RU2181286C2 - Кардиотоническое и гипертензивное средство, длительно повышающее давление, и лекарственные формы на его основе - Google Patents
Кардиотоническое и гипертензивное средство, длительно повышающее давление, и лекарственные формы на его основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2181286C2 RU2181286C2 RU99111295/14A RU99111295A RU2181286C2 RU 2181286 C2 RU2181286 C2 RU 2181286C2 RU 99111295/14 A RU99111295/14 A RU 99111295/14A RU 99111295 A RU99111295 A RU 99111295A RU 2181286 C2 RU2181286 C2 RU 2181286C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- effect
- hypertensive
- cardiotonic
- compound
- sbp
- Prior art date
Links
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 30
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title abstract description 5
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical class NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 29
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims description 25
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 14
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 claims description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 claims description 4
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 abstract 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 25
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 21
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 20
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 19
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 17
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 6
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000002315 pressor effect Effects 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N (3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[(2r,4s,5r,6r)-5-[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5,14-dihydroxy-13-methyl-17-(5-oxo-2h-furan Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C=O)CC[C@@H](C[C@@]5(O)CC[C@H]4[C@@]3(O)CC2)O[C@H]2C[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](CO)O2)O)OC)=CC(=O)OC1 CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 2
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 2
- FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N K-Strophanthin-beta Natural products O1C(C)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(OC)CC1OC(CC1(O)CCC2C3(O)CC4)CCC1(C=O)C2CCC3(C)C4C1=CC(=O)OC1 FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043087 Tachyphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 208000011861 acute hypotension Diseases 0.000 description 2
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 2
- 229940124572 antihypotensive agent Drugs 0.000 description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 2
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 2
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 2
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 2
- 230000000876 cardiodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229950010879 phenamine Drugs 0.000 description 2
- LQJARUQXWJSDFL-UHFFFAOYSA-N phenamine Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(=O)CN)C=C1 LQJARUQXWJSDFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 2
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229960002105 amrinone Drugs 0.000 description 1
- RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N amrinone Chemical compound N1C(=O)C(N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1 RNLQIBCLLYYYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003555 analeptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000001426 cardiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000008828 contractile function Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- MGCQZNBCJBRZDT-UHFFFAOYSA-N midodrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].COC1=CC=C(OC)C(C(O)CNC(=O)CN)=C1 MGCQZNBCJBRZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 description 1
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N nikethamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CN=C1 NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- VFIZBHJTOHUOEK-UHFFFAOYSA-N s-ethylisothiourea Chemical compound CCSC(N)=N VFIZBHJTOHUOEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000012154 short term therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к препаратам, используемым при лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Изобретение заключается в том, что кислотно-аддитивную соль оротовой и γ-аминомасляной кислот предлагают в качестве кардиотонического и гипертензивного средства, длительно повышающего давление, а также лекарственные формы на его основе в виде таблеток. Изобретение обеспечивает длительное повышение сократимости миокарда средства и системного артериального давления. 3 с.п. ф-лы, 5 табл.
Description
Предлагаемое изобретение относится к области фармакологии, в частности к препаратам, влияющим на работу сердечно-сосудистой системы, и может найти применение в медицинской практике.
Артериальная гипотония занимает значительное место среди заболеваний сердца и сосудов. По данным академика Е.И.Чазова эта патология варьирует от 0,5% до 41% в зависимости от региона, пола, возраста и профессии. По данным медицинской статистики особенно велика частота артериальных гипотензий среди лиц среднего и, особенно, молодого возраста. В начале 80-ых годов заболеваемость среди трудоспособного населения составляла 6-8% от патологии сердечно-сосудистой системы и имеется тенденция к ее постоянному росту. Велика доля и "скрытой" гипотензии части населения, своевременно не обращающейся к врачу. По данным Е. И.Чазова (1982) симптоматическая гипотония выявлена в целом у стационарных больных в 17% случаев (при острой пневмонии - 23%, при язвенной болезни - 21%).
В клинической практике почти нет эффективных средств, длительно повышающих артериальное давление, и эффективных кардиотонических препаратов при хронических гипотонических состояниях.
В последнем издании справочника М.Д.Машковского "Лекарственные средства", изд. 13-ое, Харьков, 1997, ч. 1, стр. 445-447 к группе средств, непосредственно повышающих артериальное давление, отнесены только 2 препарата: ангиотензамид и гутрон. Правда, в острых случаях, приводящих к резкому понижению артериального давления (шоковые состояния, большие кровопотери, травмы, острая гипоксия) кратковременно могут быть использованы препараты других групп: адреномиметики и психостимуляторы (эфедрин, дофамин, норадреналин, фенамин, там же, с.с. 238-243, 120, 271), сердечные гликозиды (строфантин, коргликон, там же, с. 366, 267), аналептики (кордиамин, камфора, там же, с. 123).
