JPH03271226A

JPH03271226A - 腎炎治療剤

Info

Publication number: JPH03271226A
Application number: JP2068408A
Authority: JP
Inventors: Kokuzui To; 屠　国瑞; Gyokuran Yu; 熊　玉蘭; Hiroshi Sasaki; 博佐々木; Hiroaki Nishimura; 西村　浩昭
Original assignee: CHUGOKU CHUI KENKYUIN CHUYAKU KENKYUSHO; Tsumura and Co
Current assignee: CHUGOKU CHUI KENKYUIN CHUYAKU KENKYUSHO; Tsumura and Co
Priority date: 1990-03-20
Filing date: 1990-03-20
Publication date: 1991-12-03
Anticipated expiration: 2011-03-13
Also published as: JPH0825883B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は急速進行腎炎、慢性糸球体腎炎等の腎疾患の治
療に有効な腎障害改善剤に関するものである。

［従来の技術および課題］腎臓は生体内の老廃物の除去、水分調節等の重要な役割
を担う臓器である。この腎臓に関する疾患として、細菌
、ウィルス、化学物質等に起因する急速進行腎炎、慢性
糸球体腎炎等があり、その治療には副腎皮質ステロイド
剤、免疫抑制剤等が使われているが、いずれも治療上の
効果は、決定的なものとはいえない。

［課題を解決するための手段］本発明者等は、優れた腎障害改善剤を提供すべく鋭意研
究を重ねた結果、臨床的にも広く用いられている生薬地
黄［アカヤジオウＲｅｈｍａｎｎｉａｇｌｕｔｉｎｏｓ
ａ　Ｌｉｂｏｓｃｈ、　ｖａｒ、ｐｕｒｐｕｒｅａ　Ｍ
ａｋｉｎｏおよびその他同属植物（Ｓｃｒｏｐｈｕｌａ
ｒｉａｃｅａｅ）の根」から腎障害改善作用を有する化
合物を見いだし、本発明を完成させた。すなわち、本発
明は下記に示すごとくである。

下記式Ｉ（式中、Ａはカフニオイル基を示す。）で表される化合
物（以下、式の化合物と称する。）を有効成分とする腎
障害改善剤。

式の化合物は一般にアクチオシトと呼ばれ、次のように
して得ることができる。

アカヤジオウあるいはその他同属植物、また（よヘンリ
ーハシトイ（Ｓｙｒｉｎｇａ　ｈｅｎｒｙｉ）なと゛の
モクセイ科（Ｏｌｅａｃｅａｅ）、クサギ（Ｃｌｅｏｄ
ｅｎｄｒｕｍｔｒｉｃｈｏｔｏｍｕｍ）などのクマツヅ
ラ科（Ｖｅｒｂｅｎａｃｅａｅ）、チョロギ（Ｓｔａｃ
ｈｙｓ　５ｉｅｂｏｌｄｉｉ）、フジテンニン′ノウ（
Ｌｅｕｃｏｓｃｅｐｔｒｕｍ　ｊａｐｏｎｉｃｕｍ　ｒ
、　ｂａｒｂｉｎｅｒｖｅ）などのシソ科（Ｌａｂｉａ
ｔａｅ）、イワタバコ（Ｃｏｎａｎｄｒｏｎｒａｍｏｉ
ｄｉｏｉｄｅｓ）などのイワタバコ科（Ｇｅｓｎｅｒｉ
ａｃｅａｅ）、ウスユキクチナシグサ（Ｍｏｎｏｃｈａ
ｓｍａ　５ａｖａｔｉｅｒｉ）などのゴマツノ＼グサ科
（Ｓｃｒｏｐｈｕｌａｒｉａｃｅａｅ）、ノウセンカズ
ラ（Ｃａｍｐｓｉｓ　ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ）などのノウ
センカズラ科（Ｉｇｎｏｎｉａｃｅａｅ）、ツノゴマ（
Ｍａｒｔｙｎｉａ　１ｏｕｉｓｉａｎａ）などのツノゴ
マ科（Ｍａｒｔｙｎｉａｃｅａｅ）、ホンオニク（Ｃｉ
ｓｔａｎｃｈｅ　５ａｌａｓａ）などのハマウツボ科（
Ｏｒｏｂａｎｃｈａｃｅａｅ）の植物を水、アルコール
類、水とアルコール類の混合溶媒または水とアセトンの
混合溶媒で抽出し、該抽出液から溶媒を除去した残渣を
そのまま、または必要に応じて水に溶解し、水、メタノ
ール、エタノール、酢酸、クロロホルム、酢酸エチル、
ｎ−ヘキサン、アセトン、ベンゼン、アセトニトリルか
ら選ばれる少なくとも一つを溶出溶媒としてダイヤイオ
ンＨＰ−２０、ＭＣＩゲルＣＨＰ　２０　Ｐ等のポーラ
スポリマーセファデックスＬＨ−２０等のセファデック
ス、逆相系シリカゲル、シリカゲル、ポリアミド、活性
炭またはセルロース等を担体に用いたカラムクロマトグ
ラフィーに数回付し、薄層クロマトグラフィーで目的成
分を確認しながら分画することにより得ることかできる
。

