JPH0368517A

JPH0368517A - アルドースリダクターゼ阻害剤

Info

Publication number: JPH0368517A
Application number: JP1203966A
Authority: JP
Inventors: Takuji Yamaguchi; 琢児山口; Shunji Sato; 俊次佐藤; Hiroshi Mihashi; 博三橋; Taro Nomura; 太郎野村
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1989-08-08
Filing date: 1989-08-08
Publication date: 1991-03-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業−にの＋ｌｌ用分野］本発明はアルドースリダクターゼ阻害作用を有し、糖尿
病等における各種合併症等の治療に有用な薬剤に関する
ものである。

［従来の技術および課題］近年、白内障、網膜症、腎障害等の糖尿病におする各種
合併症の成因として、グルコース′の代謝経路であるポ
リオール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注目
されている。ポリオール経路は、グルコース、ガラクト
ース等のアルドースがソルビトール、ガラクチトール等
のポリオールを介してフルクトース等のケトースに変換
される代謝経路であり、免疫組織学的手法により全身請
域４に広く存在することが明らかになってきた。

この経路の第一段階であるアルドース−ポリオール間の
変換を触媒する酵素をアルドースリダクターゼといい、
この酵素がポリオール経路の律速酵素と考えられている
。このアルドースリダクターゼを阻害し、ソルビトール
の生産や蓄積を低下させることが、糖尿病患者における
合併症の治療に有効であるという報告がなされている。

そこで、アルドースリダクターゼ阻害作用を有する薬剤
の開発が望まれていた。

［課題を解決するだめの手段］本発明者等は優れたアルドースリダクターゼ阻害剤を提
供すべく鋭意研究を重ねた結果、臨床でも用いられてい
る生薬栗白皮、その原植物である桑（Ｍｏｒｕｓ　１ｈ
ｏｕ等）またはその他聞届植物、生薬は草（Ｇｌｙｃｙ
ｒｒｈｉｚａｅ　Ｒａｄｉｘ）、その原植物であるけ草
（西北甘草、東北甘草等）、またはその他聞届植物、イ
カリソウまたはその他聞届植物に含まれるフラボノイド
類の中に、優れたアルドースリダクターゼ阻害作用を有
するものがあることを見いたし、本発明を完成するに至
った。

すなわち、本発明はこれらの知見に基づくものであり、
下記に示すごとくである。

（１）下記式Ｉ［ただし、Ｒ１は水素原子、ヒドロキシフェニル基また
はンヒドロキシフェニル基を示し、Ｒ８は３−メチル−
２−ブテニル基、メトキンフェニル基、メトキシヒドロ
キシフェニル基また（よラムノビラノンロキンル基を示
し、Ｒｏは水素原子または３−メチル−２−ブテニル基を示
し、Ｒ３は水素原子、３−メチル−２−ブテニル基または基
ＩＩ（ただし、Ｘは水素原子または３−メチル−２−ブテニ
ル基のいずれかを示す）を示ず」で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。

（２）下記式ＩＩＩ ■ （ただし、Ｒ７は３−メチル−２−ブテニル基まｆこは
３−ヒドロキノ−３−メチルブヂル基を示す）で表され
る化合物を有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害
剤。

（３）下記式■ ダクターゼ町害剤。

（４）下記式■ （ただし、Ｒ６（よ基Ｖ、Ｖｌまた（よ■のいずれかを
示し、で表される化合物を有効成分とするアルドースリ
ダクターゼ阻害剤。

（５）下記式ＩＸｎ？は水素原子または３−メチル−２−ブテニル基を示
す）で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。

以下、式ｌ、■、■、■およびＸの化合物をまとめて式
の化合物と称する。

式の化合物を得るには例えば、次のような方法が挙げら
れる。

桑、甘草、イカリソウまたはそれぞれの聞届植物の根ま
たは全草を、必要に応じてｎ−ヘキサンで脱脂した後、
ベンゼン、酢酸エチル、エタノール、メタノール等の有
機溶媒で抽出し、抽出液から溶媒を除去して得た残渣を
、適宜メタノール、ベンゼン、酢酸エチル等の溶媒に溶
解し、水、メタノール、エタノール、酢酸、クロロホル
ム、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、アセトン、ベンゼンか
ら遺ばれる少なくとも一つを溶出溶媒としてアンバーラ
イトＸＡＤ−２、ダイアイオンＨＰ−２０、ＭＣＩゲル
ＣＩＩ　Ｐ　２０　Ｐ等のポーラスポリマー　セファデ
ックスＬＨ−２０等のセファデックス、逆相系シリカゲ
ル、シリカゲル、ポリアミド、活性炭またはセルロース
等を担体に用いたカラムクロマトグラフィーに少なくと
も１回付し、薄層クロマトグラフィーで目的成分を確認
しながら分画することにより得ることがてきる。