Большинство препаратов указанных групп не предназначены непосредственно для терапии хронических гипотонических состояний. Кроме того, они имеют ряд недостатков и ограничений. Так, ангиотензамид оказывает кратковременный прессорный эффект в течение лишь 2-3 минут, т.к. он быстро инактивируется ферментами, содержащимися в крови. Другой его недостаток - внутривенное введение препарата путем медленной капельной инфузии с контролем за функцией почек и печени, что осуществимо только в условиях стационара. Те же недостатки (кратковременность гипертензивного эффекта, применение только в условиях стационара) присущи также норадреналину, камфоре, дофамину, эфедрину, строфантину. Фенамин и эфедрин, кроме того, при многократном использовании могут вызывать привыкание и пристрастие, что является серьезным их недостатком.
Гипертензивный препарат изотурон имеет несколько большую продолжительность прессорного действия (1 час и более), но тем не менее он рекомендуется авторами (Е. А. Мухин, Б.И.Парий, В.И.Гикавый. "Фармакология гипертензивных средств", Кишинев, 1974; В.И.Гикавый, В.В.Дарчук. "Изотурон - новый антигипотензивный препарат". Межреспубл. научно-практ. конференция: "Синтез, фармакология и клинические аспекты новых психотропных и сердечно-сосудистых веществ", Волгоград, 1989, с. 92; Е.А.Мухин и др. "Гипертензивные средства", Кишинев, изд. Штиинца, 1983, с.с. 89-122), в основном, при острых артериальных гипотензиях.
В качестве кардиотонических препаратов известно применение (М.Д.Машковский, там же, с.с. 366-368) некоторых сердечных гликозидов (строфантидин) и адренергических препаратов (дибутамин, дофамин). Но применение гликозидов ограничивается малой широтой терапевтического действия, побочными явлениями и противопоказаниями, а адренергических средств - в связи с необходимостью парентерального введения и кратковременности эффекта. В настоящее время получены некоторые новые синтетические негликозидные кардиотоники (амринон, милринон, эноксимон), но они не нашли пока еще широкого практического применения. Препараты этой новой группы предназначены исключительно для кратковременной терапии острой застойной сердечной недостаточности, назначать их следует с осторожностью, только в отделениях интенсивной терапии под контролем состояния гемодинамики.
Целью предлагаемого изобретения является создание лекарственного средства, длительно повышающего сократимость миокарда и системное артериальное давление, пригодного для амбулаторного применения при хронической гипотонической болезни, вегетососудистой дистонии, астении, а также в условиях острой гипотензии.
Поставленная цель достигается применением известного средства, предупреждающего развитие утомления при физических нагрузках - кислотно-аддитивной соли оротовой и γ-аминомасляной кислот формулы I:
в качестве основы кардиотонического и гипертензивного средства, повышающего системное артериальное давление, и составов, содержащих I.
в качестве основы кардиотонического и гипертензивного средства, повышающего системное артериальное давление, и составов, содержащих I.
В научно-технической и патентной литературе соединение I в качестве кардиотонического и гипертензивного средства, а также заявляемые составы не описаны и не применялись в медицине.
Учитывая структурно-механические и физико-химические особенности соединения I, нами разработаны и экспериментально исследованы следующие составы: таблетки, покрытые оболочкой, и суппозитории, позволяющие быстро вводить соединение I непосредственно в кровь через стенки прямой кишки, минуя желудок.
1. Таблетированная форма I для орального применения, содержащая в массовых %: основного вещества I 80-94,2; связующего вещества 0,3-8,2; разрыхляющего вещества 1-8; антифрикционного вещества 0,5-4,0. Концентрация основного вещества в интервале 80-94% является оптимальной: уменьшение количества I снижает эффективность лекарственной формы, а увеличение I нецелесообразно, кроме того, ухудшает структурно-механические свойства таблеток.
2. Лекарственная форма в виде суппозиториев, содержащая: основного вещества I 0,2-0,7 г ±5% и 1,0-3,0 г ±5% суппозиторной основы. Состав компонентов в суппозиториях найден на основании экспериментальных технологических и биофармацевтических исследований и является оптимальным: уменьшение содержания основного вещества I ведет к снижению эффективности препарата, а увеличение более 0,7 г нецелесообразно, т.к. не влияет более на величину и продолжительность эффекта.
