태는 고체, 반고체 또는 액체 제제일 수 있다. 보통 활성 물질은 제제중에 0.1 내지 99 중량%, 더욱 일반적으로는 주사용 제제중에 0.5 내지 20 중량%, 경구 투여용 제제중에 0.2 내지 50 중량%를 구성할 것이다.
재발협착증의 예방 및 치료에 사용되는 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 효과적인 양의 범위는 1일 투여량이 0.5 내지 500 ㎎이고, 바람직하게는 1 내지 100 ㎎이다.
하기 실시예들은 재발협착증의 예방 및 치료를 위한 약물을 예시한다.
<실시예 1>
정제당 10 ㎎의 화합물 A를 함유하는 정제:
| 화합물 A | 10 ㎎ |
| 락토스 | 100 ㎎ |
| 감자 전분 | 50 ㎎ |
| 폴리비닐피롤리돈 | 5 ㎎ |
| 미결정성 셀룰로스 | 15 ㎎ |
| 마그네슘 스테아레이트 | 1 ㎎ |
<실시예 2>
정제당 5 ㎎의 화합물 A를 함유하는 직접 압착 정제:
| 화합물 A | 5 ㎎ |
| 무수 락토스 | 150 ㎎ |
| 미결정성 셀룰로스 | 50 ㎎ |
| 콜로이드성 이산화 디옥시드 | 1 ㎎ |
| 마그네슘 스테아레이트 | 2 ㎎ |
필요한 경우, 얻어진 정어진 정제를, 예를 들면 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 또는 디메틸아미노에틸 메트아크릴레이트 메트아크릴산 에스테르 공중합체를 사용하여 필름 코팅할 수 있다.
<실시예 3>
화합물 A를 1 ㎎/㎖ 함유하는 주사용 용액.
| 화합물 A | 1.0 ㎎ |
| 염화나트륨 | 8.8 ㎎ |
| 주사용 물을 가하여 1 ㎖가 되도록 함. |
<실시예 4>
화합물 A를 1 ㎎/㎖ 함유하는 구강 용액.
| 화합물 A | 1.0 ㎎ |
| 소르비톨 | 150 ㎎ |
| 글리세린 | 100 ㎎ |
| 디소듐 에데테이트 | 0.5 ㎎ |
| 보존제 | 충분량 |
| 향료 | 충분량 |
| 정제수를 가하여 1 ㎖가 되도록 함. |
<실시예 5>
투여량당 화합물 A를 1 ㎎ 나타내는 분말 연무질.
미분된 화합물 A는 1 ㎎/투여량을 나타내는 분말 흡입 기구, 예를 들면 Turbuhaler(등록상표)내로 충진시킬 수 있다.
<실시예 6> 흡입용 가압 연무질
연무질계는 각각의 계측 용량이 0.1 내지 1.0 ㎎을 함유하도록 조정한다.
| 미분된 화합물 A | 1.0 %w/w |
| 소르비탄 트리올레에이트 | 0.7 %w/w |
| 트리클로로모노플루오로메탄 | 24.4 %w/w |
| 디클로로테트라플루오로에탄 | 24.4 %w/w |
| 디클로로디플루오로메탄 | 49.5 %w/w |
<실시예 7> 순물질 흡입용 분말 연무질
순물질은 Turbuhaler로 부터 흡입용으로 제조됨.
각각의 단일 투여량은 0.1 내지 1.0 ㎎을 함유한다.
| 가공 처리한 화합물 A | 0.1 - 1.0 ㎎ |
<실시예 8> 흡입용 분말 연무질
각각의 단일 투여량은 캡슐당 0.1 내지 1.0 ㎎을 함유한다.
| 미분된 화합물 A | 0.1 - 1.0 ㎎ |
| 락토스 | 50 ㎎ |
<실시예 9> 분무용 용액
이 용액은 1.0 내지 10.0 ㎎/㎖를 함유하며 1 내지 3 ㎖를 1회 용량으로 투여한다.
| 화합물 A | 1.0 - 10.0 ㎎ |
| 주사용 물을 가하여 1.0 ㎖가 되도록 함 |
<실시예 10> 정제
매 정제마다 하기 성분을 함유한다:
| 화합물 A | 0.1 - 100 ㎎ |
| 옥수수 전분 | 50 ㎎ |
| 락토스 | 150 ㎎ |
| 폴리비돈 | 7 ㎎ |
| 미결정성 셀룰로스 | 20 ㎎ |
| 마그네슘 스테아레이트 | 2 ㎎ |
<실시예 11> 경구용 용액
단일 투여량 10㎖는 10 내지 100 ㎎을 함유한다.
