CZ282422B6

CZ282422B6 - Farmaceutická kompozice pro zlepšení dysurie

Info

Publication number: CZ282422B6
Application number: CS923611A
Authority: CZ
Inventors: Yuko Morioka; Mitsuru Takano
Original assignee: Hoechst Japan Limited
Priority date: 1991-12-10
Filing date: 1992-12-09
Publication date: 1997-07-16
Also published as: EP0546547A1; US5496823A; IL104026A0; AU656443B2; DE69200365T2; MX9207123A; CA2084962A1; ATE110569T1; CZ361192A3; JP2549480B2; TW210286B; DK0546547T3; KR930012019A; EP0546547B1; ES2062860T3; HU9203911D0; DE69200365D1; CN1073861A; PH30691A; AU2998592A

Abstract

Farmaceutické kompozice pro zlepšení dysurie, obsahující farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství xanthinového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1 .n.znamená skupinu obecného vzorce R.sub.4.n.-CO- nebo skupinu obecného vzorce R.sub.5.n.R.sub.6.n.(OH)C- nebo karboxylovou skupinu, kde R.sub.4 .n.a R.sub.5 .n.nezávisle znamenají alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a R.sub.6 .n.znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, R.sub.2 .sub..n.znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy, R.sub.3 .n.znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a n znamená 1 až 6, nebo jeho farmaceuticky přijatelné ediční soli s kyselinou. Tyto sloučeniny jsou účinné při prodloužení urinačních intervalů a zvýšení prahového urinačního tlaku bez téměř žádného vlivu na konstrikční sílu močového měchýře. V důsledku toho jsou tyto látky účinné při léčení a prevenci dysurie, jakou je polakisurie a močová inkontinence. ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových farmaceutických kompozic pro zlepšení dysurie (obtíže při močení), jakou je polakisurie (časté nucení na moč) nebo močová inkontinence (incontinentia urinae, neschopnost udržet moč v močovém měchýři). Dysurie je často způsobena nemocemi dospělých, jakými jsou cerebrovaskulámí poruchy a onemocnění prostaty, a toto onemocnění nejenže vážně omezuje pacientovu akceschopnost v jeho denním životě, nýbrž také určitým způsobem znevažuje jeho lidskou důstojnost. Rovněž pro rodinu, ve které pacient s tímto onemocněním žije, představuje toto onemocnění značnou zátěž. Vzhledem k tomu, že věkový průměr lidské populace se s postupem času zvyšuje a s ohledem na zlepšení kvality života starších lidí, je velmi žádoucí vývoj nových činidel pro zlepšení dysurie, která by měla vyšší účinnost a byla bezpečnější pro lidský organismus. V tomto smyslu jsou farmaceutické kompozice podle vynálezu použitelné jako terapeutická činidla pro zlepšení dysurie, jakou je polakisurie a močová inkontinence, přičemž tato činidla vykazují vyšší bezpečnost pro lidský organismus.

Dosavadní stav techniky

Farmaceutické kompozice, používané v urologii pro léčení polakisurie a močové inkontinence, obsahují cholinolytika, antimuskarinika a antagonisty vápníku. Žádná z těchto kompozic není uspokojivá ani pokud jde o její účinnost, ani pokud jde o absenci nežádoucích vedlejších účinků. Tak například, i když byl u chinolytik, jejichž typickým představitelem je butylskopolamin, pozorován inhibiční účinek na cystické hladké svaly, má použití těchto látek nevýhodu, spočívající v tom, že jsou rovněž vysoce účinné na ostatní cholinergické vnitřní orgány, jakými jsou zažívací trakt, srdeční svaly, slinné žlázy a pupilámí svaly. Vzhledem ke skutečnosti, že léčení dysurie je dlouhodobé a že pacienty jsou zejména starší osoby, měly by být nově vyvinuté účinné látky vysoce účinné a také vysoce bezpečné pro lidský organismus.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou farmaceutické kompozice pro zlepšení dysurie, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství xanthinového derivátu obecného vzorce I