В качестве вспомогательных веществ (связующих, разрыхляющих, антифрикционных в таблетках и наполнителей в суппозиторной основе) используются известные вещества, разрешенные Минздравом для изготовления лекарственных форм и для медицинского применения (Госфармакопея СССР ГФ XI, с. 151-152).
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Опыты по изучению специфической активности и гемодинамических показателей I выполнялись на белых мышах, белых крысах, кошках, кроликах и собаках.
Опыты по изучению специфической активности и гемодинамических показателей I выполнялись на белых мышах, белых крысах, кошках, кроликах и собаках.
Влияние на уровень системного артериального давления (САД) изучалось общепринятым методом в острых и хронических опытах. В острых опытах животным, наркотизированным нембуталом, вводили I в дозах 0,7, 7,5, 75, 250 и 500 мг/кг, что составляет 1/10000, 1/1000, 1/100, 1/30 и 1/15 от ЛД50. Артериальное давление измеряли ртутным манометром обычным способом, одновременно во втором стандартном отведении проводили запись на одноканальном электрокардиографе ЭКСП-4-060.
В экспериментах на ненаркотизированных животных предварительно вживлялись катетеры в аорту для регистрации САД и в наружную яремную вену для выведения исследуемого вещества I вводили в дозах от 5 до 500 мг/кг, что составляет от 1/1500 до 1/15 от ЛД50 при пероральном введении. Наблюдения за животными проводили в течение 7 часов.
При проведении опытов на животных в свободном поведении кроликам и собакам общую сонную артерию оперативным путем выводили в кожный лоскут по Ван-Леерсуму. Артериальное давление измеряли аппаратом Рива-Рочи с помощью специальной манжетки. Исследуемое вещество вводили в дозах от 1 до 300 мг/кг (от 1/10000 до 1/30 ЛД50 при внутрижелудочном введении). Наблюдения проводили в течение 12 часов.
С целью изучения кардио- и гемодинамического эффекта I были проведены серии экспериментов с использованием методов термодилюции и электромагнитной флуометрии.
Изучение влияния препарата на САД и основные показатели центральной гемодинамики методом термодилюции проведено в острых опытах на кошках. В основу метода положен принцип определения минутного объема крови (МОК) по кривым разведения красителя. В качестве индикатора использовался физиологический раствор более низкой температуры, чем циркулирующая кровь. МОК (в мл/мин) определяли методом терморазведения в модификации М. И.Гуревича с соавт. (1967). Общее периферическое сопротивление (ОПС) рассчитывали по формуле К. Уиггерса (1957). Из других показателей гемодинамики регистрировались также: частота сердечных сокращений (ЧСС), определяемая электрокардиографически, ударный объем (УО) и работа левого желудочка (РЛЖ), определяемые расчетным способом. Под термином "МОК", "сердечный выброс", "производительность сердца" понимают количество крови, которое выбрасывается в аорту (легочную артерию) за 1 минуту. Величина МОК, наряду с ОПС, определяет уровень артериального давления.
В другой серии экспериментов изучалась центральная гемодинамика методом электромагнитной флуометрии (В.В.Зарецкий с соавт., 1974) и проводилась регистрация сократимости миокарда. Для этого проводилась стандартная оперативная подготовка. После перевода на искусственное дыхание в 4-ом межреберье делалась торакотомия. Выделялась восходящая аорта, на которую накладывали датчик электромагнитного расходомера крови РКЭ-3. Для измерения внутрижелудочкового давления (ВЖД) через верхушку сердца в полость левого желудочка вводили катетер, соединенный с электроманометром. Одновременно записывали первую производную ВЖД с помощью дифференциала. Оценивали следующие показатели кардио- и гемодинамики: САД, ЧСС, УО, МОК, ВЖД, а также скорость сокращения и расслабления миокарда, индекс Верагута и индекс расслабления. Запись производилась на самописце Н-338-8.
Обработка результатов всех экспериментов проводилась с применением t-критерия Стьюдента. Расчеты выполнены на микро-ЭВМ "Электроника Б-3-34" с использованием соответствующих программ для расчета.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
1. Влияние соединения I на уровень САД.
1. Влияние соединения I на уровень САД.
В опытах на наркотизированных кошках изучалось влияние препарата на уровень САД при внутривенном введении в дозах от 0,75 до 500 мг/кг. Отмечался дозозависимый эффект повышения САД на 14-36%, сохраняющийся в течение 4-5 часов.
