JPH06172195A - Ｕｄｐ−グルクロニルトランスフェラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】本発明は、ＵＤＰ（ウリジン・ジホスフェー
ト）−グルクロニルトランスフェラーゼ阻害剤として有
用な薬物を提供することを目的とする。 【構成】本発明者は漢方処方、生薬およびその生薬に含
有されるバイカリン、バイカレイン、グリチルリチン
酸、グリチルレチン酸、ルテオリンおよびルテオリン−
３’−グルクロニドにＵＤＰ−グルクロニルトランスフ
ェラーゼ阻害活性を見いだした。このＵＤＰ−グルクロ
ニルトランスフェラーゼ阻害剤を投与することにより、
式Ｉ で表わされる化合物投与時に起こる副作用、とりわけ下
痢を軽減することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ＵＤＰ（ウリジン・ジ
ホスフェート）−グルクロニルトランスフェラーゼを阻
害し、医薬の分野で有用なＵＤＰ−グルクロニルトラン
スフェラーゼ阻害剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】カンプトテシンは中国原産の「喜樹」等
に含まれる植物アルカロイドの一種であり、抗腫瘍剤と
して開発が進められていたにもかかわらず、強い骨髄抑
制等の毒性のために開発が中止された化合物である。そ
の後、カンプトテシンを先導物質として様々な化学修飾
がなされ、高い抗腫瘍活性と広範囲な抗腫瘍スペクトル
を有する式Ｉ で表わされる化合物（特公平３−４０７７号参照）が合
成された。

【０００３】式Ｉで表わされる化合物は、生体内で代謝
され活性代謝物である式ＩＩの化合物（７−エチル−１
０−ヒドロキシカンプトテシン）となる。

【０００４】式ＩＩの化合物は、肝臓中でＵＤＰ−グル
クロニルトランスフェラーゼ（以下、ＵＤＰ−ＧＴとい
うことがある）によりグルクロン酸抱合を受けてグルク
ロン酸抱合体である式ＩＩＩの化合物（７−エチルカン
プトテシン−１０−イルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロ
ニックアシッド）となる。

【０００５】式ＩＩＩの化合物は胆汁中に排泄され、腸
管内でβ−グルクロニダーゼによって分解され、再び式
ＩＩの化合物となる。この式ＩＩの化合物が消化管毒性
の引き金になる可能性があることが推測されている。

【０００６】式Ｉで表わされる化合物は臨床適用上、副
作用として下痢がみられることが確認された。この下痢
を起こす原因物質は、式Ｉで表わされる化合物の主代謝
物である式ＩＩで表わされる化合物が肝臓中でＵＤＰ−
ＧＴによって抱合されたグルクロン酸抱合体が、消化管
にてβ−グルクロニダーゼの作用を受けた結果生成する
式ＩＩで表わされる化合物（７−エチル−１０−ヒドロ
キシカンプトテシン）であることが推測されていること
は上述した通りである。

【０００７】消化管におけるβ−グルクロニダーゼの酵
素活性を阻害することによりグルクロン酸の離脱を抑制
すれば、消化管において式ＩＩで表わされる化合物の生
成を抑えることができ、結果として下痢の発生を抑える
ことができると期待されることから、本発明者らは、消
化管におけるβ−グルクロニダーゼの酵素活性を阻害す
る作用を有する漢方処方、生薬およびその生薬に含まれ
る化合物を見出し特許出願（特願平３−２２３６６５
号）している。

【０００８】今回、本発明者はこのカンプトテシン誘導
体の代謝経路について検討を行い、式ＩＩで表わされる
カンプトテシン誘導体が肝臓中でＵＤＰ−ＧＴによりグ
ルクロン酸抱合を受けて胆汁中に排泄され、次いで消化
管内で上述の式ＩＩＩの化合物になることを防ぐことに
より、結果的に消化管毒性の引き金となる式ＩＩの化合
物の消化管内における生成を阻害することに着目した。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、式Ｉで表わされる化合物投与時に起こる副
作用、とりわけ下痢を軽減するために、優れた効果を有
するＵＤＰ−グルクロニルトランスフェラーゼ阻害剤を
開発することである。

【００１０】すなわち、カンプトテシン誘導体の代謝経
路を考えた場合、式Ｉで表わされる化合物投与時に起こ
る副作用を防ぐためには、消化管において式ＩＩの化合
物が生成されることを防ぐことが重要であり、そのため
に肝臓中で式ＩＩの化合物が式ＩＩＩの化合物になるの
に必要なＵＤＰ−ＧＴを阻害すればよいことになる。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記の課題
を解決すべく鋭意研究を行った結果、ＵＤＰ−ＧＴの酵
素活性を阻害する作用を有する化合物を見出し、本発明
を完成するに至った。

【００１２】すなわち本発明は、バイカリン、バイカレ
イン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、ルテオリ
ンおよびルテオリン−３’−グルクロニドから選ばれる
少なくとも一つの化合物（以下、この６化合物をまとめ
て本発明の有効成分化合物という。）から選ばれる少な
くとも一つの化合物である。

【００１３】本発明の有効成分化合物は、オウゴン、カ
ンゾウ、モクセイソウ等の生薬、植物中に含有される物
質であり、上記生薬、植物から抽出することにより容易
に得ることができる。

【００１４】また、本発明の有効成分化合物を含有して
いる生薬、植物の抽出物やこれらを構成生薬とする漢方
処方を用いても目的とする効果、すなわちＵＤＰ−ＧＴ
阻害作用を有することから、本発明は有効成分化合物の
うち１つを単独で用いたとしても、２つ以上を組み合せ
たとしても、また有効成分化合物を含有する生薬、植物
の抽出物を用いても、有効成分化合物を含有する生薬、
植物を構成処方に含む漢方薬として用いてもよい。

【００１５】バイカリン、バイカレインは生薬オウゴン
に含まれる成分として知られており、グリチルリチン
酸、グリチルレチン酸は生薬カンゾウに含まれる成分と
して知られている。また、ルテオリン、ルテオリン−
３’−グルクロニドは、生薬ケイガイやモクセイソウの
全草に含まれる成分として知られている（中薬大辞典
上海科学技術出版社 小学館 編、化学大辞典）。

【００１６】しかし、本発明の有効成分化合物がＵＤＰ
−ＧＴ作用を有することは未だ知られていなかったこと
であり、本発明者によって初めて明らかにされたことで
ある。

【００１７】バイカリン、バイカレインはオウゴンか
ら、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸はカンゾウか
ら、ルテオリンはモクセイソウから、ルテオリン−３’
−グルクロニドはケイガイから、それぞれ次のようにし
て得ることができ、またルテオリン−３’−グルクロニ
ドを除く他の本発明の有効成分化合物は市販（和光純
薬、フナコシ薬品等）されており、それらを用いても差
し支えない。

【００１８】オウゴン、カンゾウ、ケイガイまたはモク
セイソウを水、アルコール類、水とアルコール類の混合
溶媒または水とアセトンの混合溶媒で抽出し、該抽出液
から溶媒を除去した残渣をそのまま、または必要に応じ
て水、アルコール類、水とアルコール類の混合溶媒に溶
解し、石油エーテル、エーテル、クロロホルムなどの有
機溶媒で抽出し、得られた有機溶媒に移行する脂溶性成
分を除去した後、水、メタノール、エタノール、酢酸、
クロロホルム、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、アセトン、
ベンゼンから選ばれる少なくとも一つを溶出溶媒として
ダイヤイオンＨＰ−２０、ＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐ等の
ポーラスポリマー、セファデックスＬＨ−２０等のセフ
ァデックス、逆相系シリカゲル、シリカゲル、ポリアミ
ド、活性炭またはセルロース等を担体に用いたカラムク
ロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーに数回
付し、薄層クロマトグラフィーで目的成分を確認しなが
ら分画することにより得ることができる。場合によりメ
タノール、エタノール等の適当な溶媒を用いて再結晶す
ることにより精製してもよい。

【００１９】ルテオリン−３’−グルクロニドの製造の
具体例を以下に示す。

【００２０】具体例１ ケイガイの花穂９．９ｋｇをメタノール３６ｌで抽出
し、得られた抽出液から溶媒を減圧下留去しメタノール
エキスを得た。このメタノールエキスを水−メタノール
に溶解し、クロロホルムで抽出し得られた脂溶性成分を
除去した後、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成製）カ
ラムクロマトグラフィーに付し、水６ｌ、５０％メタノ
ール−水１０ｌ、次いで１００％メタノール１０ｌで溶
出した。

【００２１】５０％メタノール−水および１００％メタ
ノール溶出部は、溶媒を減圧下留去し、それぞれ５０％
メタノール−水溶出部７８．２ｇ、１００％メタノール
溶出部５０．５ｇを得た。

【００２２】この１００％メタノール溶出部５０．５ｇ
をダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成製）カラムクロマ
トグラフィー１００％メタノール溶出画分をセファデッ
クスＬＨ−２０（ファルマシア製）カラムクロマトグラ
フィーに付し、水から始めて順次エタノール含量を増や
して溶出し、２５％エタノール−水溶出画分２．４ｇ、
５０％エタノール−水溶出画分６．９ｇ、７５％エタノ
ール−水溶出画分６．７ｇ、１００％エタノール溶出画
分３．７ｇを得た。これらの画分をそれぞれポーラスポ
リマーであるＭＣＩゲルＣＨＰ２０Ｐ（三菱化成製）を
用いたカラムクロマトグラフィーに付して水から順次メ
タノール含量を増やして溶出し、２５％エタノール−水
溶出画分より画分ＡおよびＢ、５０％エタノール−水溶
出画分より画分Ｃを得た。

【００２３】この画分Ｃを、さらに高速液体クロマトグ
ラフィー（分配吸着クロマトグラフィー用充填カラム；
ＴＳＫｇｅｌ ＯＤＳ−８０ＴＭ、東ソー製）に付し、
４５％メタノール−水で溶出し、淡黄色無晶形粉末のル
テオリン−３’−グルクロニド９３ｍｇを得た。

【００２４】オウゴン、カンゾウ、ケイガイおよび／ま
たはモクセイソウの抽出物は、オウゴン、ケイガイおよ
び／またはモクセイソウを水または有機溶媒を用いて室
温あるいは加熱条件下で抽出し、得られた抽出液をろ過
後、噴霧乾燥、凍結乾燥もしくは、濃縮乾燥等の通常の
乾燥手段により乾燥して得られる。

【００２５】本抽出物は、そのままでも用いることがで
きるが、通常の製剤に用いられる賦形剤、補助剤等を加
えて製剤製造の常法に従って散剤、顆粒剤、錠剤、カプ
セル剤等の製剤にして用いることもできる。

【００２６】オウゴン、カンゾウ、ケイガイおよび／ま
たはモクセイソウの抽出物の製造の具体例を以下に示
す。

【００２７】具体例３ オウゴン１５ｇに１５０ｍｌの水を加えて約１００°Ｃ
で１時間抽出し、得られた抽出液をろ過後、濃縮乾固し
て１．８ｇの乾燥エキスを得た。

【００２８】具体例４ ケイガイ１５ｇに１５０ｍｌの水を加えて約１００°Ｃ
で１時間抽出し、得られた抽出液をろ過後、濃縮乾固し
て１．６ｇの乾燥エキスを得た。

【００２９】オウゴン、カンゾウおよび／またはケイガ
イを構成生薬とする漢方処方の具体例としては、かっ根
湯、かっ根湯加川きゅう辛夷、乙字湯、安中散、十味敗
毒湯、大柴胡湯、小柴胡湯、柴胡桂枝湯、柴胡桂枝乾姜
湯、柴胡加竜骨牡蛎湯、半夏瀉心湯、黄連解毒湯、防已
黄耆湯、消風散、荊芥連翹湯、潤腸湯、五淋散、温清
飲、清上防風湯、防風通聖散、女神散、甘麦大棗湯、竜
胆瀉肝湯、治頭瘡一方、当帰飮子、川きゅう茶調散、柴
胡清肝湯、二朮湯、清肺湯、柴朴湯、辛夷清肺湯、小柴
胡湯加桔梗石膏、清心蓮子飲、三黄瀉心湯、柴苓湯、三
物黄ごん湯等が挙げられる。

【００３０】これらの漢方処方はたとえば、一般用漢方
処方の手引（厚生省薬務局監修）に示されるように常法
に従って製造することができる。これらの漢方処方も、
先の抽出物同様、そのまま用いても、製剤にしてもよ
い。

【００３１】オウゴン、カンゾウおよび／またはケイガ
イを構成生薬とする漢方処方の製造の具体例を以下に示
す。

【００３２】具体例５ サイコ７ｇ、ハンゲ５ｇ、ショウキョウ１ｇ、オウゴン
３ｇ、タイソウ３ｇ、ニンジン３ｇ、カンゾウ２ｇに生
薬総重量の３０倍量の精製水を加え、１００°Ｃで６０
分間抽出し、固液分離し、得られた分離液が２分の１に
なるまで濃縮し、濃縮液をスプレードライして小柴胡湯
乾燥エキス粉末を得た。

【００３３】具体例６ サイコ７ｇ、ハンゲ５ｇ、ブクリョウ５ｇ、オウゴン３
ｇ、コウボク３ｇ、タイソウ３ｇ、ニンジン３ｇ、カン
ゾウ２ｇ、ソヨウ２ｇ、ショウキョウ１ｇに生薬総重量
の２８倍量の精製水を加え、１００°Ｃで６０分間抽出
し、固液分離し、得られた分離液が２分の１になるまで
濃縮し、濃縮液をスプレードライして柴朴湯乾燥エキス
粉末を得た。

【００３４】具体例７ サイコ７ｇ、タクシャ５ｇ、ハンゲ５ｇ、オウゴン３３
ｇ、ソウジュツｇ、タイソウ３ｇ、チョレイ３ｇ、ニン
ジン３ｇ、ブクリョウ３ｇ、カンゾウ２ｇ、ケイヒ２
ｇ、ショウキョウ１ｇに生薬総重量の４０倍量の精製水
を加え、１００°Ｃで６０分間抽出し、固液分離し、得
られた分離液が２分の１になるまで濃縮し、濃縮液をス
プレードライして柴苓湯乾燥エキス粉末を得た。

【００３５】次に、本発明の有効成分化合物がＵＤＰ−
ＧＴ阻害作用を有することについて、実験例を挙げて説
明する。

【００３６】実験例１ ０．２Ｍ トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．
４） ５ｍＭ 塩化マグネシウム １００μＭ 式ＩＩで表わされる化合物 ０．３ｍｇ／ｍｌ ミクロソーム画分（シグマ製） ０〜２．５ｍＭ 本発明の有効成分化合物 ５ｍＭ ＵＤＰ−ＧＴ（シグマ製） 上記〜を添加した溶液を３７°Ｃで６０分間インキ
ュベートして反応させ、２．５％（Ｗ／Ｖ）トリクロロ
酢酸を加えることにより反応を停止させた。次に、５０
００ｒｐｍで１０分間遠心し、上清について蛍光強度
（励起波長：３７５ｎｍ、蛍光波長：４２４ｎｍ）を測
定した。

【００３７】結果を表１に示す。

【００３８】表１

【００３９】実験例１の結果より、本発明の有効成分化
合物のＵＤＰ−ＧＴ阻害剤としての有用性が確認され
た。

【００４０】

【発明の効果】本発明のＵＤＰ−グルクロニルトランス
フェラーゼ阻害剤によれば、前述の式Ｉの化合物投与時
におこる副作用、とりわけ下痢の発生を抑制することが
できる。したがって、癌患者に式Ｉの化合物を投与する
際の制限がなくなり、癌治療に大いに貢献することがで
きる。

【００４１】次に、本発明のＵＤＰ−グルクロニルトラ
ンスフェラーゼ阻害剤の投与量および製剤化について説
明する。

【００４２】本発明の有効成分化合物はそのまま、ある
いは慣用の製剤担体と共に動物および人に投与すること
ができる。投与形態としては、特に限定がなく、必要に
応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口
剤が挙げられる。

【００４３】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で本発明の有効成分化合物の重量として１０ｍｇ
〜１ｇを、オウゴン、カンゾウ、ケイガイおよび／ま
たはモクセイソウの抽出物の乾燥重量としては１ｇ〜１
０ｇ、漢方処方の乾燥重量エキス粉末重量としては１ｇ
〜１０ｇを１日数回に分けての服用が適当と思われる。

【００４４】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等の賦形剤を用いて常法に従って製造さ
れる。

【００４５】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示すごとくである。

【００４６】［結合剤］デンプン、デキストリン、アラ
ビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロー
ス、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロ
ゴール。

【００４７】［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピル
スターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチ
ルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００４８】［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、
大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート
８０。

【００４９】［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００５０】［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水
酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ
酸マグネシウム。

【００５１】また、本発明の有効成分化合物は、懸濁
液、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤として
も投与することができ、これらの各種剤形には、矯味矯
臭剤、着色剤を含有してもよい。

【００５２】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で本発明の有効成分化合物の重量として１日
０．１ｍｇ〜５ｍｇまでの静注、点滴静注、皮下注射、
筋肉注射が適当と思われる。