また場合によりベンゼン、エチルエーテル、ｎｌ＼キザ
ン、アセトン、メタノール、エタノール等の適当な溶媒
を用いて再結晶することにより精製してもよい。

以下に式の化合物の製造の具体例を示す。

具体例１栽培Ｑ　（Ｍｏｒｕｓ　Ｉ　ｈｏｕ）の根皮を乾燥しく
乾燥重量２６に９）、ｎ−ヘキサンで脱脂後、ベンゼン
、酢酸エチルで順次抽出した。抽出液は減圧下溶媒を留
去し、ベンゼン抽出エキス３００９、酢酸エチル抽出エ
キス１．３ｋｇを得た。

次に、ベンゼン抽出エキス３００９をメタノールに溶解
し、メタノール可溶エキス２００ｇを得た。このメタノ
ール可溶エキス！００４（をシリカゲルを用いたカラム
クロマトグラフィーにイ寸し、ベンゼン−メタノール系
で溶出した。１％メタノール−ベンゼン溶出部を分取薄
層り〔１７トグラフイーで精製し、ベンゼン−エチルエ
ーテルより再結晶を行い、淡黄色プリズム核晶＋１９を
得た。

この庚黄色プリズム核晶の理化学的性質は、文献［Ｃｈ
ｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、２６，１４５３（１９
７８）］記載のクワシンＣのそれと一致した。

具体例２具体例１のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーにおいて、１％メタノール−ベンゼン溶出部を分取薄
層クロマトグラフィーで精製し、エチルエーテルー〇−
ヘキサンより再結晶を行い、無色プリズム核晶２３０　
ｍｇを得た。

この無色プリズム核晶の理化学的性質は、文献［Ｐｌａ
ｎｔａ　Ｍｅｄ、、４２，７９（１９８１）］記載のク
ワシンＥのそれと一致した。

具体例３具体例！のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーにおいて、２％メタノール−ベンゼン溶出部を分取薄
層クロマトグラフィーで検索し、塩化第２鉄反応で緑色
を示す部分を集め、メタノールより再結晶を行い、黄色
針状晶６０句を得た。

この黄色針状晶の理化学的性質は、文献［Ｃｈｅｍ、Ｐ
ｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、２６．１４５３（１９７８）］
記載のオキンジヒト［１モルシンのそれと一致した。

具体例４具体例１のシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーにおいて、０．１％メタノール−ベンゼン溶出部を分
取薄層クロマトグラフィーで検索し、塩化第２鉄反応で
緑色を示す部分を集め、メタノール可溶部を、さらにシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、水
飽和ベンゼン溶出部を薄層クロマトグラフィーで検索し
、塩化第２鉄反応で緑色を示す部分を集め、エチルエー
テルｎ−ヘキサンより再結晶することにより、淡費色プ
リズム核晶２．４９を得た。

この淡黄色プリズム核晶の理化学的性質は、文献［Ｃｈ
ｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、２６．１３９４（１９
７８）］記載のモルシンのそれと一致した。

具体例５具体例１の酢酸エチル抽出エキスより３００９を取り、
溶出液としてベンゼン−メタノールを用いたシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付した。５％メタノール−
ベンゼン溶出部を、さらにベンゼン−アセトン（３：２
）を用いた分取薄層クロマトグラフィーに付し、Ｒｒ値
が４．４で、塩化第２鉄反応で緑色を呈し、２０−３０
秒後に褐色に変色する領域を集めた。

再度これをシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、２５％アセトン−ｎ−ヘキサンで溶出ＷＪ１
２ｙを得た。

さらに、この中から５９をとり、分取薄層クロマトグラ
フィーで精製することに上って、淡黄色粉末２９を得た
。

この淡黄色粉末の理化学的性質は、文献［ＩＩｅｔｃｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ、　＋４．１９４３（１９８０）］記載
のクワノン１１のそれと一致した。

具体例６具体例５と同槌な操作を行い、３０１１９の淡黄色粉末
を得た。

この淡黄色粉末の理化学的性質は、文献［ＰＩａｎＬａ
　Ｍｅｄ、、４７，１５１（１９８３）コＳ己載のクワ
ノン１１のそれと一致した。

具体例７具体例５のベンゼン−メタノールを溶出液としたカラム
クロマトグラフィーにおいて、５％メタノール−ベンゼ
ン溶出部を、さらに展開溶媒としてヘンゼンーアセトン
（Ｉｌｌ）を用いたシリカゲルの薄層クロマトグラフィ
ーに付し、Ｒｒ値か０．４で、塩化第２鉄反応で緑色を
呈し、２０−３０秒後に褐色に変色する部分２０ｇを得
た。