В опытах на кроликах в свободном поведении даже в дозе 7,5 мг/кг при внутрибрюшинном введении соединение 1 вызывает отчетливую гипертензию в течение 4-х часов. Максимальный гипертензивный эффект наблюдается через 60-120 мин, при этом САД повышается до 43%. Увеличение дозы до 75 мг/кг приводит к увеличению длительности действия до 4-5 часов. При пероральном методе введения препарата кроликам в свободном поведении в дозах 9,5 и 95 мг/кг (1/1000 и 1/100 от ЛД50) также проявляется выраженное прессорное действие. Максимальный гипертензивный эффект наблюдается через 2 часа (33% от исходного уровня). Продолжительность эффекта - 4-5 часов.
В экспериментах на собаках в свободном поведении при пероральном введении также проявляется отчетливый гипертензивный эффект (табл. 2). Так, уже в дозе 1 мг/кг САД повышается на 19% через 1 час и увеличивается до 30% через 2 часа, а через 7-9 часов оно постепенно восстанавливается до исходного уровня. При введении в дозе 10 мг/кг САД повышается до 24% через 2 часа и до 35% через 4 часа, а продолжительность эффекта более 7 часов. Наконец, увеличение дозы до 300 мг/кг приводит к еще более длительному по величине гипертензивному эффекту (до 62-68% в пределах 3-5 часов). При этом общая продолжительность действия - более 12 час.
2. Влияние соединения I на гемо- и кардиодинамику наркотизированных кошек.
Основными гемодинамическими показателями, определяющими уровень артериального давления, являются МОК или сердечный выброс и ОПС. Поэтому, характеризуя вазоактивные (гипертензивные) свойства нового соединения, необходимо изучить его влияние не только на уровень артериального давления, но и на основные показатели гемо- и кардиодинамики.
Для выяснения структуры гемодинамических изменений после введения была проведена серия экспериментов на наркотизированных кошках.
Опыты показали, что после введения I в дозе 7,5 мг/кг внутривенно происходит повышение САД на 28-29,5% по сравнению с исходным уровнем (табл. 3, разд. "а"). Прессорный эффект развивается постепенно, достигая максимума через 1 час, и сохраняется в течение 5-7 часов. Повышение САД через 30-60 минут после введения I обусловлено увеличением ОПС на 41-46% и одновременным уменьшением МОК на 13-16%. Через 180 минут отмечается уменьшение МОК и тенденция к снижению ОПС. При этом ЧСС изменялось незначительно. С увеличением дозы I гипертензивный эффект возрастает. Так, через 3 часа изменение САД, в зависимости от дозы, составляло 42-46%.
В другой серии экспериментов оценивалось действие вещества на центральную гемодинамику и его кардиотропное действие. Установлено, что в дозе 7,5 мг/кг, внутривенно, происходит повышение САД на 26-32% через 30-60 минут (табл. 3, разд. "б"). При увеличении дозы до 75 и 250 мг/кг отмечается более медленный подъем САД. При этом ВЖД отчетливо увеличивалось, МОК уменьшался за счет снижения УО, а ЧСС существенно не изменялась. Сократительная функция миокарда в первые 15 минут не изменялась, однако к 60 минуте показатель dp/dt(+) увеличивался почти на 23%. Индекс сокращения (индекс Верагута) возрастал, а индекс расслабления несколько снижался, а ОПС увеличивалось. САД поднималось через 30 минут, а длительность гипертензивного эффекта составляла более 2-х часов.
Оценивая гемодинамический механизм действия соединения I в дозе 7,5 мг/кг, следует отметить, что гипертензивный эффект в основном обусловлен увеличением ОПС. МОК при этом уменьшается за счет преимущественного снижения УО. РЛЖ увеличивается на 38-47%. Введение I в дозах 75 и 250 мг/кг не приводит к увеличению длительности гипертензивного действия и немного повышает величину эффекта.
В целом, изучение влияния I на сократимость миокарда и основные показатели гемодинамики наркотизированных кошек методом электромагнитной флуометрии и регистрации сократимости миокарда показало, что соединение I вызывает повышение артериального и внутрижелудочкового давления. При этом МОК уменьшается благодаря снижению УО, а ЧСС не изменяется. Сократимость миокарда и ОПС увеличивается. Гипертензивный эффект начинается через 30 минут после введения и далее развивается. Продолжительность действия препарата 4-5 часов и более, а затем давление постепенно восстанавливается до исходного уровня.