また必要に応じて、適宜溶出族から溶媒を除去した残渣
をそのまま、または水に溶解して、石油エーテル、エー
テル、クロロホルムなどの有機溶媒て抽出し、得られた
有機溶媒に移行する脂溶性成分を除去してもよい。

場合により水、メタノール、エタノール等の適当な溶媒
を用いて再結晶することにより精製してもよい。

式の化合物の製造の具体例を示すと次のごとくである。

具体例アカヤノオウ５０に９をメタノール１００ｅで抽出し、
得られた抽出液から溶媒を減圧下除去しメタノールエキ
スを得た。このメタノールエキスを水に溶解し、ダイヤ
イオンＨＰ−２０（三菱化成製）カラムクロマトグラフ
ィーに付し、水４００Ｌ次いでメタノール２５Ｃで溶出
した。メタノール溶出部から溶媒を減圧下除去した後、
水３Ｑに溶解し、クロロホルム３Ｑで２回抽出して脂溶
性成分を除去し、水層から溶媒を除去して水性エキス１
３５７を得た。この水性エキスをセファデックスＬＨ−
２０（ファルマシア製）カラムクロマトグラフィーに付
し、水から順次メタノール含量を増やして溶出し、３５
〜４０％メタノール−水溶山部から溶媒を除去してＲｆ
値０．４５［薄層プレート・キーゼルゲル６０　Ｆ　＝
５−１展開溶媒：酢酸エチルメタノール−水（２０：３
　：２）、発色試薬：塩化第二鉄（暗緑色）］の白色無
晶形粉末２０．８５＋を得た。

この白色無晶形粉末の理化学的性質は、文献［Ｈ，Ｋｏ
ｂａｙａｓｉ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、
Ｂｕｌｌ、、３２，３００９゜（１９８４）］記載のア
クチオシトの性質と一致した。

次に、式の化合物が腎障害改善効果を有することを実験
例を挙げて説明する。

実験例１ＢＡＬＢ／ｃマウスの腎ホモジネート分画を週１回ウサ
ギ皮肉に注射し、４週後に免疫して得られた抗ＧＢＭ抗
体をＢＡＬＢ／ｃマウスに受動免疫し、腎炎惹起を行っ
た。腎炎惹起９６時間後に、具体例で得た化合物２７ｘ
ｇ／ｋｇを１日１回経口授与した。また、具体例で得た
化合物を投与せずに、水のみを与えたものをコントロー
ル群とした。最終投与口に、ＢＡＬＢ／Ｃマウスの尿中
蛋白、血清蛋白およびＢＵＮを測定した。

その結果を第１表に示す。

第１表起を行った。腎炎惹起９６時間後に具体例で得た化合物
２７■／に９を１日１回経口授与した。また、具体例て
得た化合物を投与せずに、水のみを与えたものをコント
ロール群とした。腎炎惹起９日（５日間投与）および１
４日後（１０日間投与）にＢＡＬＢ／ｃマウスの血清蛋
白およびＢ［ＪＮを測定した。