(I), ve kterém

R₁ znamená skupinu obecného vzorce R4-CO- nebo skupinu obecného vzorce R₅R6(OH)C-, nebo karboxylovou skupinu, kde R4 a R₅ nezávisle znamenají alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

-1 CZ 282422 B6

R₂ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 5 uhlíkovými atomy,

R₃ znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, a n znamená 1 až 6, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, s výhradou, spočívající v tom, že xanthinový derivát obecného vzorce I nezahrnuje 3,7-dihydro-3-methyl-l-(5-oxohexyl)-7methyl-1 H-purin-2,6-dion.

V definici obecných substituentů obecného vzorce I alkylová skupina, obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo n-propylovou skupinu, a alkylová skupina, obsahující 1 až 5 uhlíkových atomů, zahrnuje methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, n-pentylovou skupinu a podobné skupiny.

Výhodnými sloučeninami jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém

R4 znamená methylovou skupinu, nebo

R₅ znamená methylovou skupinu a R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo

R₂ znamená ethoxylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo atom vodíku, nebo n znamená 4.

Předmětem vynálezu je rovněž použití xanthinového derivátu obecného vzorce I

	0 JI	ch₂ —r₂
R,	— (CH₂)„-n·^
	l R3	L	(I),
ve kterém
Ri znamená skupinu	obecného vzorce	R4-CO- nebo	skupinu obecného vzorce

R₅R6(OH)C-, nebo karboxylovou skupinu, kde R4 a R5 nezávisle znamenají alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a R$ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

R₃ znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, a

-2CZ 282422 B6 n znamená 1 až 6, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, s výhradou, spočívající v tom, že xanthinový derivát obecného vzorce I nezahrnuje 3,7-dihydro-3-methyl-l-(5-oxohexyl)-7methyl-lH-purin—2,6-dion, pro přípravu léčiva pro zlepšení dysurie.

Reprezentativními příklady xanthinových derivátů, používaných jako účinné látky ve farmaceutických kompozicích pro zlepšení dysurie podle vynálezu, jsou:

3.7- dihydro-3-methyl-l-(5-oxohexyl)-7-propyl-lH-purin-2,6-dion (vzorec II),

3.7- dihydro-3-ethyl-l-(5-oxohexyl)-7-propyl-lH-purin-2,6-dion (vzorec III),

3.7- dihydro-3-methyl-l-(4-oxopentyl)-7-propyl-lH-purin-2,6-dion (vzorec IV),

3.7- dihydro-3-methyl-l-(4-karboxybutyl)-7-propyl-l H-purin-2,6-dion (vzorec V),

3.7- dihydro-3-methyl-l-(5-hydroxy-5-methylhexyl)-7-ethoxymethyl-lH-purin-2,6-dion (vzorec VI),

3,7-dihydro-3-methyl-l-(5-hydroxyhexyl)-7-propyl-lH-purin-2,6-dion (vzorec VII), a

3,7-dihydro-3-methyl-l-(3-karboxypropyl)-7-propyl-lH-purin-2,6-dion (vzorec VIII), a tyto sloučeniny mají následující chemické strukturní vzorce II až VIII:

(II)

(III)

0 Ij	ch₂-ch₂-ch₃
CK - c - ch₂ - ch₂- ch₂ —N	Λ
S		(IV)

I ch₃

-3CZ 282422 B6 (V)

(VI)

CHj “CHj CH, I

(VII)

(VIII)

Jako adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami mohou být uvedeny adiční soli s minerální kyselinou, jakými jsou hydrochlorid, sulfát, hydrobromid a fosfát, nebo adiční soli s organickými kyselinami, jakými jsou oxalát, acetát, laktát, sukcinát, citrát, tatrát, maleát, fumarát a malonan.

V dřívějších farmakologických studiích se uvádí, že sloučenina vzorce II, která je látkou, 10 označovanou jako propentofyllin, má účinek na zlepšení cerebrálního krevního oběhu a metabolismu, na zlepšení poruch paměti a učení, na zlepšení cerebrálních edémů, na zlepšení transformační schopnosti eiythrocytů, atd.. Kromě toho bylo prokázáno, že propentofyllin má specifický účinek na vertebrální artérii, která kryje mozek v jeho odezvové oblasti, a velmi selektivní účinek na zvýšení cerebrálního krevního průtoku (japonská patentová přihláška 15 33120/1977). Je tedy očekávatelné, že by propentofyllin mohl způsobit zlepšení dysurie,

-4CZ 282422 B6 způsobené organickými patologickými změnami mozku, jakými jsou mozková mrtvice a hemorrhagie, ale také i arterioskleróza.

Nicméně nikde nebylo dosud uvedeno, že xanthinové deriváty jsou účinné při léčení polakisurie a močové inkontinence. Nyní bylo nově zjištěno při pokusech na zvířatech, zaměřených na zkoumání účinku na konstrikci močového měchýře, iniciující močení, že uvedené xanthinové deriváty indukují prodloužení urinačního intervalu a zvýšení prahového urinačního tlaku a tím i zvětšení reálného objemu močového měchýře, aniž by přitom měly výraznější vliv na konstrikční sílu močového měchýře. V důsledku zvýšení reálného objemu močového měchýře před močením jsou xanthinové deriváty podle vynálezu použitelné při léčení polakisurie a močové inkontinence.

Předpokládá se, že nově nalezený farmakologický účinek xanthinových derivátů podle vynálezu na zlepšení dysurie může být přímo přičítán relaxaci cystických hladkých svalů, indukované inhibičním účinkem uvedených xanthinových derivátů na absorpci adenosinu nebo jejich fosfodiesterázovou aktivitou typu cAMP a cGMP.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány perorálně, intravenózně, subkutánně, intramuskulámě a rektálně. Tyto sloučeniny mohou být podávány ve formě takových kompozic, jakými jsou tablety, cukrem ovrstvené tablety, pilulky, kapsle, prášek, granule, čípky a injekce.

V případě, že se sloučeniny podle vynálezu podávají perorálně, potom se k tomuto účelu výhodně používají tablety, cukrem ovrstvené tablety, kapsle nebo granule. V případě parenterálního podání jsou výhodnými galenickými formami čípky nebo injekce.

Formulací pro injekci sloučenin podle vynálezu může být např. injikovatelná prášková formulace. Tato formulace může být připravena rozpuštěním uvedených sloučenin ve vodě za přídavku jedné nebo několika vhodných ve vodě rozpustných pomocných látek, jakými jsou manit, sacharóza, laktóza, maltóza, glukóza nebo fruktóza, dávkováním tohoto roztoku do lékovek nebo ampulí, lyofilizací jejich obsahu a jejich zatavením.

Kromě obvyklých forem tablet, kapslí, granulí, jemných granulí a prášků mohou být použity i enterické formulace.

Při přípravě enterických formulací uvedených sloučenin se nejdříve připraví formulace v obvyklé formě, jakou jsou tablety, granule nebo jemné granule, případně za přídavku potřebných přísad, zahrnujících pomocné látky, jakými jsou manit, sacharóza, laktóza, maltóza, škrob, oxid křemičitý a fosforečnan vápenatý, maziva, jakými jsou talek a stearát hořečnatý, pojivá, jakými jsou karboxymethylcelulóza, methylcelulóza, želatina a arabská guma, a dezintegrační činidla, jakým je kalciumkarboxymethylcelulóza, a tato obvyklá forma se potom ovrství jedním nebo několika enterickými bazálními materiály, jakými jsou acetátftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetylsukcinát hydroxypropylmethylcelulózy, polyvinylalkoholftalát, kopolymer styrenu a anhydridu kyseliny maleinové, kopolymer styrenu a kyseliny maleinové, kopolymer methylmethakrylátu a kyseliny methakrylové a kopolymer methylakrylátu a kyseliny methakrylové, za případného přídavku koloračních činidel, jakým je oxid titaničitý. Kromě toho granule a jemné granule, připravené výše uvedeným způsobem, mohou být naplněny do kapslí. Ovrstvením obvyklých kapslí výše uvedenými enterickými bazálními látkami nebo použitím kapslí ze samotného výše uvedeného enterického bazálního materiálu nebo z jeho směsi se želatinou mohou být také připraveny enterické kapsle.