【００５３】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。

【００５４】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。

【００５５】次に本発明の製剤例を挙げて説明する。

【００５６】［製剤例１］ コーンスターチ ４４ｇ 結晶セルロース ４０ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ バイカリン １０ｇ 計 １００ｇ

【００５７】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得
た。

【００５８】この錠剤一錠には、バイカリン２０ｍｇが
含有されており、成人１日３〜１０錠を数回にわけて服
用する。

【００５９】［製剤例２］ 結晶セルロース ８４．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ バイカレイン １０ｇ 計 １００ｇ

【００６０】上記の処方に従って、およびの一部
を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、および
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２
００ｍｇの錠剤を得た。

【００６１】この錠剤一錠には、バイカレイン２０ｍｇ
が含有されており、成人１日３〜１０錠を数回にわけて
服用する。

【００６２】［製剤例３］ 結晶セルロース ３４．５ｇ １０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 ５０ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ グリチルリチン酸 １０ｇ 計 １００ｇ

【００６３】上記の処方に従って、およびを均一
に混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により
造粒し、乾燥・解砕した後、およびを混合し、打錠
機にて圧縮成型して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。

【００６４】この錠剤一錠には、グリチルリチン酸２０
ｍｇが含有されており、成人１日３〜１０錠を数回にわ
けて服用する。

【００６５】［製剤例４］ コーンスターチ ８４ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ カルボキシメチル セルロースカルシウム ５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ グリチルレチン酸 １０ｇ 計 １００ｇ

【００６６】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。この顆粒剤１ｇには、グリチル
レチン酸１００ｍｇが含有されており、成人１日０．６
〜２ｇを数回にわけて服用する。

【００６７】［製剤例５］ 結晶セルロース ５５ｇ １０％ヒドロキシプロピル セルロースエタノール溶液 ３５ｇ ルテオリン １０ｇ 計 １００ｇ

【００６８】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。

【００６９】この顆粒剤１ｇには、ルテオリン１００ｍ
ｇが含有されており、成人１日０．６〜２ｇを数回にわ
けて服用する。

【００７０】［製剤例６］ コーンスターチ ８９．５ｇ 軽質無水ケイ酸 ０．５ｇ ルテオリン−３’−グルクロニド １０ｇ 計 １００ｇ

【００７１】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、２００ｍｇを２号カプセルに充填した。

【００７２】このカプセル剤１カプセルには、ルテオリ
ン−３’−グルクロニド２０ｍｇが含有されており、成
人１日３〜１０カプセルを数回にわけて服用する。

【００７３】［製剤例７］ 注射用蒸留水 ８９．５ｇ 大豆油 ５ｇ 大豆リン脂質 ２．５ｇ グリセリン ２ｇ バイカレイン １ｇ 全量 １００ｇ

【００７４】上記の処方に従ってをおよびに溶解
し、これにとの溶液を加えて乳化し、注射剤を得
た。

【００７５】［製剤例８］ 結晶セルロース ３３．５ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ グリチルレチン酸 ６６ｇ 計 １００ｇ

【００７６】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。

【００７７】この顆粒剤１ｇには、グリチルレチン酸６
６０ｍｇが含有されており、成人１日０．０９〜０．３
ｇを数回にわけて服用する。

【００７８】［製剤例９］ 結晶セルロース １０ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｇ ルテオリン ８９．５ｇ 計 １００ｇ

【００７９】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。

【００８０】この顆粒剤１ｇには、ルテオリン８９５ｍ
ｇが含有されており、成人１日０．０７〜０．２２ｇを
数回にわけて服用する。

【００８１】以下に前記実験例で用いた式ＩＩで表され
る化合物の製造の参考例を挙げる。

【００８２】参考例 天然のカンプトテシンを原料とし、ラジカルアルキル化
反応、Ｎ−オキシド経由する反応（特開昭５６−１５８
７８６号および特開昭５８−３９６８３号に開示）を行
い、式ＩＩＩでで表される化合物を製造した後、これに
グルクロン酸のハロゲン誘導体を反応させ、脱保護を行
って（特開昭６３−２３８０９８号に開示）式ＩＩで表
される化合物を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/70 ＡＣＲ 8314−4Ｃ

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】バイカリン、バイカレイン、グリチルリチ
   ン酸、グリチルレチン酸、ルテオリンおよびルテオリン
   −３’−グルクロニドから選ばれる少なくとも一つの化
   合物を含有することを特徴とするＵＤＰ−グルクロニル
   トランスフェラーゼ阻害剤。