| 화합물 A | 1 - 10 ㎎ |
| 70% 소르비톨 | 150 ㎎ |
| 글리세롤 | 100 ㎎ |
| 소듐 벤조에이트 | 1 ㎎ |
| 항료 | 층분량 |
| 정제수를 가하여 1.0 ㎖가 되도록 함 |
<실시예 12> 조절 방출용 정제
1 정제:
| 화합물 A | 1 - 100 ㎎ |
| 파라핀 스페셜 | 145 ㎎ |
| 락토스 분말 | 50 ㎎ |
| 콜로이드성 이산화 실리콘 | 5 ㎎ |
| 에탤셀룰로스 10 cps | 13 ㎎ |
| 99.5부피% 에탄올 | 85 ㎎ |
| 마그네슘 스테아레이트 | 2.5 ㎎ |
<실시예 13> 조절 방출용 과립
1 g의 과립:
| 화합물 A | 1 - 100 ㎎ |
| 에틸셀룰로스 분산액 | 10 ㎎ |
| 아세틸트리부틸시트레이트 | 0.5 ㎎ |
| Eudragit L 100-55 | 55 ㎎ |
| 트리에틸시트레이트 | 5 ㎎ |
| 활석 | 30 ㎎ |
| 새로이 증류시킨 물 | 350 ㎎ |
| 중성 펠릿을 가하여 1000 ㎎이 되도록 함 |
<실시예 14> 주사용 용액
단일 투여량 중의 1 ㎖는 1.0 내지 10.0 ㎎을 함유한다.
| 화합물 A | 1.0 - 10.0 ㎎ |
| 염화 나트륨 | 8.9 - 7.7 ㎎ |
| 주사용 물을 가하여 1.0 ㎖이 되도록 함 |
<실시예 15> 국소 적용용 크림
크림 1g은 하기 성분을 함유한다:
| 화합물 A | 0.1 - 1 ㎎ |
| 흰색의 연성 파라핀 | 75 ㎎ |
| 액체 파라핀 | 10 ㎎ |
| 세토스테아릴 알코올 | 75 ㎎ |
| 세토마크로골 1000 | 20 ㎎ |
| 메타긴 | 0.8 ㎎ |
| 프로파긴 | 0.2 ㎎ |
| 정제수를 가하여 1.0 g이 되도록 함 |
Claims (13)
- 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물의 재발흡착증을 예방하거나 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서의 용도.〈화학식 Ⅰ〉식 중, R은 수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 성분 -COR1이고(여기서, R1은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지형 알킬기임)이고, R2는 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지형 알킬기이며, R3은 체액중에서 가수분해되어 활성 화합물을 유리산 형태, 생리학상 허용되는 염 및(또는) 그의 입체화학적 이성질체로 방출하는 에스테르를 공급하는 성분이다.
- 제1항에 있어서, R은 수소 또는 성분 -CO-R1(여기서, R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기, n-운데실기, 이소프로필기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 3급 부틸기, 3-메틸부틸기 또는 2-메틸부틸기임)이고, R2는 메틸기, 에틸기, n-푸로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기, n-운데실기, 이소프로필기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 3급 부틸기, 3-메틸부틸기 또는 2-메틸부틸기이며, R3은 수소, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 2-메틸프로필기이거나 또는 그의 생리학상 허용되는 염 및(또는) 입체이성질체인 화합물의 재발협착증의 예방 및 치료를 위한 약물의 제조에 있어서의 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, N,N'-디아세틸시스틴의 L 이성질체 또는 그의 생리학상 허용되는 염의 재발협착증의 예방 또는 치료를 위한 약물의 제조에 있어서의 용도.
- 제3항에 있어서, 디-L-리시늄-N,N'-디아세틸-L-시스티네이트의 용도.
- 활성 성분이 제1항에 따른 화합물인 재발협착증의 치료에 사용되는 제약 제제.
- 제5항에 있어서, 단위 투여 형태인 제약 제제.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, 제약학상 허용되는 담체와 결합된 활성 성분을 포함하는 제약 제제.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서 N,N'-디아세틸-L-시스티네이트를 포함하는 제약 제제.
- 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분으로서 디-L-리시늄-N,N'-디아세틸-L-시스티네이트를 포함하는 제약 제제.
- 예방이나 치료를 필요로 하는 숙주에 하기 화학식 (Ⅰ)의 화합물 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는, 인간을 포함하는 포유류의 재발협착증을 예방 또는 치료하는 방법.〈화학식 Ⅰ〉식 중, R은 수소, 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 성분 -COR1이고(여기서, R1은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지형 알킬기임)이고, R2는 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 직쇄 또는 분지형 알킬기이며, R3은 체액중에서 가수분해되어 활성 화합물을 유리산 형태, 생리학상 허용되는 염 및(또는) 그의 입체화학적 이성질체로 방출하는 에스테르를 공급하는 성분이다.
- 제10항에 있어서, R은 수소 또는 성분 -CO-R1(여기서, R1은 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기, n-운데실기, 이소프로필기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 3급 부틸기, 3-메틸부틸기 또는 2-메틸부틸기임)이고, R2는 메틸기, 에틸기, n-푸로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기, n-운데실기, 이소프로필기, 1-메틸프로필기, 2-메틸프로필기, 3급 부틸기, 3-메틸부틸기 또는 2-메틸부틸기이며, R3은 수소, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기 또는 2-메틸프로필기이거나 또는 그의 생리학상 허용되는 염 및(또는) 입체이성질체인 화합물을 이용한 방법.
- 제10항 또는 제11항 중 어느 한 항에 있어서, N,N'-디아세틸시스틴의 L 이성질체 또는 그의 생리학상 허용되는 염을 투여하는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 디-L-리시늄-N,N'-다아세틸-L-시스티네이트를 투여하는 것인 방법.
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