Следовательно, соединение I обладает выраженным кардиотоническим и гипертензивным эффектами, причем продолжительность его вазопрессорного (гипертензивного) действия более 4-х часов.
3. Оценка гипертензивного действия соединения I на 2-х экспериментальных моделях патологических состояний.
Продолжительный гипертензивный эффект соединения I был выявлен в экспериментах на нормотензивных животных. Для рекомендации применения в клинических условиях целесообразно было изучить влияние препарата на артериальное давление животных с экспериментальной гипотонией.
Для этого нами были использованы следующие 2 модели гипотензий:
а) постгемаррагическая гипотензия и б) наблюдение за животными с хроническим исходно низким давлением.
а) постгемаррагическая гипотензия и б) наблюдение за животными с хроническим исходно низким давлением.
Постгемаррогическая гипотензия создавалась путем медленного выведения крови у кошек и собак в течение 20 минут до уровня САД 70 мм рт. ст., который принят за исходный. После стабилизации этого уровня через 1,5 часа после начала кровопускания вводили соединение I в дозе 7,5 мг/кг. Кровопотеря у кошек составляла 25 мл, у собак - 32 мл/кг массы. Через 5 минут после введения препарата уровень САД у кошек повысился на 13%, через 15 минут - на 25%, через 30 минут - на 37,5%, через 60 минут - на 55%. Такой прессорный эффект продолжался более 3-х часов. У собак отмечался более медленный подъем давления. Так, через 60 минут у них САД повысилось на 20%, через 90 минут - на 30%, через 2 часа - на 40%. Длительность гипертензии составила более 3-х часов.
Эксперименты на животных с исходно низким давлением были проведены на специально подобранной группе кошек с исходным давлением не выше 100 мм рт. ст. После внутривенного введения I в дозе 7,5 мг/кг при этом наблюдался подъем САД до 30% через 30-45 минут, до 38-43% через 2-3 часа и только через 4 часа появилась тенденция к снижению уровня артериального давления.
4. Сравнительное изучение влияния соединения I, эфедрина и изотурона на сердечно-сосудистую систему.
Для оценки перспективности нового кардиотонического и вазопрессорного вещества длительного действия I было проведено сравнение влияния I, эфедрина и изотурона на САД и основные показатели центральной и региональной гемодинамики в сопоставимой дозе ЕД20, которое показало следующие результаты, которые будут приведены ниже. Эфедрин выбран нами в качестве препарата сравнения в связи с тем, что он является средством, достаточно широко применяемым в клинической практике при острых гипотензиях. Изотурон (этирон) мало известен клиницистам, но выбран нами для сравнения в связи с тем, что он является одним из немногих препаратов с продолжительностью гипертензивного эффекта более 1 часа.
4.1. Влияние соединения I на САД и основные показатели центральной гемодинамики в дозе ЕД20.
В острых опытах на наркотизированных кошках в дозе 7,5 мг/кг (ЕД20) через 30 минут САД повышалось на 23-26% и оставалось на этом уровне 4-5 часов. При повторном введении I гипертензивный эффект практически не изменялся.
В хронических опытах на бодрствующих кошках изучалось влияние I на уровень САД, общее состояние и поведение животных. Было установлено что I вызывает длительную гипертензию в дозе ЕД20. В течение 1 часа САД повышалось на 14-18% и постепенно через 3-4 часа возвращалось к исходному уровню. Изменений в поведении животных под влиянием I в этой дозе не отмечалось.
Влияние на основные показатели центральной гемодинамики (САД, МОК, ОПС, ЧСС) изучалось в серии опытов на наркотизированных кошках. Было установлено, что САД через 30-40 минут повышается на 26-30% и оно обусловлено увеличением ОПС на 50-70% и уменьшением МОК на 12-26%. ЧСС при этом практически не изменялась.
4.2. Влияние эфедрина и изотурона на САД и основные показатели центральной гемодинамики в дозе ЕД20.
В острых опытах на кошках в дозе 1,5 мг/кг (ЕД20) эфедрина САД начинало повышаться через 20-30 с после введения и через 5-15 минут отмечалось максимальное повышение САД до 21-28%. Продолжительность действия составляла 30-45 минут, но уже после 15 минут начиналось снижение САД (табл. 4, разд. "а"). При повторном введении эфедрина гипотензивный эффект был выражен в меньшей степени. САД повышалось на 10% от исходного уровня, что свидетельствует о вызываемой тахифилаксии.
