JP2609882B2 - 脱髄性疾患治療薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は脱髄性疾患治療薬に関するものでああり、更
に詳しくは、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（以下SA
Meと略記する）を有効成分とする新規な脱髄性疾患治療
薬に関する。

（従来技術） 脱髄、すなわち、髄鞘の破壊は多くの神経系の疾患に
みられるが、脱髄性疾患とは、髄鞘の脱落を主な病理像
とする神経疾病であり、その原因はいまだ確定されてい
ない。この脱髄性疾患には、多発性硬化症、急性散在性
脳脊髄炎、炎症性広汎性硬化症、急性・亜急性壊死性出
血性脊髄炎を含む脱髄性炎症と白質ジストロフィーなど
が含まれる。

これらの疾病には、神経、運動や精神機能に障害を伴
うことが常で、急性にあるいは慢性的に寛解、憎悪が繰
り返され、最悪の場合には死に至る。従って、これらの
疾病の成因の究明と、疾病からの救済が急がれている。

従来、脱髄性疾患の治療としては、免疫抑制療法、免
疫増強療法、食飼療法などが試みられており、また、薬
剤としては、ACTH（向副腎皮質ホルモン）、ステロイド
剤などが標準的に使用され、その他、免疫抑制剤（アザ
チオプリン,6−メルカプトプリン，シクロホスファミ
ド，メトトレキサート，メルファラン），抗胸腺グロブ
リン，抗リンパ球グロブリン，インターフェロンも試用
されている。しかしながら、これら薬剤のうち上記ステ
ロイド剤に効果が認められるほかには、特に格別の効果
を示す薬剤は見られず、ステロイド剤にも、疾病によっ
ては、効果が認められなかったりするほか、同ステロイ
ド剤には副作用があることが知られており、使用量、試
用時期などにも注意を必要するなど多くの欠点が存在し
た。

また、さらに対症治療法において、痙縮、有痛性強直
性痙攣発作，膀胱・直腸障害、頻尿などの症状に対し試
用される薬物にあっては、これら症状の一部に対しては
効果が認められても、その薬物が投与された結果、かえ
って別の好ましくない症状を惹き起す場合もあり、脱髄
性疾患の治療薬としては、いまだ望ましい薬剤は提供さ
れていない実情にある。

（発明の開示） 本発明者らは、上記の実情に鑑み、脱髄性疾患に対
し、臨床上有効で、しかも好ましくない作用を起さない
薬剤を開発することを目的として鋭意研究を重ねた結
果、SAMeを用いることにより、上記目的が達成されるこ
とを見出し、本発明の薬剤を提供することに成功した。

すなわち、本発明はSAMeを有効成分として含有するこ
とを特徴とする脱髄性疾患治療薬を提供するものであ
る。

本発明の薬剤の有効成分であるSAMeは元来生体中の種
々の組織に広く分布し、生体内における種々のメチルト
ランスフェラーゼによるメチル化反応において、メチル
基供与体として働らき、また、アミノプロピル基供与体
としても働らくなど、幅広く重要な役割を演じている生
理活性物質である。このSAMeは、ラットを用いたSAMeの
急性毒性試験によれば、そのLD₅₀値（腹腔内投与）は2,
000〜2,500mg/kgであって（Andreoli,V.M.らTransmethy
lation and Central Nervous System,144頁Springer−V
erlag（Berlin）（1978年）．）このものは、極めて安
全な物質であることが認められる。

このSAMeは不安定な化合物であるため、これを医薬品
に利用しようとする試みは、永らくおこなわれず、近年
安定な塩の製造法が確立されて以来ようやく種々の試み
がなされ、現在、一部において、抗抑うつ剤、抗脂肪肝
剤、鎮痛消炎剤（特公昭56−10920号参照）や脳障害に
因る身体機能改善剤（特開昭59−139319号参照）とし
て、試用されたり、研究されたりしているが、ここま
で、脱髄性疾患治療作用を示唆するような研究ならびに
報告は一切なされていない。