その結果を第２表および第３表に示す。

＊　　Ｐ＜００５　　＊＊　　Ｐ＜０．０１実験例２ＢＡＬＢ／ｃマウスの腎ホモジネート分画を週−回つサ
ギ皮内に注射し、４週後に免疫して得られた抗ＧＢＭ抗
体をＢＡＬＢ／ｃマウスに受動免疫し、腎炎惹起９日３ＢＡＬＢ／ｃマウスの腎ホモジネート分画を週１回ウサ
ギ皮肉に注射し、４週後に免疫して得られた抗ＧＢＭ抗
体をＢＡＬＢ／ｃに受動免疫し、腎炎惹起を行った。腎
炎惹起９６時間後に具体例で得た化合物９Ｑ／ｊｃ９ま
たは２７１１’１１１ｋｇを１日１回経口授与した。

また、具体例で得た化合物を投与せずに、水のみを与え
たものをコントロール群とした。腎炎惹起１４日後に、
ＢＡＬＢ／ｃマウスの血清コレステロールを測定した。

その結果を第４表に示す。

第４表＊　　Ｐ＜０．００１．　　＊＊　　Ｐ＜０．０１次に
、式の化合物の経口投与での急性毒性試験をＩＣＲ系雄
性マウスを用いて行ったところ、具体例で得た化合物は
２ｙ／ｋｙの経口投与で死亡例はなかった。

このように、式の化合物は極めて毒性が低く、安全性の
高いものである。

次に、式の化合物の投与量および製剤化について説明す
る。

式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に
動物および人に投与することができる。

投与形態としては、特に限定がなく、必要に応し適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、架剤等の非経口剤が挙げられ
る。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常蔵人で式の
化合物の重量として３０■〜２ｇを、■日数間に分けて
の服用が適当と思われる。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルホキツメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することかできる。それぞれの具体
例は以下に示すごとくである。

［結合剤コデンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤コデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネンウム。

また、式の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これ
らの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよ
い。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式
の化合物の重量として１日０．１〜６００　ｍｇまでの
静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる
。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶酸、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレンクリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再詞製することもできる。さらに、必要
に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための架剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。

以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はこれにより回答制限されるものではない。

実施例１ ■コーンスターチ　　　　　７５．５ｇ■結晶セルロー
ス　　　　　　１５９ ■カルポキンメチルセルロースカルノウム　　　３９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０５ｇ ■ステアリン酸マグネノウム　　１９ ■具体例で得た化合物　　　　　５ｇ計　　　　　　１００９上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２０　Ｏｆｆ９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例で得た化合物１０ｍ９が含有
されており、成人１日３〜１５錠を数回にわけて服用す
る。

実施例２ ■結晶セルロース　　　　　　６８ｇ ■１０％ヒドロキンプロピルセルロースエタノール溶液３０９ ■具体例で得た化合物　　　　　２９計　　　　　　１００９上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねつ和した
。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１ｇには、具体例で得た化合物２０′Ｒ９が
含有されており、成人１日２〜１０ｇを数回にわけて服
用する。

実施例３ ■コーンスターチ　　　　　８９．５９■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０．５ｇ■具体例で得た化合物　　　　
１０ｇ計　　　　　１００９上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００　Ｍ
９を２号カプセルに充填した。

このカプセル剤ｌカプセルには、具体例で得た化合物２
０１９が含有されており、成人１日２〜２０カプセルを
数回にわけて服用する。

実施例４ ■注射用蒸留水　　　　　　　適量 ■ブドウ糖　　　　　　　　　２００句■具体例で得た
化合物　　　　２０Ｑ全量　　　　　　　１０〇− 注射用蒸留水に■および■を溶解させた後、５献のアン
プルに注入し、Ｉ　２１　’Ｃで１５分間加圧滅菌を行
って注射剤を得た。

Claims

【特許請求の範囲】下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ａはカフェオイル基を示す。）で表される化合物を有効成分とする腎障害改善剤。