JP3128823B2 - 制癌化合物およびその製造法 - Google Patents
制癌化合物およびその製造法Info
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- JP3128823B2 JP3128823B2 JP05503483A JP50348393A JP3128823B2 JP 3128823 B2 JP3128823 B2 JP 3128823B2 JP 05503483 A JP05503483 A JP 05503483A JP 50348393 A JP50348393 A JP 50348393A JP 3128823 B2 JP3128823 B2 JP 3128823B2
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- stellarmacrin
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- compound
- cancer
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は制癌化合物およびその製造法に関し、さらに
詳細には、漢方生薬である狼毒に含まれる新規制癌化合
物およびその製造方法に関するものである。
詳細には、漢方生薬である狼毒に含まれる新規制癌化合
物およびその製造方法に関するものである。
背景技術 漢方生薬は古い歴史をもつ人類の英知が結集されたも
のということが出来る。本発明者らは、制癌活性本体が
解明されていない制癌性漢方生薬を探索する中で、狼毒
（Stellera chamaejasme.L,Euphorbia fischeriana Ste
ud.,E.ebiacteola Hayata）に強い制癌活性のあること
を確認し、先に、その抗腫瘍性物質の採取法を出願した
（特許出願平成２年第58126号）。しかしながら、その
出願では、制癌活性を有する化合物を効率良く単離し、
固型癌に対する有効性を確認するまでに至らなかった。
のということが出来る。本発明者らは、制癌活性本体が
解明されていない制癌性漢方生薬を探索する中で、狼毒
（Stellera chamaejasme.L,Euphorbia fischeriana Ste
ud.,E.ebiacteola Hayata）に強い制癌活性のあること
を確認し、先に、その抗腫瘍性物質の採取法を出願した
（特許出願平成２年第58126号）。しかしながら、その
出願では、制癌活性を有する化合物を効率良く単離し、
固型癌に対する有効性を確認するまでに至らなかった。
発明の開示 本発明者らは、更に狼毒の抗腫瘍物質に含まれる制癌
活性成分について研究を重ねた結果、狼毒の制癌活性を
担う成分を分離取得した。そして、その中に下記式で表
される新規な化合物も含まれていることを見出だした。
活性成分について研究を重ねた結果、狼毒の制癌活性を
担う成分を分離取得した。そして、その中に下記式で表
される新規な化合物も含まれていることを見出だした。
すなわち、本発明の第１の目的は、次の式（Ｉ）また
は（II） で表されるステレラマクリンＡおよびステレラマクリン
Ｂを提供することである。
は（II） で表されるステレラマクリンＡおよびステレラマクリン
Ｂを提供することである。
また、本発明の第２の目的は、狼毒からステレラマク
リンＡおよびステレラマクリンＢを製造する方法を提供
することである。
リンＡおよびステレラマクリンＢを製造する方法を提供
することである。
更に、本発明の目的は、ステレラマクリンＡまたはス
テレラマクリンＢを含有する抗癌剤を提供することにあ
る。
テレラマクリンＢを含有する抗癌剤を提供することにあ
る。
更にまた、本発明の目的は、グニディマクリンまたは
ピメレア因子P2を有効成分とする固形癌治療剤を提供す
るものである。
ピメレア因子P2を有効成分とする固形癌治療剤を提供す
るものである。
図面の簡単な説明 第１図は、本発明のステレラマクリンＡのプロトンNM
Rを示す図面である。
Rを示す図面である。
第２図は、本発明のステレラマクリンＢのプロトンNM
Rを示す図面である。
Rを示す図面である。
発明を実施するための最良の形態 本発明の、式（Ｉ）または（II）で表されるステレラ
マクリンＡおよびステレラマクリンＢ（以下、これらを
「ステレラクマリン」と総称することがある）は、狼毒
の地上部または地下部（根茎）を有機溶剤を用いて抽出
し、これを精製することにより得られる。
マクリンＡおよびステレラマクリンＢ（以下、これらを
「ステレラクマリン」と総称することがある）は、狼毒
の地上部または地下部（根茎）を有機溶剤を用いて抽出
し、これを精製することにより得られる。
具体的には、例えば、まず狼毒の地上部または地下部
を、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級ア
ルコールを用いて抽出し、その抽出液を石油エーテル等
の水不溶性有機溶媒で抽出して粗抽出物を得る。次い
で、その粗抽出物をヘキサン−酢酸エチル等を溶出溶媒
に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー、メタノ
ール−水等を用いたODSカラムクロマトグラフィー等を
もちいて精製し、いくつかの活性分画を得る。さらにそ
れを高速液体クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグ
ラフィーに付して純化することにより、制癌活性を有す
る化合物として、式（Ｉ）または（II）で表されるステ
レラマクリンを単離することができる。
を、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級ア
ルコールを用いて抽出し、その抽出液を石油エーテル等
の水不溶性有機溶媒で抽出して粗抽出物を得る。次い
で、その粗抽出物をヘキサン−酢酸エチル等を溶出溶媒