Při přípravě čípkových formulací se lipofilní základ, jakým je polosyntetický základ, připravený z kakaového másla nebo triglyceridu nebo triglyceridů mastných kyselin ve směsi s monoglyceridem nebo monoglyceridy mastných kyselin a/nebo diglyceridem nebo diglyceridy mastných kyselin v různých poměrech, nebo hydrofilní základ, jakým je polyethylenglykol nebo

-5CZ 282422 B6 glyceroželatina, zahřeje až k získání taveniny, která se potom jednotně smísí s účinnou látkou a získaná taveninová směs se potom formuje do požadovaného tvaru čípků.

Dávkování při klinické aplikaci obvykle odpovídá 10 až 1000 mg xanthinového derivátu v dávce pro dospělého pacienta s tělesnou hmotností 60 kg. Výhodně se perorálně podává 30 až 300 mg účinné látky třikrát denně.

Akutní toxicita (LD₅₀) propentofyllinu, použitého v rámci vynálezu, je rovna 1,150 mg/kg v případě perorálního podání a 180 mg/kg v případě intravenózního podání krysím samečkům, zatímco u myších samečků tato akutní toxicita odpovídá 900 mg/kg při perorálním podáni a 168 mg/kg při intravenózním podání.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, které však mají pouze ilustrační charakter a vlastní rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků, nikterak neomezují.

Příklady provedení vynálezu

Dále uvedené příklady demonstrují zlepšení dysurie (polakisurie nebo močové inkontinence) účinkem sloučenin podle vynálezu. Účinky testovaných sloučenin na konstrikci močového měchýře, iniciující močení u anestetizovaných krys byly stanoveny metodou podle Morikawa a kol. (Oyo Yakuri/Pharmacometrics, sv. 37, č. 1, str. 27-37 (1989)). V následujících příkladech kapacita močového měchýře znamená dobu uplynulou od jednoho močení k dalšímu následujícímu močeni (urinační interval), prahový urinační tlak označuje intracystický tlak bezprostředně před započetím urinační konstrikce a urinační konstrikční tlak znamená maximální interní tlak při urinační konstrikci. Údaje v následující tabulce indikují relativní hladinu z první a druhé reakce po podání účinné látky, přičemž hodnota, naměřená před podáním účinné látky, je vzata jako 1 pro kapacitu močového měchýře (min), prahový urinační tlak (mm Hg) a urinační konstrikční tlak (mm Hg).

Příklad 1

Účinek propentofyllinu (vzorec II) na konstrikci močového měchýře, iniciující močení (cystometrogram), u anestetizovaných krys při intravenózním podání účinné látky

Při tomto testu byly použity skupiny 4 až 6 krysích samečků SD, kteří byli podrobeni laparotomii pod anestezí urethanem, přičemž jim byl podvázán močovod, obnažen močový měchýř a močový měchýř byl v horní části perforován malým otvorem, skrze který byla zavedena cévka s trojcestným kohoutem. Jeden z výstupů uvedeného trojcestného kohoutu byl spojen s irigátorem, kontinuálně přivádějícím fyziologický roztok, a další z těchto výstupů byl spojen se snímačem tlaku pro měření intracystického tlaku. Fyziologický roztok byl do močového měchýře zaváděn rychlostí 55 μΐ/min, přičemž změny intracystického tlaku byly zaznamenávány až do okamžiku močení. Ze získané křivky intracystického tlaku se stanoví kapacita močového měchýře, prahový urinační tlak a urinační konstrikční tlak za účelem zkoumání účinku zavádění fyziologického roztoku. Účinná látka se podává polyethylenovou trubkou, zavedenou do femorální žíly. Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 1.