この中から３００句をとり、分取薄層クロマトグラフィ
ーで精製することにより、淡９７色粉末７７Ｒ９を得た
。

この淡黄色粉末の理化学的性質は、文献［Ｃｈｅｍ　。

Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、２８，２５４Ｆ！（７９１３
０）コ記載のクワノンＧのそれと一致した。

具体例８市販桑白皮（中国産、Ｍｏｒｕｓ　ｍｏｎｇｏｌｉｃａ
）　８　ｋｇを、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、メタノール
で順次抽出し、メタノール抽出演の溶媒を減圧下留去す
ることにより、メタノールエキス３００９を得た。この
メタノール抽出土キスを酢酸エチルに溶解し、溶媒を留
夫することにより、酢酸エチル可溶エキス７０ｇを得た
。この酢酸エチル可溶部をシリカゲルを用いたカラムク
ロマトグラフィー（こ付し、２０−２５％アセトン−ベ
ンゼン溶出部８９を得た。

これをさらに分取薄層クロマトグラフィーで精製し、黄
色粉末２９を得た。

この黄色粉末の理化学的性質は、文献［１ｔｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、　＋６，２１４１（１
９８０］記載のサンゲノンＣのそれと一致した。

具体例９東北甘草の地上部５　ｋｇをエタノールで抽出し、得ら
れた抽出液より溶媒を留去し、エタノールエキス５９０
１を得た。

このエタノールエキス３００ｇをアンバーライトＸＡＤ
−２のカラムクロマトグラフィーに付し、水−メタノー
ル−ベンゼン系で溶出した。

メタノール溶出部を、ｎ−ヘキサンで洗った後、濃縮し
、メタノールフラクション９４ｇを得た。

このメタノールフラクション９４ｇを、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ベンゼンメタノール系で
溶出し、ベンゼン溶出部よりフラクションｌおよびフラ
クション２を得、０．７〜０．８％メタノール−ベンゼ
ン溶出部より、フラクション３を得た。

フラクションｌをベンゼン−アセトンから再結晶するこ
とにより、淡黄色針状晶１１０ｍｇを得た。

この庚寅包針核晶の理化学的性質は、文献［丁ｅＬｒａ
ｈｅｄｒｏｎ、２６．１９７７（１９７０）、　ｔｌｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、２９１３６９（１９８９）］記
載のガンカオニンＡのそれと一致した。

具体例ＩＯ具体例９で得られたフラクション２を、分取薄層クロマ
トグラフィーに付し、ベンゼンから再結晶することによ
り／ＡＭ色針包針核晶ｍ９を得た。

この淡黄色針状晶の理化学的性質は、文献［ＨｅＬｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ、２９．１３６９（１９８９）１記載の
ガンカオニンＢのそれと一致した。

具体例Ｉ具体例９で得られたフラクション３を、分取薄層クロマ
トグラフィーに付し、ベンゼンーメタノ−ルから再結晶
することにより、無色針状晶２５Ｒ９を得た。

この無色針状晶の理化学的性質は、文献［１１ｅｔｅｒ
ｏｃｙｃｌｅｓ、　２９．１３６９（１９８９）］記載
のガンカオニンＥのそれと一致した。

具体例１２イカリソウの地下部１．４ｋｇをエタノールで抽出し、
減圧下溶媒を留去し、エタノールエキス５４．４９を得
た。

次に、このエキスをシリカゲルを用いたカラムクロマト
グラフィーに付し、水飽和ベンゼン−メタノール系で溶
出した。水飽和ベンゼン：メタノール−９：Ｉから４１
溶出部を、メタノールより再結晶することにより、黄色
針状晶８４０■を得た。

この黄色針状晶の理化学的性質は、文献［Ｐｈｙｔｏｃ
ｈｅｍｉｓＬｒｙ、　２７．２５９（１９８８）］記載
のイカリソザイドへのそれと一致した。

具体例１３西北は草４．８ｋｇを、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、アセ
トンで順次抽出した。抽出層は、減圧下溶媒を留去し、
ベンゼンエキス１１０ｇを得た。このベンゼンエキス１
００ｇを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ｎ−ヘキザンヘンゼン（１川）、ベンゼン、
ベンゼン−アセトンで溶出した。

ベンゼン溶出部を分取薄層クロマトグラフィーで精製し
、５００　Ｒ９の無色針状晶を得た。

この無色針状晶の理化学的性質は、文献［１１ｅｔｅｒ
ｏｃｙｃ　ｌｅｓ　、　２７　、２３０９（１１８ｇ）
］記載のりコリンジンのそれと一致した。

次に、式の化合物がアルドースリダクターゼ阻害作用を
有することを実験例を挙げて説明する。

実験例１〈アルドースリダクターゼ活性の測定〉６週齢のウィス
ター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットをエーテル麻酔下に
致死させ、直ちに水晶体を摘出し、２０℃にて保存した
。

水晶体は０　、５３２Ｍフェニルメチルスルホニルフロ
リドを含む１３５！ＪＭナトリウムーカリウム−リン酸
ｍ１ｎ（ｌ（７，０）にてホモジ＋イズして、３０．０
０Ｏｒｐｍで３０分間遠心した。その上清をアルドース
リダクターゼ相酵素液とした。また、以」二の操作はす
べて４℃で行い、粗酵素液検体は２０℃で保存した。

アルドースリダクターゼ活性の測定はデュフラン（Ｄｕ
　ｒ　ｒａｎｅ）らの方法［Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、３２９９−１０５（＋９８４）］に
より行った。すなわち、１００１１１Ｍ硫酸リチウム、
０　、０３　ｘＭ　Ｎ　Ａ　Ｄ　Ｐ　Ｈ（還元型ｎｉｃ
ｏＬｉｎａｍｉｄｅ　ａｄＣｎｉｎｅ　ｄｉｎｕｃｌｅ
ｏｔｉｄｅ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、および基質として
２０ｘＭグルコースを含むように網製した１３５１ＬＨ
ナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）８
００成に、上記の粗酵素液１ｏａｄおよび上記具体例で
得た化合物をそれぞれＤＭＳＯに１．０Ｘ１０−５〜４
．Ｏｘｌ０−７Ｍの終濃度となるように溶解させた薬物
溶解ｔＬｌｏｏＡをそれぞれ加え、３０℃にて３０分間
反応させた。次に、０．５Ｎ塩酸０．３−を加えて反応
を停止させ、１０Ｊ！Ｍイミダゾールを含む６Ｎ水酸化
ナトリウムｌ、ｄを添加することにより、前記の反応に
よって生したＮＡＤＰ（酸化型ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄ
ｅａｄｅｎｉｎｅ　ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｈｏｓ
ｐｈａｔｅ）を蛍光物質に変換して、３０分後にその蛍
光強度を測定した。蛍光強度は、室温で蛍光光度計Ｆ−
４０００（日立製作新製）を用いて励起波長３６０　ｎ
、、蛍光波長４６０ｎ、ｌＩの条件で測定した。また、
具体例で得た化合物の溶解液を加えるかわりにＤＭＳＯ
を加える以外は上記と同様にして反応させて測定した蛍
光強度をコノトロール値とした。

アルドースリダクターゼはＮ　Ａ　Ｄ　Ｐ　）−Ｉを補
酵素として、Ｄ　Ｌ−グリセルアルデヒドまたはグルコ
ースをポリオールに変換する酵素であり、この反応に伴
ってＮ　Ａ　Ｄ　Ｐ　ＨはＮＡＤＰに変化する。従って
ＮＡＤＰが少なければ、アルドースリダクターゼが阻害
されていることになる。

その結果を、阻害率（％）として、第１表に示す。

第１表〈アルドースリダクターゼに対する陪害作用〉Ｌ記のよ
うに、式の化合物の優れたアルドースリダクターゼト■
Ｉ害作用が確認された。

次に、式の化合物の急性毒性試験をＩＣＲ系雄性マウス
を用いて行ったところ、１．０９／に９の経口投与で死
亡例（よなく、安全性の高い薬物であった。

このように、式の化合物は極めて毒性が低く、安全性の
高いものである。

次に、式の化合物の投与量および製剤化について説明す
る。

式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に
動物および人に投与することができろ。

投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、重刑等の非経口剤が挙げられ
る。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により７ＩＸｊ；るが、通常成人
で式の化合物の重量として５（３７１９〜５ｇを、１日
数回に分けての服用が適当と思われる。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示すごとくである。

［結合剤］デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキンメチルセルロースナトリウム、ヒドロキンプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

「崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキンメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルンウム、カルボキンメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキンプロピルセルロース。

［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レンチン、ンヨ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８０゜「滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖１旨肪酸エス
テル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルノ
ウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコ
ール。

「流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、式の化合物は、懸濁液、エマルジョン剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤としても投与することができ、これ
らの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有してもよ
い。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により穴なるが、通常成人で式
の化合物の重量として１日０　、１　ｘｇ〜１ｇまでの
静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる
。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶酸、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ浦、トウモロ
コノ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応じて、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口
剤は安定ｒｂの点から、バイアル等に充填後冷凍し、通
常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結
乾燥物から液剤を再調製することもできる。さらに、必
要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤
等を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための処刑等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれにより回答制限されるものではない。

実施例１ ■コーンスターチ　　　　　　　４４ｇ■結品セルロー
ス　　　　　　４０９ ■カルポキンメチルセルロースカルシウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ｇ■ステアリン酸
マグネシウム　０，５ｇ■具体例１で得た化合物　　　
１０９計　　　　　１００ｇ上記の処方に従って■〜■を均一に屁合し、打錠機にて
圧縮成型して一部２００■の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例１で得た化合物２０ｘｇが含
有されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服
用する。

実施例２ ■結晶セルロース　　　　　８４．５９■ステアリン酸
マグネシウム　０６５ｇ■カルポキンメチルセルロースカルシウム　　　　５曾 ■具体例２で得た化合物　　　１０９計　　　　　１００９上記の処方に従って■、■および■の一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、■および■の残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一部２００　Ｒｆｌ
の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例２で得た化合物２゜！！９が
含有されており、成人１日ｌＯ〜２５錠を数回にわけて
服用する。

実施例３ ■結晶セルロース　　　　　４９５９ ■１０％ヒドロキソプロピルセルロースエタノール溶液　３５２ ■カルボキンメヂルセルロースカルシウム　　　５ｇ ■ステアリン酸マグネノウム　Ｑ　、５　Ｉ？■具体例
３で得た化合物　　　１０９計　　　　　１００９上記の処方に従って■、■および■を均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、■お上び■を混合し、打錠機にて圧縮成
型して一部２００　Ｍ９の錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例３で得た化合物２゜ｚｇが含
有されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服
用する。

実施例４ ■コーンスターチ　　　　　３４．５９■ステアリン酸
マグネシウム　５０９ ■カルボキシメチルセルロース力ルノウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ｇ■具体例４で得
た化合物　　　１０９計　　　　　１０　０ｇ上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤！９には、具体例４で得た化合物１００　Ｒ
９が含有されており、成人１日２〜５ｇを数回にわけて
服用する。

実施例５ ■結晶セルロース　　　　　　５５９ ■１０％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液３５９ ■具体例５で得た化合物　　　１０１？計　　　　　ｉ
ｏｏｇ上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、ねっ和した
。押し出し造粒機に上り造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得た。

この顆粒剤１ｙｌこは、具体例５で得た化合物１００　
Ｒ９が含有されており、成人１日２〜５ｇを数回にわけ
て服用する。

実施例６ ■コーンスターチ　　　　　８９．５９■軽質無水ケイ
酸　　　　　　０．５ｇ■具体例６で得た化合物　　　
１０９計　　　　　１００９上記の処方に従って■ト■を均一に混合し、２００　ｍ
ｇを２号カプセルに充填した。

このカプセル剤ｌカプセルには、具体例６で得た化合物
２０Ｒ９が含有されており、成人１日１０〜２５カプセ
ルを数回にわけて服用する。

実施例７ ■大豆油　　　　　　　　　　　５９ ■注射用蒸留水　　　　　８９．５ｇ ■大豆リン脂質　　　　　　２・５９ ■グリセリン　　　　　　　　　２ｇ ■具体例７で得た化合物　　　　１９全量　　　　　　　ｉｏｏｇ上記の処方に従って■を■および■に溶解し、これに■
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ただし、Ｒ＿１は水素原子、ヒドロキシフェニル基ま
たはジヒドロキシフェニル基を示し、Ｒ＿２は３−メチル−２−ブテニル基、メトキシフェニ
ル基、メトキシヒドロキシフェニル基またはラムノピラ
ノシロキシル基を示し、Ｒ＿３は水素原子または３−メチル−２−ブテニル基を
示し、Ｒ＿４は水素原子、３−メチル−２−ブテニル基または
基II ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｘは水素原子または３−メチル−２−ブテニ
ル基のいずれかを示す）を示す］で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。
（２）下記式III ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿５は３−メチル−２−ブテニル基または
３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基を示す）で表され
る化合物を有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害
剤。
（３）下記式IV ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿６は基Ｖ、VIまたはVIIのいずれかを示
し、▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿７は水素原子または３−メチル−２−ブテニル基を
示す）で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。
（４）下記式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。
（５）下記式IX ▲数式、化学式、表等があります▼ で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。