Изотурон в дозе ЕД20 (1,5 мг/кг) в острых опытах на кошках повышает САД через 30-50 с на 22-27% в течение 5-10 минут, но уже через 30 минут САД снижается до 8%, а через 45-60 минут САД возвращалось к исходному уровню (табл. 4, разд. "б"). Повторное введение изотурона вызывало повышение САД на 10-12% так же, как у эфедрина, что свидетельствует о вызываемой изотуроном тахифилаксии, что является отрицательным побочным эффектом для прессорного препарата.
Влияние эфедрина и изотурона на центральную гемодинамику изучено в серии опытов на наркотизированных кошках. Эфедрин в дозе ЕД20 через 30 минут вызывает увеличение МОК до 16% и одновременно повышение ОПС на 30%. Затем МОК постепенно уменьшается и через 90 минут становится ниже исходного. Изотурон в дозе ЕД20 повышает ОПС на 30-40%, МОК недостоверно уменьшает на 13%, УО снижает на 17%, ЧСС через 5-30 минут уменьшается на 4-5%, а затем она восстанавливается до исходной.
Таким образом, на основании серии сравнительных экспериментов можно сделать важное заключение, что введение эфедрина и изотурона в дозе ЕД20 вызывает непродолжительный гипертензивный эффект. Повышение САД под влиянием эфедрина обусловлено увеличением МОК и ОПС. Подъем САД под влиянием изотурона осуществляется главным образом за счет резкого увеличения ОПС, в то время как МОК и УО изменяются статистически недостоверно.
В серии экспериментов на бодрствующих кошках было изучено влияние эфедрина на САД и на поведение животных. Было показано, что в дозе ЕД20 (внутривенно) эфедрин повышает САД на 20-22% в течение 30-35 минут, не через 60 минут отмечалось уже восстановление САД до исходного уровня. Препарат вызывал психомоторное возбуждение животных, повышение двигательной активности, резкое расширение зрачков, слюноотделение и учащение дыхания.
В таблице 5 представлена общая сравнительная фармакологическая характеристика соединения I, эфедрина и изотурона.
Согласно методическим рекомендациям по фармакологическому изучению новых соединений, предлагаемых для проведения клинических испытаний в качестве антигипотензивных (гипертензивных) средств (Е.А.Мухин и др., 1989) для кратковременной коррекции острой артериальной гипотензии, такие препараты должны удовлетворять целому ряду критериев. С учетом этих критериев проведенное нами сравнительное изучение препаратов I, эфедрина и изотурона дает основание утверждать, что соединение I в большей степени отвечает требованиям, предъявляемым к "идеальному" гипертензивному и кардиотоническому средству. Он существенно превосходит эфедрин и изотурон по величине и продолжительности гипертензивного эффекта, по основным гемодинамическим показателям и при этом оно не вызывает неблагоприятных для работы сердца побочных действий. Кроме того, соединение I в 40 раз менее токсично, чем эфедрин, и в 13 раз, чем изотурон. Поэтому терапевтическая широта I в 2,5 раза выше, чем у изотурона, и в 10 раз выше, чем у эфедрина.
Соединение I (субстанция) получается по методике, приведенной в а.с. 988814.
Пример 1. Получение фармацевтической таблетированной композиции 1.
Субстанцию I смешивают в универсальном смесителе или аппарате с псевдосжиженным слоем с разрыхляющим веществом, увлажняют водным раствором связывающего вещества, протирают в грануляторе через сито с диаметром отверстий 2-3 мм. Затем увлажненный гранулят сушат в сушильном шкафу при температуре 60-80oС до остаточной влажности не более 8%. Высушенный гранулят протирают в протирочной машине через сито с диаметром отверстий 0,5 или 1,0 мм и опудривают антифрикционным веществом в соответствующих соотношениях.
Из готового гранулята затем прессуют таблетки в прессе. Примеры составов таблеток (1а-1е), полученных по этой технологии, приведены в табл. 1.
Разработанные таблетки - белые, двояковыпуклые, диаметром 9 мм, по всем показателям качества отвечающие требованиям Госфармакопеи (ГФ, XI изд., с. 154-157.).
Пример 2. Способ изготовления суппозиториев.
Суппозитории (ректальные свечи) - соединения I массой 0,5-4,0 г с содержанием действующего начала 0,2-0,7 г готовили по общепринятой технологии (ГФ XI, с. 151) методом выливания, а контроль качества суппозиториев проводился согласно требованиям Госфармакопеи (ГФ XI, с. 151-152).
Выбор оптимальной основы осуществлялся по результатам высвобождения вещества из суппозиториев методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану.