以下に本発明の脱髄性疾患治療薬の有効成分としての
SAMeの効果を説明する。

本発明者らは、ルイス・ラットを用いて実験的アレル
ギー性神経炎（EAN）に対するSAMeの効果を調べた。EAN
は多発性硬化症の関連疾患と理解されているヒトのギラ
ン・バレー症候群と類似（Leibowitz,S.ら編Immunology
of the Nervous System,101〜130頁,Edward Arnold（L
ondon）（1983年）．）している病態モデルといわれて
いる。即ち、EANのルイス・ラットの腹腔内に、SAMeを
１日あたり100mg/kg（SAMeとして）５日間連続投与した
ところ、脱髄性症状の顕著な抑制作用が認められた（実
験例）。詳細は後掲するとおりであるが、とりわけ特徴
的なのは、Saline投与の対照群に死亡例が観察されたの
に対し、SAMe投与群にはそれが認められず、以降40日以
上に亘って生存し続け、また、Craggs,R.I.らの指標症
状のグレード３まで回復に要する日数も、対照群は18.1
3±8.229日であるのに対し、SAMeの投与群にいおいては
9.61±7.770日と短縮されることが確認された。

次いで、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症などの原
疾患を含む脱髄性疾病に罹患している５名の患者に対
し、１日１回SAMeとして600ないし1,200mgの点滴静注を
14〜72日に亘っておこない、著明改善１例、自覚的そし
て／または他覚的な改善例が４例の結果が得られ（実施
例５）、この間に何らの好ましくない副作用の発現は認
められなかった。

本発明の薬剤におけるSAMeの投与量は、投与法にも関
係するが、通常はSAMeとして１日当り100〜2,000mgの範
囲である。

SAMeは、本来その化学構造中にスルホニウム陽イオン
が存在するため、常にアニオンとの塩の形で存在する。
従って、本発明の雑髄性疾患治療薬における有効成分と
してのSMAeは実際上は、上記の塩の形で使用される。

また、SAMeはアミノ基をはじめ、化学構造中、塩基性
のＮ原子を有しているので、それらの部分についても、
各種の塩が形成される。

従って本発明の薬剤においては、実際にはSAMeはこれ
らのSAMeの各種の塩あるいはそれらの塩を形成するため
の組成物の形で使用されるものである。

本発明の薬剤において用いることができるSAMeの安定
な塩または組成物の例としては、例えば、硫酸との塩、
パラトルエンスルホン酸との塩、硫酸とパラトルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸やコン
ドロイチン硫酸のような有機スルホン酸との一種または
二種以上の複合塩、上記の如き種々の塩とシチジン−
５′−モノ硫酸エステル、シチジン−３′,5′−ジ硫酸
エステルやウリジン−２′（３′）,5′−ジ硫酸エステ
ルのようなヌクレオシドのモノまたはジ硫酸エステルの
一種または二種以上とから成る組成物、あるいは上記の
如き種々の塩とグルコース硫酸エステルやラクトース硫
酸エステルのような糖類硫酸エステルの一種または二種
以上とからなる組成物などがあげられる。また、本発明
の薬剤においては、これらのSAMeの塩または組成物とと
もに、その作用目的に応じて無機の必要な塩類例えば、
硫酸マグネシウムや硫酸ナトリウムなどを混和せしめて
用いることができる。前記の塩または組成物を構成する
成分の構成比は特定されるものではない。

これらの塩または組成物の内、好ましい物の１例を挙
げると、硫酸とパラトルエンスルホン酸との複合塩があ
げられる。とりわけSAMe、硫酸、パラトルエンスルホン
酸のモル比が1:2:1である複合塩は好ましいものであ
る。本発明に係る薬剤の投与方法としては、静脈内、筋
肉内、経口、あるいは、着腸内の投与が可能であり、静
脈内投与の場合は通常注射のほか点滴静注が可能であ
る。

本発明に係る脱髄性疾患治療薬の適応対象患者のうち
には筋力の低下のため、就床の状態での適用が好ましい
場合がある。その意味で、点滴静注は適した投与方法の
一つである。

SAMeの安定な塩または組成物は一般にかなり低いpHを
示すことが多いので、そのような場合には、例えばリン
酸ナトリウムなどの生理的に無害なアルカリを用いてpH
を高め、ブドウ糖液、リンゲル氏液その他の生理食塩液
などに溶解して点滴静注することも可能である。

本発明に係る薬剤を調製するには、通常の薬剤調製に
使用される賦形剤、添加剤を用い、通常の薬剤調製方法
により製造することができる。

注射用製剤としては、例えば注射用粉末製剤とするこ
とができる。その場合においては例えば、適当な水溶性
賦形剤例えばマンニトール、蔗糖、乳糖、マルトース、
ブドウ糖、フルクトースなどの一種または二種以上を使
用して水溶液とし、バイアルまたはアンプルに注入した
のち凍結乾燥し、密封して製剤とすることもできる。

経口用製剤としては、通常の錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤とするほか、腸溶性の製剤とすること
もできる。

腸溶性の製剤とする場合は、マンニトール、蔗糖、乳
糖、マルトース、デンプン、リン酸カルシウムなどの賦
形剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、カルボ
キシメチルセルロース、メチルセルロース、ゼラチン、
アラビアゴムなどの結合剤、カルボキシメチルセルロー
スカルシウムなどの崩壊剤などを必要に応じて、使用し
て、常法より錠剤、顆粒剤、細粒剤などとした上で、セ
ルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタ
レート、スチレン・無水マレイン酸共重合体、スチレン
・マレイン酸共重合体、メタアクリル酸メチル・メタア
クリル酸共重合体、アクリル酸メチル・メタアクリル酸
共重合体などの腸溶性基剤の一種または二種以上でコー
チングを行って製剤とするほか、こゝで製造した腸溶性
の顆粒剤または細粒剤をカプセルに充填しカプセル剤と
することもできる。

また、通常の方法で製造したカプセル剤を、前記の腸
溶性基剤でコーチングを行って腸溶性としたり、また前
記の腸溶性基剤単独またはこれにゼラチンを混合して作
ったカプセルを用いて腸溶性カプセル剤とすることも可
能である。

坐剤用としては、例えば、カカオ脂肪酸トリグリセラ
イドに脂肪酸モノグリセライド、脂肪酸ジグリセライド
を種々の割合で混合した半合成基剤などの親油性基剤、
ポリエチレングリコールやグリセロゼラチンなどの親水
性基剤を加温溶融したものを加えて均一に混和し、型に
入れて成形することもできる。

本発明に係る薬剤は、多発性硬化症などの疾病を含む
脱髄性疾患の治療に優れた効果を発揮する。

以下に本発明の実施例を示す。

実施例 １ SAMe、硫酸、パラトルエンスルホン酸のモル比が1:2:
1であるSAMeの複合塩192gおよびマンニトール120gに注
射用蒸留水を加えて全量1,500mlとする。これを0.22ミ
クロンのミリポアフイルターを用いて無菌ろ過し、容量
5mlのバイアルに1.5mlずつ分注したのち、凍結乾燥し、
直ちに密栓し注射用粉末製剤を調製した。

実施例 ２ 実施例１と同一のSAMeの複合塩576gとマンニトール36
0gを含有する粉末936gに注射用蒸留水を加えて全量2,25
0mlとする。これを0.22ミクロンのミリポアフイルター
を用いて無菌ろ過し、容量15mlのバイアルに4.5mlずつ
分注したのち、凍結乾燥し、直ちに密栓し注射用粉末製
剤を調製した。

実施例 ３ 実施例１と同一のSAMeの複合塩576gとマンニトール11
4g、トウモロコシデンプン150g、ステアリン酸マグネシ
ウム10gを加えて均一に混和し、常法により顆粒とす
る。別にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト108g、セラック28g、グリセリン脂肪酸エステル14gを
塩化メチレン462g、イソプロピルアルコール922g、水46
2gに分散させておき、この液で先にえた顆粒をコーチン
グしたのち、500mgずつをカプセルに充填し、カプセル
剤を調製した。

実施例 ４ 実施例１と同一のSAMeの複合塩576gを、脂肪酸のトリ
グリセライドを主成分とする坐剤基剤1,424gに加えて加
温し、均一に分散させた後、１個の2.0gの坐剤を調製し
た。

実施例 ５（臨床試験） 末尾に添付した表１の原疾患の欄に記されている脱髄
性疾患の患者に、実施例１と同一のSAMeの複合塩を第二
リン酸ソーダ溶液に溶かしたうえ、リンゲル氏液または
ブドウ糖液で希釈し、SAMeとして、１日当り600ないし
1,200mg投与となうように点滴静注した。

これらの患者においては、投与時には視力障害、構音
障害、歩行障害、上肢筋力の低下などの臨床症候が見ら
れたが、SAMeの投与により、特に、歩行障害の改善、上
肢筋力の改善が認められた。また、副腎白質ジストロフ
ィー患者においては、超長鎖脂肪酸の脂肪酸代謝の改善
（表１）が見られた。

本発明者らにより行われた動物実験の例を示す。

実験例（実験的アレルギー性神経炎） 1.使用動物:9週令のルイス・ラットを使用した。

2.抗原調製と接種:Craggs,R.I.ら（Acta Neuropathol.,
62,316−323（1984）．）の方法を改変して行った。即
ち、屍殺直後のウシの神経根を処理し、ホモジナイズし
た懸濁液を抗原とし、これを片足当り0.15mlずつラット
の足蹠に接種した。接種は36匹に行った。

3.症状評価 症状は後肢と尾につき、次に示す基準で判断した。

症状評価基準：後肢の症状（スコア,N.症状，正
常。）（A.姿勢反射時の足背屈が弱い。）（B.歩行が何
となくおかしい。），（C.歩行時を踏切る時に趾が過伸
展する。）（D.歩行時に足が裏返しになりえるが戻せ
る。）（Ω．歩行時に足蹠が体幹外側へ泳ぐように逃げ
る。），（E.裏返った足を戻せない。），（F.歩行時に
踵が十分に浮かない。擦り足。），（G.腹部を擦って歩
行する。），（H.膝で移動する。両足がＥ。），（I.後
肢は動くが移動には役立たない。）（J.後肢は動かな
い。前肢で移動する。），（K.四肢麻痺〜瀕死の状
態。），（L.死亡。）． 尾の症状（項目H:緊張力,1:柔かい。遠位半が下垂,2:
ブラブラ，全体が下垂。），（項目P:歩行時麻痺,1:遠
位端を引きずる,2:中央部以遠を引きずる，動かせる,3:
動かない。）（項目R:回旋時の麻痺,1:弱く回旋させる,
2:全く回旋させない。） 尾の麻痺のスコアＰが２以上で、かつ後肢の麻痺のス
コアが両側ともＣ以上か、あるいは片側でもＤ以上の症
状が発現した日を発症日（day0）とした。

併せて、Craggs,R.I.ら（Acta Neuropathol.,70,22−
29（1986）．）の次ぎの症状の評価基準に準じたスコア
リングも行って、症状の推移を観察した。（グレード,
0,症状，正常。），（1.元気がない，体重減少。）（2.
筋緊張低下。），（3.単不全麻痺,2.姿勢反射低下，ご
く軽い不全対麻痺。）（4.軽度の不全対麻痺，刺激に対
する反応の緩慢化。）（5.中等度の不全麻痺。）、（6.
対麻痺。），（7.四肢麻痺，但し前肢は軽度。）、（8.
四肢麻痺，全肢とも重篤。），（9.瀕死状態，重篤な呼
吸障害。），（10.死亡。）統計データーは平均値±標
準偏差値で表した。

4.薬物処理 発症した動物は次の２種の処理群に分別した。

SAMeの投与群:day0〜４にSAMeとして100mg/kgを腹腔
内投与した。対照群:day0〜４にSaline 5ml/kgを腹腔内
投与した。

投与に際し、4N−水酸化ナトリウム溶液でpHを6.5と
した20mg/ml溶液を調製し、マイレスフイルターGS（Mil
lipore社製）で減菌濾過して用いた。

5.結果 動物実験を行った結果を表２に示す。SAMe投与群で
は、投与して平行体重が４日目に減少のピークを抑え、
その後順調に回復したのに対し、対照群では10日後にな
ってようやく回復に向った。そのため、発症して10日後
に両群の平均体重の差が最大となった。また、極期がSA
Meの投与群では1.50±0.786日でMann−WhitneyのＵ検定
をおこない、対照群とは有意差（Ｐ＜0.05）をみたし、
後肢のＨグレードに達した数がSAMe投与群では、５匹で
χ^２検定をおこない、対照群とは有意差（Ｐ＜0.10）が
あった。このように、SMAe投与によって、EANの進行が
大いに抑制されることを認めるとともに、このEAN実験
における症状の改善は、先記臨床実験の結果とよく相関
しており、SAMeの臨床上の有効性を支持している。

上記の如き、動物実験ならびに臨床試験の結果から、
明らかなように、本発明に係る薬物剤は脱髄性疾患に対
し、著効を示すものであり、医療上極めて有用なもので
ある。

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニンを有効成
   分として含有する脱髄性疾患治療薬。