に用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー、メタノ
ール−水等を用いたODSカラムクロマトグラフィー等を
もちいて精製し、いくつかの活性分画を得る。さらにそ
れを高速液体クロマトグラフィー、分取薄層クロマトグ
ラフィーに付して純化することにより、制癌活性を有す
る化合物として、式（Ｉ）または（II）で表されるステ
レラマクリンを単離することができる。
上記の方法による分離、精製工程においては、ステレ
ラマクリン以外の抗癌性化合物、例えば、グニディマク
リン［gnidimacrin;J.Nat.Prod.1985,48（３）,440〜44
5］、ピメレア因子P2（Pimelea factor P2;天然有機化
合物討論会講演要旨集、27、734−741）、サブトキシン
Ａ（subtoxin A;天然有機化合物討論会講演要旨集、2
7、734−741）、ヒュラトキシン（huratoxin;天然有機
化合物討論会講演要旨集、27、734−741）、シンプレキ
シン（simplexin;Aust.Vet.J.,51（６）,325−326）等
が含まれているが、これらとは異なる画分として得ら
れ、また、その構造は紫外線吸収スペクトル、プロトン
核磁気共鳴スペクトル、マススペクトル等を用いて解析
することにより決定される。
ラマクリン以外の抗癌性化合物、例えば、グニディマク
リン［gnidimacrin;J.Nat.Prod.1985,48（３）,440〜44
5］、ピメレア因子P2（Pimelea factor P2;天然有機化
合物討論会講演要旨集、27、734−741）、サブトキシン
Ａ（subtoxin A;天然有機化合物討論会講演要旨集、2
7、734−741）、ヒュラトキシン（huratoxin;天然有機
化合物討論会講演要旨集、27、734−741）、シンプレキ
シン（simplexin;Aust.Vet.J.,51（６）,325−326）等
が含まれているが、これらとは異なる画分として得ら
れ、また、その構造は紫外線吸収スペクトル、プロトン
核磁気共鳴スペクトル、マススペクトル等を用いて解析
することにより決定される。
なお、狼毒より得られる他の制癌化合物であるグニデ
ィマクリン、ピメレア因子P2等は既知物質であり、これ
らの既知物質は、従来より腹水型の白血病の改善に有効
であるとされていた。しかし、白血病に対する作用と、
固形癌に対する制癌活性の間の相関関係は、例えばカル
バジルキノンやブレオマイシンの例から容易に理解され
るように認められておらず、これら化合物が固形癌に対
する制癌活性を有するかどうかは皆目知られていなかっ
た。
ィマクリン、ピメレア因子P2等は既知物質であり、これ
らの既知物質は、従来より腹水型の白血病の改善に有効
であるとされていた。しかし、白血病に対する作用と、
固形癌に対する制癌活性の間の相関関係は、例えばカル
バジルキノンやブレオマイシンの例から容易に理解され
るように認められておらず、これら化合物が固形癌に対
する制癌活性を有するかどうかは皆目知られていなかっ
た。
本発明者らの研究の結果、グニディマクリン、ピメレ
ア因子P2は、胃癌、肺癌および肝臓癌等の固形癌に対し
ても強い抑制作用を有することが新たに見出だされた。
ア因子P2は、胃癌、肺癌および肝臓癌等の固形癌に対し
ても強い抑制作用を有することが新たに見出だされた。
本発明のステレラマクリンを制癌剤として用いる場合
およびグニディマクリンやピメレア因子P2を固形癌治療
剤として用いる場合には、これをそのまま、あるいは慣
用の製剤担体と共に動物および人に投与すればよい。
およびグニディマクリンやピメレア因子P2を固形癌治療
剤として用いる場合には、これをそのまま、あるいは慣
用の製剤担体と共に動物および人に投与すればよい。
ステレラマクリンやグニディマクリン、ピメレア因子
P2の投与形態としては特に限定がなく、必要に応じて適
宜選択することが可能である。例えば、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤としてもよく、あ
るいは注射剤、坐剤等の非経口剤としてもよい。
P2の投与形態としては特に限定がなく、必要に応じて適
宜選択することが可能である。例えば、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤としてもよく、あ
るいは注射剤、坐剤等の非経口剤としてもよい。
本発明により製造される新規化合物であるステレラマ
クリンＡのLD50値は、5mg/kg、ステレラマクリンＢのLD
50値は、12mg/kgであり、これらを経口剤として使用す
る場合、所期の効果を発揮するためには、患者の年齢、
体重、疾患の程度にもより異なるが、通常、ステレラマ
クリンの場合、成人に対し１日当り0.02mg〜20mg程度を
数回に分けて投与することが適当である。
クリンＡのLD50値は、5mg/kg、ステレラマクリンＢのLD
50値は、12mg/kgであり、これらを経口剤として使用す
る場合、所期の効果を発揮するためには、患者の年齢、
体重、疾患の程度にもより異なるが、通常、ステレラマ
クリンの場合、成人に対し１日当り0.02mg〜20mg程度を
数回に分けて投与することが適当である。
また、グニディマクリン、ピメレア因子P2の場合、成
人１日当り0.01mg〜10mg程度を投与することが適当であ
る。
人１日当り0.01mg〜10mg程度を投与することが適当であ
る。
経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニッ
ト、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無
機塩類等を賦形剤として用い、常法に従って製造すれば
よい。経口剤として調整するには、前記賦形剤の他に、
適宜、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促
進剤、矯味剤、着色剤、香料等を配合することができ、