Ниже приведено несколько примеров ректальных свечей, отличающихся своим составом.
Пример 2-а.
Соединение I - 0,2 г
Суппозиторная основа - 1,0 г
Пример 2-б.
Суппозиторная основа - 1,0 г
Пример 2-б.
Соединение I - 0,5 г
Суппозиторная основа - 1,5 г
Пример 2-в.
Суппозиторная основа - 1,5 г
Пример 2-в.
Соединение I - 0,6 г
Суппозиторная основа - 2,0 г
Пример 2-г.
Суппозиторная основа - 2,0 г
Пример 2-г.
Соединение I - 0,7 г;
Суппозиторная основа - 2,8 г.
Суппозиторная основа - 2,8 г.
Таким образом, из представленных материалов следует, что предлагаемая соль оротовой и γ-аминомасляной кислоты обладает высоким кардиотоническим и гипертензивным эффектом как в норме, так и при моделировании гипотонических состояний, и при этом превышает препараты сравнения по продолжительности гипертензивного действия в 4-5 раз. При этом соединение I имеет очень низкую токсичность, поэтому его терапевтическая широта значительно превосходит таковую для известных препаратов.
Для соединения I разработаны оптимальные композиции в виде таблеток в оболочке и суппозиториев, на базе которых могут быть созданы новые эффективные лекарственные препараты.
Таким образом, положительный эффект и промышленная применимость изобретения заключаются в возможности получения доступными методами новых высокоэффективных кардиотонических и гипертензивных препаратов длительного действия, пригодных для амбулаторного применения при хронической гипотонической болезни, превосходящих по длительности действия известные в клинической практике препараты того же назначения.
Claims (2)
1. Применение кислотно-аддитивной соли оротовой и γ-аминомасляной кислоты формулы I
в качестве кардиотонического и гипертензивного средства, длительно повышающего давление.
в качестве кардиотонического и гипертензивного средства, длительно повышающего давление.
2. Кардиотонический и гипертензивный состав в виде таблеток, отличающийся тем, что он содержит соединение формулы I, связующее, разрыхляющее и антифрикционное вещества при следующих соотношениях компонентов, мас. %:
Соединение формулы I - 80,0-94,2
Связующее вещество - 0,3-8,2
Разрыхляющее вещество - 1,0-8,0
Антифрикционное вещество - 0,5-4,0
3. Кардиотонический и гипертензивный состав в виде свечей, отличающийся тем, что он содержит соединение формулы I и суппозиторную основу при следующих соотношениях компонентов, г:
Соединение формулы I - 0,2-0,7
Суппозиторная основа - 1,0-3,0
Соединение формулы I - 80,0-94,2
Связующее вещество - 0,3-8,2
Разрыхляющее вещество - 1,0-8,0
Антифрикционное вещество - 0,5-4,0
3. Кардиотонический и гипертензивный состав в виде свечей, отличающийся тем, что он содержит соединение формулы I и суппозиторную основу при следующих соотношениях компонентов, г:
Соединение формулы I - 0,2-0,7
Суппозиторная основа - 1,0-3,0
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU99111295/14A RU2181286C2 (ru) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Кардиотоническое и гипертензивное средство, длительно повышающее давление, и лекарственные формы на его основе |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU99111295/14A RU2181286C2 (ru) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Кардиотоническое и гипертензивное средство, длительно повышающее давление, и лекарственные формы на его основе |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99111295A RU99111295A (ru) | 2001-03-27 |
| RU2181286C2 true RU2181286C2 (ru) | 2002-04-20 |
Family
ID=20220517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99111295/14A RU2181286C2 (ru) | 1999-05-25 | 1999-05-25 | Кардиотоническое и гипертензивное средство, длительно повышающее давление, и лекарственные формы на его основе |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2181286C2 (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2199315C1 (ru) * | 2002-04-23 | 2003-02-27 | Нестерук Владимир Викторович | Способ получения раствора дофамина для парэнтерального введения |
| RU2338538C1 (ru) * | 2007-02-09 | 2008-11-20 | Государственное учебно-научное учреждение Химический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова | Антигипотензивное средство |
| RU2353614C1 (ru) * | 2007-11-06 | 2009-04-27 | Государственное учебно-научное учреждение Химический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова | Антигипотензивное средство |
