CN1073861A - 改善排尿困难的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
用于改善排尿困难的药物组合物包括通式I的
治疗有效量黄嘌呤衍生物或其药用酸加成盐和药用
载体，式I中各基团定义见说明书。这些化合物可延
长排尿间隔，增加排尿压力阈值，而几乎不影响膀胱
的收缩力。因此，它们可有效地治疗排尿困难如尿频
和尿失禁。
Description
本发明涉及用于改善诸如尿频或尿失禁一类的排尿困难的药物组合物。排尿困难经常由成年人疾病，（诸如：脑血管病、前列腺疾病），引起，这种疾病不仅严重防碍了病人的日常生活，而且损害病人的尊严。另外它还给家庭造成巨大的护理负担。由于世界人口趋于老龄化，从提高生活质量的观点出发，开发高效、安全的改善排尿困难的制剂是十分必要的。根据本发明提出的药物组合物便是治疗尿频、尿失禁等排尿困难的高度安全的治疗剂。
泌尿科治疗尿频、尿失禁的常用药物包括：抗胆碱药、抗蕈毒碱药和钙拮抗剂。其中无一种在功效上或在毒副作用方面人满意。例如，虽然观察到抗胆碱类药，其中典型的是丁基东茛菪碱，其是膀胱平滑肌抑制剂，但这些药物的用途是与它们对于能释放乙酰胆碱的脏器，例如：消化道、心肌、唾液腺、瞳孔扩约肌高度活泼相联系的。由于即使是对于老年患者，治疗排尿困难需长期、持续给药，所以用来治疗的药物不仅要高效还必须高度安全。
本发明直接涉及改善排尿困难的药物组合物，该组合物包括药物载体和有效治疗量的通式Ⅰ黄嘌呤衍生物或其药用酸加成盐
通式Ⅰ中R1是通式为R4-CO-或R5R6（OH）C-或羧基，其中R4、R5各自独立为含1-3个碳原子的烷基，R6为氢原子、含1-3个碳原子的烷基或含1-5个碳原子的烷氧基，R2为氢原子、含1-5个碳原子的烷基、或含1-5个碳原子的烷氧基;R3为含1-3个碳原子的烷基;n为是1-6。其中7-脱氢-3-甲基-1-（5-氧代己基）-7-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮排除在外。
在通式Ⅰ的取代基定义中，含1-3个碳原子的烷基为甲基、乙基或正丙基;含1-5个碳原子的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基或类似的基团。
通式Ⅰ的优选的化合物是那些R4甲基、R5为甲基、R6为氢原子或甲基、R2为乙氧基、乙基或氢原子，n为4的化合物。
本发明的进一步目标是由通式Ⅰ表示的黄嘌呤衍生物或黄嘌呤衍生物 其药用酸加成盐用于制备改善排尿困难的药物，
在通式Ⅰ中，R1为通式R4-CO-或R5R6（OH）C-或羧基等基团，而R4、R5分别为含1-3个碳原子的烷基，R6为氢原子或含1-3个碳原子的烷基;R2为氢原子、含1-5个碳原子的烷基或含1-5个碳原子的烷氧基;R3为含1-3个碳原子的烷基，n为1-6。其中3，7-脱氢-3-甲基-1-（5-氧代己基）-7-甲基-1H-嘌呤-二酮排除在外。
根据该本发明用作改善排尿困难的药物组合物的活性成分的黄嘌呤衍生物的代表物是3，7-脱氢-3-甲基-1-（5-氧代己基）-7-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮（见式Ⅱ）或者是3，7-脱氢-3-乙基-1-（5-氧代己基）-7-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮（见式Ⅲ）、3、7-脱氢-3-甲基-1-（4-氧代戊基）-7-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮（见式Ⅳ），3，7-脱氢-3-甲基-1-（4-羧丁基）-7-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮（见式Ⅴ），3，7-脱氢-3-甲基-1-（5-羧基-5-甲基己基）-7-乙氧基甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮（见式Ⅵ），3，7-脱氢-3-甲基-1-（5-羟己基）-7-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮（见式Ⅶ）和3，7-脱氢-3-甲基-1-（3-羟丙基）-7-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮（见式Ⅷ），以上化合物分别用化学结构式Ⅱ-Ⅷ表示如下。