-6CZ 282422 B6

Tabulka 1

Účinky intravenózního podání propentofyllinu na konstrikci močového měchýře, iniciující močení

Dávka propentofyllinu	Počet zvířat	Kapacita močového měchýře	Prahový urinační tlak	Urinační konstrikční tlak
první	druhá	první	druhá	první	druhá
Fyziologický roztok	4	1.0±0.2	0.9±0.2	1.0±0.1	0.9+0.1	l.l±0.1	1.0±0.1
0.2 mg/kg	5	1.2±0.8	1.1 ±0.4	1.2±0.5	1.0±0.3	1.0±0.1	0.9±0.1
1 mg/kg	5	2.5±1.9	0.7±0.2	l.lzto.l	1.H0.2	1.0±0.1	l.l±0.2
5 mg/kg	6	4.1+2.6*	1.0±0.5	1.5±0.4	1.2±0.6	1.0±0.1	1.0±0.2
10 mg/kg	5	3.5±1.1*	0.9±0.5	2.1±0.7**	l.l±0.3	1.0±0.2	1.0±0.2
20 mg/kg	5	4.9±3.2*	1.0+0.8	2.5±0.8**	1.5±0.8	1.0±0.1	1.0±0.1

Každý údaj je tvořen průměrnou hodnotou ± standardní odchylka ** :P<0.01 * : P < 0.05

Příklad 2

Účinek propentofyllinu (vzorec II) na konstrikci močového měchýře, iniciující močení (cystometrogram), u anestetizovaných kiys při intraduodenálním podání

Skupiny 4 až 5 krysích samečků SD byly přes noc přechovávány v režimu půstu, načež byly podrobeny experimentální proceduře, která byla popsána v předcházejícím příkladu 1. Účinná látka byla podávána polyethylenovou trubkou, zavedenou do dvanáctníku. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 2.

Tabulka 2

Účinky intraduodenálního podání propentofyllinu na konstrikci močového měchýře, iniciující močení

Dávka propentofyllinu	Počet zvířat	Kapacita močového měchýře	Prahový urinační tlak	Urinační konstrikční tlak
první	druhá	první	druhá	první	druhá
Fyziologický roztok	5	0.9±0.5	l.l±0.8	0.9±0.2	0.9±0.2	1.0±0.1	1.0±0.1
3 mg/kg	4	l.l±0.2	l.l±0.3	1.0±0.2	1.0±0.2	l.l±0.1	1.1 ±0.2
10 mg/kg	4	2.7±1.8	1.0+1.0	1.3±0.3	1.3+0.5	1.0+0.1	0.9±0.1
30 mg/kg	5	2.7±1.6	0.8±0.6	1.6±0.9	1.4±0.9	0.9±0.1	1.0±0.1
50 mg/kg	5	4.3+2.1**	0.6±0.2	1.7±0.6*	1.4±0.7	1.0+0.1	1.0+0.1

Příklad 3

Účinek sloučeniny vzorce VI na konstrikci močového měchýře, iniciující močení (cystometrogram), u anestetizovaných krys při intravenózním podání

Skupiny 4 až 5 krysích samečků SD byly podrobeny stejné experimentální proceduře jako v příkladu 1. Získané výsledky jsou shrnuty v následující tabulce 3.

Tabulka 3

Účinky intravenózního podání dalších xanthinových derivátů na konstrikci močového měchýře, iniciující močení

Název a dávka sloučeniny	Počet zvířat	Kapacita močového měchýře	Prahový urinační tlak	Urinační konstrikční tlak
první	druhá	první	druhá	první	druhá
Fyziologický roztok	4	1.010.2	0.910.2	1.0±0.1	0.910.1	1.110.1	1.0±0.1
Sloučenina VI 20 mg/kg	5	1.810.9	1.411.0	1.310.9	1.010.4	1.010.1	1.010.1

Každý údaj je tvořen průměrnou hodnotou ± standardní odchylka.

V následujících příkladech budou uvedeny příklady příprav farmaceutických kompozic, obsahujících účinnou látku podle vynálezu.

Příklad 4

Ke 20 g propentofyllinu a 16 g chloridu sodného se přidá destilovaná voda pro injekce k dosažení celkového objemu 2000 ml. Získaný roztok se za účelem sterilizace zfiltruje přes Millipore Filter 0,22 pm a potom dávkuje do 5 ml ampulí tak, aby každá ampule obsahovala 5 ml uvedeného roztoku. Ampule se potom zataví a sterilizují v autoklávu za účelem přípravy injikovatelné formulace.

Příklad 5

K 500 g propentofyllinu se přidá 250 g laktózy, 150 g kukuřičného škrobu, 150 g kalciumkarboxymethylcelulózy, 42 g talku, 5 g stearátu hořečnatého a 3 g oxidu křemičitého. Z této směsi se připraví obvyklými postupy tablety. Odděleně se v 500 g vody disperguje 40 g hydroxypropylmethylcelulózy, 2 g Macrogolu 6000, 3,5 g oxidu titaničitého a 3 g talku. Touto vodnou disperzí se ovrství výše uvedené tablety, přičemž se získají tablety, obsahující 115 mg propentofyllinu v každé tabletě.

Jak je zřejmé z výsledků výše uvedených farmakologických testů, indukuje propentofyllin při pokusech se zvířaty, prováděných za účelem zjištění účinku na konstrikci močového měchýře, iniciující močení, prolongované urinační intervaly a zvýšený prahový urinační tlak, t.j. zvýšenou reálnou kapacitu močového měchýře, aniž by přitom výraznějším způsobem ovlivňoval konstrikční sílu močového měchýře. Tento účinek může být uplatněn při zlepšení dysurie, jakou

-8CZ 282422 B6 je polakisurie a močová inkontinence. Kromě toho je tato látka charakterizována bezpečností pro živý organismus.

Claims

1. Farmaceutická kompozice pro zlepšení dysurie, vyznačená tím, že obsahuje farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množství xanthinového derivátu obecného vzorce I (I), ve kterém

Ri znamená skupinu obecného vzorce R4-CO- nebo skupinu obecného vzorce RsR^OHjC-, nebo karboxylovou skupinu, kde R4 a R5 nezávisle znamenají alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a R$ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy,

R₃ znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy a n znamená 1 až 6, nebo jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, s výhradou, spočívající v tom, že xanthinový derivát obecného vzorce I nezahrnuje 3,7-dihydro-3-methyl-l-(5-oxohexyl)-7methyl-1 H-purin-2,6-dion.

2. Kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená methylovou skupinu.

3. Kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R₅ znamená methylovou skupinu a R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu.

4. Kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R₂ znamená ethoxylovou skupinu, ethylovou skupinu nebo atom vodíku.

5. Kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém n znamená 4.

-9CZ 282422 B6

6. Kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že jako sloučeninu obecného vzorce I obsahuje 3,7-dihydro-3-methyl-l-(5-oxohexyl)-7-propyl-lH-purin-2,6-dion.

7. Kompozice podle nároku 1 pro zlepšení polakisurie, vyznačená tím, že obsahuje farmaceutický nosič a účinnou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1.

8. Kompozice podle nároku 1 pro zlepšení močové inkontinence, vyznačená tím, že obsahuje farmaceutický nosič a účinnou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1.

9. Kompozice podle nároku 1 ve formě formulace pro intravenózní podání, vyznačená tím, že obsahuje odpovídající farmaceutický nosič a účinnou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1.

10. Kompozice podle nároku 1 ve formě formulace pro perorální podání, vyznačená tím, že obsahuje odpovídající farmaceutický nosič a účinnou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1.