| RU2552529C1 (ru) * | 2013-11-29 | 2015-06-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Медицинский радиологический научный центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ МРНЦ Минздрава России) | Вазопрессорное средство |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2086543C1 (ru) * | 1995-10-16 | 1997-08-10 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Щелочные соли амидов оротовой кислоты и аминокислот, обладающие гипертензивным эффектом |
| RU2140261C1 (ru) * | 1997-04-03 | 1999-10-27 | Открытое акционерное общество "АЙ СИ ЭН Лексредства" | Твердая лекарственная форма на основе малеата эналаприла |
| RU2149001C1 (ru) * | 1999-09-09 | 2000-05-20 | Открытое акционерное общество "Химикофармацевтический комбинат "Акрихин" | Ноотропное лекарственное средство и способ его получения |
-
1999
- 1999-05-25 RU RU99111295/14A patent/RU2181286C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2086543C1 (ru) * | 1995-10-16 | 1997-08-10 | Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных веществ | Щелочные соли амидов оротовой кислоты и аминокислот, обладающие гипертензивным эффектом |
| RU2140261C1 (ru) * | 1997-04-03 | 1999-10-27 | Открытое акционерное общество "АЙ СИ ЭН Лексредства" | Твердая лекарственная форма на основе малеата эналаприла |
| RU2149001C1 (ru) * | 1999-09-09 | 2000-05-20 | Открытое акционерное общество "Химикофармацевтический комбинат "Акрихин" | Ноотропное лекарственное средство и способ его получения |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2199315C1 (ru) * | 2002-04-23 | 2003-02-27 | Нестерук Владимир Викторович | Способ получения раствора дофамина для парэнтерального введения |
| RU2338538C1 (ru) * | 2007-02-09 | 2008-11-20 | Государственное учебно-научное учреждение Химический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова | Антигипотензивное средство |
| RU2353614C1 (ru) * | 2007-11-06 | 2009-04-27 | Государственное учебно-научное учреждение Химический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова | Антигипотензивное средство |
| RU2552529C1 (ru) * | 2013-11-29 | 2015-06-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Медицинский радиологический научный центр" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ МРНЦ Минздрава России) | Вазопрессорное средство |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kuzell et al. | Phenylbutazone (butazolidin®) in rheumatoid arthritis and gout | |
| TWI241911B (en) | Sustained release ranolazine formulations | |
| Bloomfield et al. | The effects of the cardiac glycosides upon the dynamics of the circulation in congestive heart failure. I. Ouabain | |
| RU2720204C1 (ru) | Сублингвальная фармацевтическая композиция эдаравона и (+)-2-борнеола | |
| BR112020009477A2 (pt) | compostos e regime de dosagem para uso na prevenção ou tratamento de doenças inflamatórias e/ou autoimunes | |
| US4155993A (en) | Prolonged-release pharmaceutical compositions for oral administration, their methods of making and use | |
| CN108472275A (zh) | 治疗缺血性中风的组合物及方法 | |
| CN100445288C (zh) | 银杏内酯b衍生物及其在制药中的应用 | |
| JP2015517994A (ja) | ハロフジノンの剤形およびその使用 | |
| Frohlich et al. | Hemodynamic comparison of two nifedipine formulations in patients with essential hypertension | |
| JP5680412B2 (ja) | レオヌリンの使用およびその組成物 | |
| RU2181286C2 (ru) | Кардиотоническое и гипертензивное средство, длительно повышающее давление, и лекарственные формы на его основе | |
| CN102600146B (zh) | 一种盐酸乐卡地平和氯沙坦钾复方制剂及其制备方法 | |
| JPS591415A (ja) | 循環系疾患治療剤 | |
| JP2000513341A (ja) | 血管拡張剤を使用する肝疾患および類似の徴候の治療法 | |
| CN100556457C (zh) | 含有硝酸酯类药物和伊伐布雷定的药物组合物 | |
| JP4635339B2 (ja) | 心拡張障害治療剤 | |
| CZ282422B6 (cs) | Farmaceutická kompozice pro zlepšení dysurie | |
| JPH05504550A (ja) | 免疫抑制剤として有用なピリミジン生合成インヒビター | |
| CN101879169A (zh) | 一种治疗血管相关疾病的复方制剂及其制备方法 | |
| RU2295968C2 (ru) | Комбинированный препарат, обладающий седативным, спазмолитическим и противоаллергическим действием | |
| JPH027293B2 (ru) | ||
| JPH02282322A (ja) | 有効物質の浸食制御による放出システムおよびその製造方法 | |
| JPH05139964A (ja) | 塩酸メキシレチン腸溶性製剤 | |
| JPS6345371B2 (ru) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20060526 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20071027 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20080526 |