所述酸加成盐包括：无机酸盐，如：盐酸盐、硫酸盐、溴氢酸盐和磷酸盐等，有机酸盐，如：草酸盐、乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐，酒石酸盐，马来酸盐、富马酸盐和苹果酸盐。
需要特别指出的是，以前的药理研究曾报告过的式Ⅱ的化合物，称作propentofylline，其具有改善脑循环和代谢、促进学习和记忆，改善脑水肿、改善红细胞转动功能等功效。需要进一步指出的是，propentofylline对覆盖大脑沟回面上的椎动脉有专属活性，在脑循环过程中高度选择性的增加其血流量（见日本专利公开33120/1977）。因此，可以预料propentofylline可以促进由于脑器官病理改变，如：脑梗塞、脑出血、脑动脉硬化等引起的排尿困难。
然而，这些黄嘌呤衍生物对尿频、尿失禁的治疗作用还没有报道。我们发现，在膀胱的排尿反射性收缩作用的动物实验中，这些黄嘌呤衍生物，延长排尿间隔，增加排尿压力阈，因此，显著增加膀胱的实际体积，而不影响膀胱的收缩力。由于本发明的黄嘌呤衍生物可增加膀胱在排尿前的实际体积，故被用来治疗尿频和尿失禁。
本发明的黄嘌呤衍生物在改善排尿困难中新发现的药理作用已证实是因为该化合物对腺苷的摄取功能及对环磷酸腺苷、环磷酸鸟苷的硅酸二脂酶活性有抑制作用而导致的直接松驰膀胱平滑肌带来的。
本发明的化合物的给药途径可以是口服、静脉输注、皮下注射、肌肉注射和直肠给药、这些化合物可以以片剂、糖衣片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、栓剂和注射剂等形式给药。
口服给药时，最好是片剂、糖衣片剂、胶囊或粒剂。而非肠道给药时，注射剂、栓剂更可取。
本发明的化合物注射剂配方可以是可注射的粉剂配方，例如这种配方可以通过把化合物溶于水并加入一种或多种合适的水溶性赋形剂，如：甘露醇、蔗糖、乳溏、麦芽糖、葡萄糖或者果糖等再把制成的溶液分装成小瓶或安瓿，冻干，随后密封而制得。
除常见的片剂，胶囊、粒剂、细粒剂和粉剂口服型外，也可使用肠溶配方。
在制备化合物的肠溶制剂配方时，首先制成常用剂型，如：片剂、粒剂、细小粒剂，根据需要加入添加剂，包括赋形剂，例如，甘露醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、磷酸酐、硅酸钙;润滑剂例如滑石粉和硬脂酸镁;粘合剂例如羧甲基纤维素、甲基纤维素、明胶和阿拉伯胶;崩解剂例如羧甲基纤维素钙，然后用一种或多种肠溶基质例如：乙酸邻苯二甲酸纤维基、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素乙酰琥珀酸酯、聚乙烯乙醇邻苯二甲酸酯、苯乙烯-马来酸酐共聚物、和甲基丙烯酸异丁烯酸酯共聚物，对普通片 剂、颗粒或细粒进行包衣，再根据需要加上氧化钛一类的着色剂。另外，以上提及的粒剂或细小粒剂可装入胶囊。使用上面提及的肠溶基质将普通胶囊包衣或使用只含上述肠溶基质或该肠溶基质与明胶混合制成的胶囊可以制成肠溶胶囊。
用于栓剂配方的化合物，亲脂性基质，例如从可可黄油制成的半合成基质、或脂肪酸甘油酯与脂肪酸甘油单酯和/或脂肪酸甘油二酯的不同比例的混合物或亲水性基质剂如：聚乙二醇、甘油明胶被加热至熔化，然后与药物均匀混合并将混合物模压栓剂。
临床使用剂量通常为10-1000mg黄嘌呤衍生物/60kg体重，最好是一天三次，每次30-300mg。
本发明中propentofylline对雄性大鼠急性毒性实验（LD50）为口服1。150mg/kg，静脉给药180mg/kg，对雄性小鼠的急性毒性实验为口服900mg/kg，静脉给药168mg/kg。
实施例