それぞれの具体例は以下に示す如くである。
ト、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無
機塩類等を賦形剤として用い、常法に従って製造すれば
よい。経口剤として調整するには、前記賦形剤の他に、
適宜、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促
進剤、矯味剤、着色剤、香料等を配合することができ、
それぞれの具体例は以下に示す如くである。
結合剤としては例えば、デンプン、デキストリン、ア
ラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスター
チ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロ
ース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マク
ロゴール等を挙げることができる。
ラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスター
チ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロ
ース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マク
ロゴール等を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピ
ルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメ
チルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース
等を挙げることができる。
ルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメ
チルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース
等を挙げることができる。
界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウ
ム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベ
ート80等を挙げることができる。
ム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベ
ート80等を挙げることができる。
滑沢剤としては、例えばタルク、ロウ類、水素添加植
物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。
物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール等を挙げることができる。
流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、乾燥
水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケ
イ酸マグネシウム等を挙げることができる。
水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケ
イ酸マグネシウム等を挙げることができる。
また本発明化合物類は、懸濁液、エマルジョン剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤等を含有し
てもよい。
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤等を含有し
てもよい。
本発明化合物類を非経口剤として用いる場合、所期の
効果を発揮するためには患者の年齢、体重、疾患の程度
により異なるが、通常成人で本発明化合物類の重量とし
て１日0.005mg〜5mg程度の量を静注、点滴静注、皮下注
射、筋肉注射すればよい。
効果を発揮するためには患者の年齢、体重、疾患の程度
により異なるが、通常成人で本発明化合物類の重量とし
て１日0.005mg〜5mg程度の量を静注、点滴静注、皮下注
射、筋肉注射すればよい。
これらの非経口剤は、常法に従って製造され、希釈剤
として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶
液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、
トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール等を用いることが可能である。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。
として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶
液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、
トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール等を用いることが可能である。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。
また、この非経口剤は、安定性の点から好ましい方法
として、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技
術により水分を除去して凍結乾燥物とした後、使用直前
に液剤として再調整することも可能である。
として、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技
術により水分を除去して凍結乾燥物とした後、使用直前
に液剤として再調整することも可能である。
さらに必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐
剤、無痛化剤等を加えてもよい。
剤、無痛化剤等を加えてもよい。
その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布
剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従っ
て製造することが可能である。
剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従っ
て製造することが可能である。
次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明する。
実施例 １ 瑞香狼毒（Stellera chamaejasme.L）の地下部1kgを
粉砕し、これに31のメタノールを加え、５時間加熱還流
して抽出した。抽出残渣をまた同じ条件で抽出し、両抽
出液をあわせて減圧濾過してメタノール抽出物153.6gを
得た。更に、このメタノール抽出物をソックスレー抽出
器を用いて石油エーテルで５時間抽出し、石油エーテル
抽出物（MMP）15.8gを得た。
粉砕し、これに31のメタノールを加え、５時間加熱還流
して抽出した。抽出残渣をまた同じ条件で抽出し、両抽
出液をあわせて減圧濾過してメタノール抽出物153.6gを
得た。更に、このメタノール抽出物をソックスレー抽出
器を用いて石油エーテルで５時間抽出し、石油エーテル
抽出物（MMP）15.8gを得た。
このMMP 6.5gをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（直径5cm、長さ16.5cm）に付し、ヘキサン−酢酸エチ
ルを溶出溶媒［1:4（v/v）、1:2（v/v）、1:1（v/v）］
を用い順次溶出させて分画した。ヘキサン−酢酸エチル
＝1:1（v/v）の溶出分画1gをODS逆相カラム（直径0.2c
m、長さ25cm）を用いる高速液体クロマトグラフィーに
かけ、メタノール−水［10:1（v/v）］で溶出した。保
持時間9.5分、11.4分、14.8分、17.2分、19.8分および2
1.0分の分画区分にそれぞれ強い制癌活性を有する物質
が存在することを確認した。それぞれの分画は、保持時
間の短いものから分画１、分画２、分画３、分画４、分
画５および分画６とした。
（直径5cm、長さ16.5cm）に付し、ヘキサン−酢酸エチ
ルを溶出溶媒［1:4（v/v）、1:2（v/v）、1:1（v/v）］
を用い順次溶出させて分画した。ヘキサン−酢酸エチル
＝1:1（v/v）の溶出分画1gをODS逆相カラム（直径0.2c
m、長さ25cm）を用いる高速液体クロマトグラフィーに
かけ、メタノール−水［10:1（v/v）］で溶出した。保
持時間9.5分、11.4分、14.8分、17.2分、19.8分および2
1.0分の分画区分にそれぞれ強い制癌活性を有する物質
が存在することを確認した。それぞれの分画は、保持時
間の短いものから分画１、分画２、分画３、分画４、分
画５および分画６とした。
次いでそれぞれの分画を分取薄層クロマトグラフィー
［シリカゲルカラム、ヘキサン−酢酸エチル＝1:2（v/
v）］および分取高速液体クロマトグラフィー［ODSカラ
ム、メタノール−水＝10:1（v/v）］で必要に応じ繰り
返し精製し、単一化合物を分離した。分離された単一化
合物の収量は、分画１からが1.90mg、分画２が3.29mg、
分画３が2.06mg、分画４が8.23mg、分画５が1.23mgであ
った（原料を狼毒の地上部に代えたときは、全く同様の
操作で分画１が1.35mg、分画２が3.61mg得られた）。
［シリカゲルカラム、ヘキサン−酢酸エチル＝1:2（v/
v）］および分取高速液体クロマトグラフィー［ODSカラ
ム、メタノール−水＝10:1（v/v）］で必要に応じ繰り
返し精製し、単一化合物を分離した。分離された単一化
合物の収量は、分画１からが1.90mg、分画２が3.29mg、
分画３が2.06mg、分画４が8.23mg、分画５が1.23mgであ
った（原料を狼毒の地上部に代えたときは、全く同様の
操作で分画１が1.35mg、分画２が3.61mg得られた）。
単離された化合物について、それぞれの化学構造を解
析したところ、分画１から単離された化合物は式（Ｉ）
で表される新規化合物であった［本発明者らは、この新
規化合物をステレラマクリンＡ（stelleramacrin A）と
命名した］。また、分画２から単離された化合物はグニ
ディマクリン、分画３から単離された化合物はピメレア
因子P2、分画４から単離された化合物はサブトキシン
Ａ、分画５から単離された化合物はヒュラトキシンおよ
び分画６から単離された化合物はシンプレキシンであっ
た。
析したところ、分画１から単離された化合物は式（Ｉ）
で表される新規化合物であった［本発明者らは、この新
規化合物をステレラマクリンＡ（stelleramacrin A）と
命名した］。また、分画２から単離された化合物はグニ
ディマクリン、分画３から単離された化合物はピメレア
因子P2、分画４から単離された化合物はサブトキシン
Ａ、分画５から単離された化合物はヒュラトキシンおよ
び分画６から単離された化合物はシンプレキシンであっ
た。
単離された化合物のうち新規化合物であるステレラマ
クリンの理化学的性質を以下に示す。
クリンの理化学的性質を以下に示す。
ステレラマクリンの理化学的性質： 分子式:C37H50O11 性状：白色粉末 質量分析:M＋Ｈ＝671 ベンゾイル基:1個 ダフナン系：ジテルペンの骨格を有する。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl3）1 H−NMR; 2.59（1H,dd,J＝12.5）,1.65（1H,m）,3.81（1H,d）,
3.72〜3.95（1H）,3.39（1H,s）,3.03（1H,d,J＝2.9）,
2.91（1H,d,J＝12.5）,2.76（1H,m）,2.02（1H,d,J＝7.
5）,2.32（1H,d,J＝14.7）,4.40（1H,d,J＝2.9）,5.19
（1H,s）,4.95（1H,s）,1.84（3H,s）,4.92（1H,bd,J＝
10.0）,4.37（1H,t,J＝10.0）,1.17（3H,d,J＝7.6）,3.
89（1H,d,J＝10.0）,3.73（1H,d,J＝11）,2.26（1H,
m）,3.78〜3.89（1H,d,J＝7.3）,1.00（3H,d,J＝7.6）,
8.07（1H,m）,7.57（1H,m）,7.47（2H,m） 炭素核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl3）：13 C−NMR; 14.58,18.20,19.05,22.81,23.11,23.61,24.19,25.18,
27.25,28.52,29.51,36.53,37.62,40.85,48.01,48.13,6
1,28,63.18,65.12,68.27,70.81,72.08,78.47,79.42,81.
03,81.34,84.42,111.89,118.50,128.43,129.73,130.30,
133.13,145.56,167.09. 実施例 ２ 実施例１に記載した方法で得たMMP 2gを、ODS（LC−S
orb,SP−Ａ−ODS,ケムコ社製）を担体としたオープンカ
ラム（ODSカラム，メタノール−水10:1,v/v）クロマト
グラフにかけ、メタノール−水9:1（v/v）で溶出した。
この溶出物を254nmで検出すると、６つの分画が得ら
れ、このうち、分画１、２および３に強い制癌活性が認
められた。このうち、最も強い制癌活性を示す分画２
を、更に分取用高速液体クロマトグラフ（カラム:Shim
−Pack PREP−ODS、20mm×25cm）にかけ、メタノール−
水（10:1,v/v）を溶出溶媒とし、UV228nmでモニターし
ながら溶出した。この結果、溶出時間17.5分にステレラ
マクリンＡが、溶出時間27.9分にグニディマクリンが、
溶出時間44.4分にステレラマクリンＢがそれぞれ溶出さ
れた。
3.72〜3.95（1H）,3.39（1H,s）,3.03（1H,d,J＝2.9）,
2.91（1H,d,J＝12.5）,2.76（1H,m）,2.02（1H,d,J＝7.
5）,2.32（1H,d,J＝14.7）,4.40（1H,d,J＝2.9）,5.19
（1H,s）,4.95（1H,s）,1.84（3H,s）,4.92（1H,bd,J＝
10.0）,4.37（1H,t,J＝10.0）,1.17（3H,d,J＝7.6）,3.
89（1H,d,J＝10.0）,3.73（1H,d,J＝11）,2.26（1H,
m）,3.78〜3.89（1H,d,J＝7.3）,1.00（3H,d,J＝7.6）,
8.07（1H,m）,7.57（1H,m）,7.47（2H,m） 炭素核磁気共鳴スペクトル（δppm in CDCl3）：13 C−NMR; 14.58,18.20,19.05,22.81,23.11,23.61,24.19,25.18,
27.25,28.52,29.51,36.53,37.62,40.85,48.01,48.13,6
1,28,63.18,65.12,68.27,70.81,72.08,78.47,79.42,81.
03,81.34,84.42,111.89,118.50,128.43,129.73,130.30,
133.13,145.56,167.09. 実施例 ２ 実施例１に記載した方法で得たMMP 2gを、ODS（LC−S
orb,SP−Ａ−ODS,ケムコ社製）を担体としたオープンカ
ラム（ODSカラム，メタノール−水10:1,v/v）クロマト
グラフにかけ、メタノール−水9:1（v/v）で溶出した。
この溶出物を254nmで検出すると、６つの分画が得ら
れ、このうち、分画１、２および３に強い制癌活性が認
められた。このうち、最も強い制癌活性を示す分画２
を、更に分取用高速液体クロマトグラフ（カラム:Shim
−Pack PREP−ODS、20mm×25cm）にかけ、メタノール−
水（10:1,v/v）を溶出溶媒とし、UV228nmでモニターし
ながら溶出した。この結果、溶出時間17.5分にステレラ
マクリンＡが、溶出時間27.9分にグニディマクリンが、
溶出時間44.4分にステレラマクリンＢがそれぞれ溶出さ
れた。
得られたステレラマクリンＡおよびＢのプロトンNMR
をそれぞれ図１および２に示す。
をそれぞれ図１および２に示す。
また、前記分画１および３からも同様にステレラクマ
リンが得られた。
リンが得られた。
試験例 １ BDF1マウスの腹腔内にマウス白血病細胞Ｐ−388を、
１匹あたり１×106個移植し、翌日より被験薬物を１日
１回５日間腹腔内に投与して、対照群と生存日数を比較
し、延命率を求めた。その結果を表１に示す。
１匹あたり１×106個移植し、翌日より被験薬物を１日
１回５日間腹腔内に投与して、対照群と生存日数を比較
し、延命率を求めた。その結果を表１に示す。
試験例 ２ 人から分離した胃癌、肺癌、肝臓癌、および白血病の
細胞を、それぞれ104個/mlとなるように、10％仔牛血清
を含むRPM−1640培地にいれて５％炭酸ガスインキュベ
ーター中で４日間37℃で培養する。この培養物に濃度を
変えてステレラマクリンを添加し、人癌細胞が50％増殖
阻止される試料濃度（IC50）を求めた。その結果を表２
に示す。
細胞を、それぞれ104個/mlとなるように、10％仔牛血清
を含むRPM−1640培地にいれて５％炭酸ガスインキュベ
ーター中で４日間37℃で培養する。この培養物に濃度を
変えてステレラマクリンを添加し、人癌細胞が50％増殖
阻止される試料濃度（IC50）を求めた。その結果を表２
に示す。
試験例 ３ BDF1マウス１匹あたり１×106個のルイス肺癌細胞、B
ALB/Cマウス１匹あたり５×105個のクローン26（Clon2
6）大腸癌細胞、BDF1マウス１匹あたり0.25mlのＢ−16
メラノーマ固型癌の20％ホモジネートを、それぞれ皮下
移植して固型癌とし、翌日よりグニディマクリンおよび
ピメレア因子P2を１日１回５日間腹腔内投与して対照群
と延命率を比較した。グニデイマクリンについての結果
を表３に、ピメレア因子P2についての結果を表４にそれ
ぞれ示す。
ALB/Cマウス１匹あたり５×105個のクローン26（Clon2
6）大腸癌細胞、BDF1マウス１匹あたり0.25mlのＢ−16
メラノーマ固型癌の20％ホモジネートを、それぞれ皮下
移植して固型癌とし、翌日よりグニディマクリンおよび
ピメレア因子P2を１日１回５日間腹腔内投与して対照群
と延命率を比較した。グニデイマクリンについての結果
を表３に、ピメレア因子P2についての結果を表４にそれ
ぞれ示す。
また、グニディマクリンはルイス肺癌で静脈内投与す
ると0.06mg/Kgで47.8％の延命率を示した。
ると0.06mg/Kgで47.8％の延命率を示した。
試験例 ４ 人から分離した胃癌、肺癌、肝臓癌、および白血病の
細胞を、それぞれ104個/mlとなるように、10％仔牛血清
を含むRPM−1640培地にいれて５％炭酸ガスインキュベ
ーター中で４日間37℃で培養する。この培養物に濃度を
変えてグニディマクリンまたはピメレア因子を添加し、
人癌細胞が50％増殖阻止される試料濃度（IC50）を求め
た。その結果を表５に示す。
細胞を、それぞれ104個/mlとなるように、10％仔牛血清
を含むRPM−1640培地にいれて５％炭酸ガスインキュベ
ーター中で４日間37℃で培養する。この培養物に濃度を
変えてグニディマクリンまたはピメレア因子を添加し、
人癌細胞が50％増殖阻止される試料濃度（IC50）を求め
た。その結果を表５に示す。
試験例 ５ 実験動物を用い、グニディマクリンの固形癌に対する
作用を調べた。すなわち、まず、雌性BALB/cマウス（１
群６匹;17〜21g）の皮下に、１×105固/mlに調製したMe
th A腺肉腫細胞（フィブロザルコーマ）の10％ウシ胎仔
血清添加RPMI 1640液0.01mlを接種した。接種後７日経
過すると固形癌ができるので、これに、0.5％CMCを含む
生理食塩水に溶解したグニディマクリンを0.001mg/kgで
注射により投与した。この投与は、１日１回、５日間行
なった。Meth A腺肉腫細胞投与21日目に腫瘍を取り出
し、その重量をグニディマクリンを投与しない対照群と
比較した。この結果、グニディマクリン投与群の平均腫
瘍重量は0.4gであるのに対し、対照群の平均腫瘍重量は
2.1gであり、グニディマクリンは固形癌の増殖を81％抑
制した。
作用を調べた。すなわち、まず、雌性BALB/cマウス（１
群６匹;17〜21g）の皮下に、１×105固/mlに調製したMe
th A腺肉腫細胞（フィブロザルコーマ）の10％ウシ胎仔
血清添加RPMI 1640液0.01mlを接種した。接種後７日経
過すると固形癌ができるので、これに、0.5％CMCを含む
生理食塩水に溶解したグニディマクリンを0.001mg/kgで
注射により投与した。この投与は、１日１回、５日間行
なった。Meth A腺肉腫細胞投与21日目に腫瘍を取り出
し、その重量をグニディマクリンを投与しない対照群と
比較した。この結果、グニディマクリン投与群の平均腫
瘍重量は0.4gであるのに対し、対照群の平均腫瘍重量は
2.1gであり、グニディマクリンは固形癌の増殖を81％抑
制した。
製剤例 １ 錠 剤： （処 方） コーンスターチ 48g 結晶セルロース 42g カルボキシメチルセルロースカルシウム 8g 軽質無水ケイ酸 0.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g ステレラマクリンＡ 1g 合 計 100g （製 法） 上記の処方に従って〜を均一に混合し、打錠機に
て圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。
て圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。
この錠剤一錠には、実施例１で得られたステレラマク
リンA 2mgが含有されており、成人１日１〜10錠を数回
に分けて服用する。
リンA 2mgが含有されており、成人１日１〜10錠を数回
に分けて服用する。
製剤例 ２ 顆粒剤： （処 方） コーンスターチ 88g ステアリン酸マグネシウム 1.5g カルボキシメチルセルロースカルシウム 8g 軽質無水ケイ酸 1.5g ステレラマクリンＢ 1g 合 計 100g （製 法） 上記の処方に従って〜を均一に混合し、圧縮成型
機により圧縮成型した後、破砕機により粉砕しふるい分
け、顆粒剤を得た。
機により圧縮成型した後、破砕機により粉砕しふるい分
け、顆粒剤を得た。
この顆粒剤1gには、実施例２で得られたステレラマク
リンB 10mgが含有されており成人１日0.1〜2gを数回に
分けて服用する。
リンB 10mgが含有されており成人１日0.1〜2gを数回に
分けて服用する。
製剤例 ３ カプセル剤： （処 方） コーンスターチ 98.5g 軽質無水ケイ酸 1.0g ステレラマクリンＡ 0.5g 合 計 100g （製 法） 上記の処方に従って〜を均等に混合し、200mgを
２号カプセルに充填した。
２号カプセルに充填した。
このカプセル剤１カプセルには、実施例１で得られた
ステレラマクリンA 1mgが含有されており、成人１日１
〜20カプセルを数回に分けて服用する。
ステレラマクリンA 1mgが含有されており、成人１日１
〜20カプセルを数回に分けて服用する。
製剤例 ４ 注射剤： （処 方） 注射用蒸留水 89.5g 大豆油 5g 大豆リン脂質 2.5g グリセリン 2g ステレラマクリンＡ 1g 合 計 100g （製 法） 上記の処方に従って、をおよびに溶解しこれに
との溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。
との溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。
産業上の利用可能性 以上のとおり、本発明のステレラマクリンは、制癌活
性が高いので、適用範囲の広い制癌剤として用いること
が可能である。
性が高いので、適用範囲の広い制癌剤として用いること
が可能である。
また、グニディマクリンやピメレア因子P2を含有する
固形含治療剤は、胃癌、肺癌、肝臓癌、乳癌等の固形癌
治療に有用なものである。
固形含治療剤は、胃癌、肺癌、肝臓癌、乳癌等の固形癌
治療に有用なものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔ ｅｎ，Ｖｏｌ．72，Ｎｏ．７（1985) ｐ．373−375 Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，Ｒｅｓ．Ｉ ｎｓｔ．，Ｖｏｌ．46，Ｎｏ．４ （1983）ｐ．563−568 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 493/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】次の式（Ｉ）または（II） で表されるステレラマクリンＡまたはステレラマクリン
Ｂ。 - 【請求項２】狼毒の地下部または地上部を低級アルコー
ルで抽出し、次いでこれを水不溶性有機溶媒で抽出した
後、ステレラマクリンＡ含有画分またはステレラマクリ
ンＢ含有画分を分離、精製することを特徴とするステレ
ラマクリンＡまたはステレラマクリンＢの製造方法。 - 【請求項３】ステレラマクリンＡまたはステレラマクリ
ンＢを有効成分として含有する抗癌剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28539091 | 1991-08-08 | ||
| JP3-285390 | 1991-08-08 | ||
| PCT/JP1992/001017 WO1993003039A1 (en) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | Carcinostatic compound and production thereof |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000258837A Division JP3330127B2 (ja) | 1991-08-08 | 2000-08-29 | 固形癌治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP3128823B2 true JP3128823B2 (ja) | 2001-01-29 |
Family
ID=17690922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05503483A Expired - Fee Related JP3128823B2 (ja) | 1991-08-08 | 1992-08-07 | 制癌化合物およびその製造法 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0627436A1 (ja) |
| JP (1) | JP3128823B2 (ja) |
| AU (1) | AU2409992A (ja) |
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| WO (1) | WO1993003039A1 (ja) |
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| ES2195196T3 (es) * | 1996-12-30 | 2003-12-01 | Univ Johns Hopkins Med | Determinacion de la propensidad de un organo o un tejido al cancer por determinacion de su patron de impresion. |
| EP1332756A3 (en) * | 1996-12-30 | 2003-12-10 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | Compositions and methods for restoring a normal pattern of imprinting to cells |
| US6245806B1 (en) * | 1999-08-03 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | HIV integrase inhibitors |
| PA8586801A1 (es) * | 2002-10-31 | 2005-02-04 | Pfizer | Inhibidores de hiv-integrasa, composiciones farmaceuticas y metodos para su uso |
| BRPI0510319A (pt) | 2004-04-26 | 2007-10-16 | Pfizer | inibidores da enzima integrase de hiv |
| EP1751157B1 (en) | 2004-04-26 | 2007-10-03 | Pfizer Inc. | Inhibitors of the hiv integrase enzyme |
| CA2623506A1 (en) * | 2005-10-07 | 2007-04-19 | Pfizer Products Inc. | Inhibitors of the hiv integrase enzyme |
| CN101735238B (zh) * | 2010-01-21 | 2011-11-09 | 辽宁大学 | 抗肿瘤药物羟地吗啉和其衍生物及制备方法和应用 |
| US11541096B2 (en) * | 2015-04-13 | 2023-01-03 | Korea Institute Of Science And Technology | Composition for wound treatment containing extract of Stellera chamaejasme or fraction thereof and method for treating wound of subject |
| CN105315118A (zh) * | 2015-07-10 | 2016-02-10 | 李玉山 | 瑞香狼毒有效成分的集成化提取分离方法 |
-
1992
- 1992-08-07 US US08/185,964 patent/US5616609A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-07 AU AU24099/92A patent/AU2409992A/en not_active Abandoned
- 1992-08-07 EP EP92916910A patent/EP0627436A1/en not_active Withdrawn
- 1992-08-07 WO PCT/JP1992/001017 patent/WO1993003039A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1992-08-07 JP JP05503483A patent/JP3128823B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-07 CA CA002114728A patent/CA2114728A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (2)
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|---|
| Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，Ｒｅｓ．Ｉｎｓｔ．，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．４（１９８３）ｐ．５６３−５６８ |
| Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ，Ｖｏｌ．７２，Ｎｏ．７（１９８５）ｐ．３７３−３７５ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5616609A (en) | 1997-04-01 |
| EP0627436A1 (en) | 1994-12-07 |
| EP0627436A4 (en) | 1994-05-10 |
| WO1993003039A1 (en) | 1993-02-18 |
| CA2114728A1 (en) | 1993-02-18 |
| AU2409992A (en) | 1993-03-02 |
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