以下实施例用以证明本发明的组合物有改善排尿困难（尿频、尿失禁）的功效。药物对麻醉大鼠膀胱排尿反射性、收缩功能的影响，根据Morikawa等人的方法测定（见in OYP Yakuri/pharmacomer-rics，37卷，1期第27-37页，1989年）。在以下实施例中，膀胱容量标将是两次排尿间隔时间，排尿压力阈指标是膀胱在排尿收缩前瞬间的压力，排尿收缩压指标是排尿收缩的最大内压。下表中数据表示给药后第1、第2次反应的膀胱容量（min），排尿压力阈（mmHg）和排尿收缩压（mmHg）相对水平，以给药前的测定值为1。
实施例1
propentofylline（式Ⅱ）在静脉给药的麻醉大鼠体内对膀胱排尿反射性、收缩功能作用（膀胱内压图）。
S.D雄性大鼠，每组4-6只，每只大鼠用乌拉坦麻醉，施以剖腹术，结扎输尿管，暴露膀胱，在膀胱顶部打开一小口，插入一带有三通阀门的套管。
三通阀门一端连接一可持续输注生理盐水的注射器，另一端连接压力轮换器以检测膀胱内压力。
生理盐水以55μl/min的速度输入膀胱，记录膀胱内压力变化直到排尿，根据膀胱内压曲线上确定膀胱容量，排尿压力阀和排尿收缩压，从而检测输入生理盐水的作用。
药物通过插入股静脉的聚乙烯管导入大鼠体内，结果见表1。
实施例2
propentofylline（式Ⅱ）对经十二指肠给药的麻醉大鼠体内膀胱排尿反射性、收缩功能的作用（膀胱压力描记图）。
S.D.雄性大鼠，每组4-5只，禁食过，施以与实施例1同样的实验过程，药物通过聚乙烯管导入十二指肠，结果见表2。
实施例3
式Ⅵ表示的化合物经静脉给药对麻醉大鼠膀胱排尿反射性、收缩功能的作用（膀胱压力描记图）。
S.D雄性大鼠，每组4-5只，按与实施例1相同的实验方法，结果见表3。
本发明的制备实施例描述如下。
制备实施例1
20g propenfofylline 16g氯化钠加到注射用蒸馏水中使总体积为2000ml，溶液经0.22μ微孔滤膜过滤除菌，分装至5ml安瓿中，使每安瓿含5ml溶液，密封安瓿后在高压消毒锅内灭菌，以得到注射用制剂。
制备实施例2
往500g propentofylline中加入250g乳糖，150g谷淀粉，150g羧甲基纤维素钙，42g滑石粉，5g硬脂酸镁，3g硅酸酐，该混合物按常规方法制成片剂。另外将40g羟丙甲基纤维素、2gMacrogol6000，3.5g氧化钛和3g滑石粉分散至500ml水中，将上面得到的片剂裹以该水性分散液，以便得到propentofylline含量为115mg/片的片剂。
从上述药理实验结果可清楚地看到，propcntlfylline在动物体内对膀胱的排尿反射性、收缩作用，其可使排尿间隔延长，增加排尿压力阈，也就是增加膀胱容量，而几乎不影响膀胱的收缩力。该结果提示该药物有改善排尿困难（如：尿频、尿失禁）的功效。另外，该药还具有安全的特点。
Claims (10)
1、由通式Ⅰ表示的治疗有效量的黄嘌呤衍生物或其药用酸加成盐在制备改善排尿困难药物中的用途，其中R1
为R4-CO-或R5R6(OH)C-或羧基等基团，而R4、R5各自独立为含1-3个碳原子的烷基，R6为氢原子或含1-3个碳原子的烷基，R2为氢原子、含1-5个碳原子的烷基或含1-5个碳原子的烷氧基，R3为含1-3个碳原子的烷基，n为1-6，但3，7-脱氢-3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-甲基-1H-嘌呤-2，6-二酮除外。
2、根据权利要求1的用途，其中R4为甲基。
3、根据权利要求1的用途，其中R5为甲基，R6为氢原子或甲基。
4、根据权利要求1的用途，其中R2为乙氧基、乙基或氢原子。
5、根据权利要求1的用途，其中n为4。
6、根据权利要求1的用途，其中通式Ⅰ代表物是3，7-脱氢-3-甲基-1-（5-氧代己基）-7-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮。
7、根据权利要求1的用途，其中排尿困难为尿频。
8、根据权利要求1的用途，其中排尿困难为尿失禁。
9、根据权利要求1的用途，其中药物配成静脉注射或栓剂。
10、根据权利要求1的用途，其中药物配成口服剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |