JP3035846B2 - プロポリス由来のベンゾピラン誘導体の生理活性 - Google Patents
プロポリス由来のベンゾピラン誘導体の生理活性Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、化学式（Ｉ）で表
される２，２−ジメチル−８−（３−メチル−２−ブテ
ニル）ベンゾピラン−６−シス−プロペノイック酸の抗
腫瘍剤としての用途及び製造方法に関する。
される２，２−ジメチル−８−（３−メチル−２−ブテ
ニル）ベンゾピラン−６−シス−プロペノイック酸の抗
腫瘍剤としての用途及び製造方法に関する。
【化２】
【０００２】
【従来の技術】抗腫瘍剤は癌の治療に用いられ、化学療
法剤と免疫療法剤に大別される。化学療法剤として、ア
ルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、メルフェラ
ン、シクロフォスファミド）、抗癌性抗生物質（アドリ
アマイシン、ブレオマイシン、ネルカルチノスタチ
ン）、代謝拮抗剤（メトトレキセート、５−フルオロウ
ラシル、６−メルカプトプリン）、ホルモン剤（エスト
ロゲン、アンドロゲン、プロスチン）、植物由来物質
（ビンブラスチン、カンプトテシン、エトポシド）、酵
素（アスパラギナーゼ）、その他（プロカルパジン、ヒ
ドロキシウレア、シスプラチン）等が主に臨床上用いら
れている。しかし、化学療法剤は広範な癌に用いられ、
その効果が認められているものの、癌細胞だけを選択的
に攻撃し、正常細胞には毒性がなく、従って副作用がな
いという、真の制癌剤はいまだに開発されていない。そ
の結果、長期間投与に注意を要しなければならない。
法剤と免疫療法剤に大別される。化学療法剤として、ア
ルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、メルフェラ
ン、シクロフォスファミド）、抗癌性抗生物質（アドリ
アマイシン、ブレオマイシン、ネルカルチノスタチ
ン）、代謝拮抗剤（メトトレキセート、５−フルオロウ
ラシル、６−メルカプトプリン）、ホルモン剤（エスト
ロゲン、アンドロゲン、プロスチン）、植物由来物質
（ビンブラスチン、カンプトテシン、エトポシド）、酵
素（アスパラギナーゼ）、その他（プロカルパジン、ヒ
ドロキシウレア、シスプラチン）等が主に臨床上用いら
れている。しかし、化学療法剤は広範な癌に用いられ、
その効果が認められているものの、癌細胞だけを選択的
に攻撃し、正常細胞には毒性がなく、従って副作用がな
いという、真の制癌剤はいまだに開発されていない。そ
の結果、長期間投与に注意を要しなければならない。
【０００３】最近、癌の治療効果を期待し、腫瘍細胞に
対する宿主の応答力を変化させる薬物、または治療法の
研究が提唱され、開発が始められている。この一種に免
疫賦活力作用がある免疫療法剤が含まれる。免疫療法剤
は、免疫力を昂進させ、免疫応答細胞に作用し、抗癌力
を発揮する。化学療法剤に比べ、免疫療法剤の副作用は
少ないが抗腫瘍効果は穏やかである。そのため補助的療
法剤として使用されている。
対する宿主の応答力を変化させる薬物、または治療法の
研究が提唱され、開発が始められている。この一種に免
疫賦活力作用がある免疫療法剤が含まれる。免疫療法剤
は、免疫力を昂進させ、免疫応答細胞に作用し、抗癌力
を発揮する。化学療法剤に比べ、免疫療法剤の副作用は
少ないが抗腫瘍効果は穏やかである。そのため補助的療
法剤として使用されている。
【０００４】前記に示した通り、従来の抗腫瘍剤には問
題点も多い。それゆえ、抗腫瘍効果が高く、副作用が少
なく、免疫力を昂進する安全性の高い、安価な抗腫瘍剤
の開発が望まれる。
題点も多い。それゆえ、抗腫瘍効果が高く、副作用が少
なく、免疫力を昂進する安全性の高い、安価な抗腫瘍剤
の開発が望まれる。
【０００５】プロポリスは、ミツバチが採取した植物性
樹脂類と自らの分泌物とが混ぜ合わされて出来た膠状物
質である。古来より東欧諸国を中心に抗菌、抗炎症作用
等の薬理活性を示す民間療法剤として用いられている。
最近プロポリスは、健康補助食品として飲用されてい
る。その結果、抗腫瘍効果が認められ、抽出物より抗腫
瘍活性物質の単離、同定も行われている。（特開平５−
５８９４３号、特開平５−２７１０３１号、特開平９−
１４３１７９号）
樹脂類と自らの分泌物とが混ぜ合わされて出来た膠状物
質である。古来より東欧諸国を中心に抗菌、抗炎症作用
等の薬理活性を示す民間療法剤として用いられている。
最近プロポリスは、健康補助食品として飲用されてい
る。その結果、抗腫瘍効果が認められ、抽出物より抗腫
瘍活性物質の単離、同定も行われている。（特開平５−
５８９４３号、特開平５−２７１０３１号、特開平９−
１４３１７９号）
【０００６】本発明も抗腫瘍活性を有する新規生理活性
物質を発見すべく、プロポリスより抽出精製を行い、抗
腫瘍活性を有する物質として化学式（Ｉ）で表される
２，２−ジメチル−８−（３−メチル−２−ブテニル）
ベンゾピラン−６−シス−プロペノイック酸を見出し
た。
物質を発見すべく、プロポリスより抽出精製を行い、抗
腫瘍活性を有する物質として化学式（Ｉ）で表される
２，２−ジメチル−８−（３−メチル−２−ブテニル）
ベンゾピラン−６−シス−プロペノイック酸を見出し
た。
【０００７】本発明のベンゾピラン誘導体、２，２−ジ
メチル−８−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾピラ
ン−６−シス−プロペノイック酸の類似物質は、ＰＨＹ
ＴＯＣＨＭＩＳＴＲＹ，２５（４），８８３−８８９，
１９８６及び，２２（１０），１９６９Ｓ４Ｋ文献で報
告され、既に多くの誘導体が知られている。しかし、本
発明のベンゾピラン誘導体、２，２−ジメチル−８−
（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾピラン−６−シス
−プロペノイック酸の生理活性は未だ知られておらず、
またそれが抗腫瘍活性を有することは当然のことながら
新規な知見である。
メチル−８−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾピラ
ン−６−シス−プロペノイック酸の類似物質は、ＰＨＹ
ＴＯＣＨＭＩＳＴＲＹ，２５（４），８８３−８８９，
１９８６及び，２２（１０），１９６９Ｓ４Ｋ文献で報
告され、既に多くの誘導体が知られている。しかし、本
発明のベンゾピラン誘導体、２，２−ジメチル−８−
（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾピラン−６−シス
−プロペノイック酸の生理活性は未だ知られておらず、
またそれが抗腫瘍活性を有することは当然のことながら
新規な知見である。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ベンゾピラ
ン誘導体、２，２−ジメチル−８−（３−メチル−２−
ブテニル）ベンゾピラン−６−シス−プロペノイック酸
を提供し、それを主成分とする抗腫瘍剤を提供すること
を目的とする。さらにベンゾピラン誘導体、２，２−ジ
メチル−８−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾピラ
ン−６−シス−プロペノイック酸の新規な製造方法を提
供し、可視光下の光反応により生成する光異性体物質で
あることを証明することを目的とする。
ン誘導体、２，２−ジメチル−８−（３−メチル−２−
ブテニル）ベンゾピラン−６−シス−プロペノイック酸
を提供し、それを主成分とする抗腫瘍剤を提供すること
を目的とする。さらにベンゾピラン誘導体、２，２−ジ
メチル−８−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾピラ
ン−６−シス−プロペノイック酸の新規な製造方法を提
供し、可視光下の光反応により生成する光異性体物質で
あることを証明することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明のベンゾピラン誘
導体、２，２−ジメチル−８−（３−メチル−２−ブテ
ニル）ベンゾピラン−６−シス−プロペノイック酸は化
学式（Ｉ）で表される。
導体、２，２−ジメチル−８−（３−メチル−２−ブテ
ニル）ベンゾピラン−６−シス−プロペノイック酸は化
学式（Ｉ）で表される。
【化３】
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明は、ベンゾピラン誘導体、
２，２−ジメチル−８−（３−メチル−２−ブテニル）
ベンゾピラン−６−シス−プロペノイック酸及びその塩
を有効成分として含有してなる抗腫瘍剤として用いられ
る。塩としては薬学上許容される塩類が含まれる。
２，２−ジメチル−８−（３−メチル−２−ブテニル）
ベンゾピラン−６−シス−プロペノイック酸及びその塩
を有効成分として含有してなる抗腫瘍剤として用いられ
る。塩としては薬学上許容される塩類が含まれる。
【００１１】また本発明は、（１）プロポリスをミキサ
ーで粉砕し、メタノール抽出を行い、メタノール懸濁液
の不純物を除去し、プロポリスのメタノール抽出液を
得、次いで得られたメタノール抽出液の溶媒を減圧下濃
縮し、プロポリスのメタノール抽出物とする工程、
（２）前記メタノール抽出物をシリカゲルカラムによる
吸着系カラムにかけ、１００％塩化メチルから、塩化メ
チルとメタノール（９５％：５％ｖ／ｖ）の混合液、次
に塩化メチルとメタノール（９０％：１０％ｖ／ｖ）の
混合液での濃度勾配による傾斜溶離を行い、各分画を分
取する工程、（３）前記塩化メチル濃度１００％〜９５
％画分、展開溶媒塩化メチルとメタノール（９５％：５
％ｖ／ｖ）の溶出区分（Ｒｆ値０．３）を集め、その溶
媒を減圧下濃縮、次いで得られた残渣を、メタノールと
蒸留水（５０％：５０％ｖ／ｖ）の混合液に溶解し、得
られた溶液をＯＤＳ系カラムによる液体クマトグラフィ
ーにかけ、アセトニトリルと５０ｍＭアンモニウムフォ
ルメイト（５２％：４８％ｖ／ｖ）の混合液で溶出し、
主画分を分取する工程、（４）前記主画分の溶液をその
まま波長３６６ｎｍトランスイルミネーターで１０分間
紫外線照射し、光異性体画分を得る工程、（５）前記画
分の溶液の溶媒アセトニトリル分を遮光しながら減圧下
留去し、次いで得られた残渣を５０％ｖ／ｖメタノール
溶液とし、ＯＤＳ系カラムによる液体クロマトグラフィ
ーにかけ、アセトニトリルと５０ｍＭアンモニウムフォ
ルメイト（５０％：５０％ｖ／ｖ）の混合液で溶出し、
遮光しながら光異性体画分を各々分取する工程、（６）
前記各画分の溶液の溶媒アセトニトリル分を遮光しなが
ら減圧下留去し、１００％塩化メチルを加えて分液し、
有機溶媒層を得、それを３回繰り返し、集めた有機溶媒
層を遮光しながを減圧下濃縮し、化学式（Ｉ）で表され
るベンゾピラン誘導体を得る工程よりなる。プロポリス
からベンゾピラン誘導体を抽出・精製する製造方法でも
ある。
ーで粉砕し、メタノール抽出を行い、メタノール懸濁液
の不純物を除去し、プロポリスのメタノール抽出液を
得、次いで得られたメタノール抽出液の溶媒を減圧下濃
縮し、プロポリスのメタノール抽出物とする工程、
（２）前記メタノール抽出物をシリカゲルカラムによる
吸着系カラムにかけ、１００％塩化メチルから、塩化メ
チルとメタノール（９５％：５％ｖ／ｖ）の混合液、次
に塩化メチルとメタノール（９０％：１０％ｖ／ｖ）の
混合液での濃度勾配による傾斜溶離を行い、各分画を分
取する工程、（３）前記塩化メチル濃度１００％〜９５
％画分、展開溶媒塩化メチルとメタノール（９５％：５
％ｖ／ｖ）の溶出区分（Ｒｆ値０．３）を集め、その溶
媒を減圧下濃縮、次いで得られた残渣を、メタノールと
蒸留水（５０％：５０％ｖ／ｖ）の混合液に溶解し、得
られた溶液をＯＤＳ系カラムによる液体クマトグラフィ
ーにかけ、アセトニトリルと５０ｍＭアンモニウムフォ
ルメイト（５２％：４８％ｖ／ｖ）の混合液で溶出し、
主画分を分取する工程、（４）前記主画分の溶液をその
まま波長３６６ｎｍトランスイルミネーターで１０分間
紫外線照射し、光異性体画分を得る工程、（５）前記画
分の溶液の溶媒アセトニトリル分を遮光しながら減圧下
留去し、次いで得られた残渣を５０％ｖ／ｖメタノール
溶液とし、ＯＤＳ系カラムによる液体クロマトグラフィ
ーにかけ、アセトニトリルと５０ｍＭアンモニウムフォ
ルメイト（５０％：５０％ｖ／ｖ）の混合液で溶出し、
遮光しながら光異性体画分を各々分取する工程、（６）
前記各画分の溶液の溶媒アセトニトリル分を遮光しなが
ら減圧下留去し、１００％塩化メチルを加えて分液し、
有機溶媒層を得、それを３回繰り返し、集めた有機溶媒
層を遮光しながを減圧下濃縮し、化学式（Ｉ）で表され
るベンゾピラン誘導体を得る工程よりなる。プロポリス
からベンゾピラン誘導体を抽出・精製する製造方法でも
ある。
【００１２】工程（２）で使用するシリカゲルは市販の
ものである。特に本願にはシリカゲル７５〜１５０μｍ
（関東化学社製）が好ましい。
ものである。特に本願にはシリカゲル７５〜１５０μｍ
（関東化学社製）が好ましい。
【００１３】工程（３）及び工程（５）で使用するカラ
ムは高速液体クロマトグラフィー用であり、逆相系カラ
ムとしては市販のＯＤＳ系シリカゲルカラムが使用可能
であり、特に本願にはアセトニトリルで平衡化した５−
ＯＤＳ−Ｈカラム（ケムコボンド）が好ましい。
ムは高速液体クロマトグラフィー用であり、逆相系カラ
ムとしては市販のＯＤＳ系シリカゲルカラムが使用可能
であり、特に本願にはアセトニトリルで平衡化した５−
ＯＤＳ−Ｈカラム（ケムコボンド）が好ましい。
【００１４】本発明のベンゾピラン誘導体、２，２−ジ
メチル−８−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾピラ
ン−６−シス−プロペノイック酸は、実施例に示すよう
に腫瘍細胞に対して抗腫瘍細胞作用を有するので、様々
な態様で投与することにより極めて有効な抗腫瘍細胞効
果を示すと考えられる。本化合物を投与するための方法
は非経口投与、または経口投与が考えられ、投与される
組成物には治療上有効量の本化合物と薬学上許容される
希釈剤、安定剤、賦形剤等が含有される。投与形態とし
ては、静脈内注射、皮下注射、筋肉注射、座薬、軟膏等
の非経口投与法、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等に
よる経口投与法が挙げられる。
メチル−８−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾピラ
ン−６−シス−プロペノイック酸は、実施例に示すよう
に腫瘍細胞に対して抗腫瘍細胞作用を有するので、様々
な態様で投与することにより極めて有効な抗腫瘍細胞効
果を示すと考えられる。本化合物を投与するための方法
は非経口投与、または経口投与が考えられ、投与される
組成物には治療上有効量の本化合物と薬学上許容される
希釈剤、安定剤、賦形剤等が含有される。投与形態とし
ては、静脈内注射、皮下注射、筋肉注射、座薬、軟膏等
の非経口投与法、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等に
よる経口投与法が挙げられる。
【００１５】現時点では本ベンゾピラン誘導体、２，２
−ジメチル−８−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾ
ピラン−６−シス−プロペノイック酸をヒトに投与した
場合の安全性は不明である。しかし、プロポリスそのも
の１０〜１５ｇ／ｋｇをイヌ、ラットおよびモルモット
に数ヶ月間経口投与しても毒性は見られなかった（ＰＲ
ＯＰＯＬＩＳ：２ＮＤ ｅｄ．，Ｙ．ＤＯＮＡＤＩＥ
Ｕ，１９８３）ことより、ベンゾピラン誘導体をヒトに
投与しても安全性は高いと考えられる。
−ジメチル−８−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾ
ピラン−６−シス−プロペノイック酸をヒトに投与した
場合の安全性は不明である。しかし、プロポリスそのも
の１０〜１５ｇ／ｋｇをイヌ、ラットおよびモルモット
に数ヶ月間経口投与しても毒性は見られなかった（ＰＲ
ＯＰＯＬＩＳ：２ＮＤ ｅｄ．，Ｙ．ＤＯＮＡＤＩＥ
Ｕ，１９８３）ことより、ベンゾピラン誘導体をヒトに
投与しても安全性は高いと考えられる。
【００１６】また前述の如くプロポリス抽出物質には抗
炎症、抗潰瘍、抗腫瘍、マクロファージ活性化、癌転移
抑制、活性酸素の消去、ウィルス増殖抑制、育毛等の様
々な作用を有することが報告されており（特開平５−２
７１０３１号、特開平５−３１６９６８号等）、プロポ
リスより抽出された本発明のベンゾピラン誘導体、２，
２−ジメチル−８−（３−メチル−２−ブテニル）ベン
ゾピラン−６−シス−プロペノイック酸にもそれらの作
用が期待できる。
炎症、抗潰瘍、抗腫瘍、マクロファージ活性化、癌転移
抑制、活性酸素の消去、ウィルス増殖抑制、育毛等の様
々な作用を有することが報告されており（特開平５−２
７１０３１号、特開平５−３１６９６８号等）、プロポ
リスより抽出された本発明のベンゾピラン誘導体、２，
２−ジメチル−８−（３−メチル−２−ブテニル）ベン
ゾピラン−６−シス−プロペノイック酸にもそれらの作
用が期待できる。
【００１７】以下、実施例に基づき本発明をさらに詳細
に説明する。なお、下記実施例は単に説明のためのもの
であり、本発明を何ら限定するものではない。
に説明する。なお、下記実施例は単に説明のためのもの
であり、本発明を何ら限定するものではない。
【００１８】実施例１ プロポリスよりベンゾピラン誘
導体の抽出 プロポリスから２，２−ジメチル−８−（３−メチル−
２−ブテニル）ベンゾピラン−６−シス−プロペノイッ
ク酸の精製は、次の［ステップ １］〜［ステップ
５］を通して実施した。 ［ステップ １］プロポリス２５０ｇをミキサーで粉砕
し、９９．５％メタノール１５００ｍＬと混合し、約１
ヶ月間室温下においた。得られた懸濁液を減圧濾過して
プロポリスのメタノール抽出液を得た。次いで得られた
メタノール抽出液の溶媒を減圧下留去した。
導体の抽出 プロポリスから２，２−ジメチル−８−（３−メチル−
２−ブテニル）ベンゾピラン−６−シス−プロペノイッ
ク酸の精製は、次の［ステップ １］〜［ステップ
５］を通して実施した。 ［ステップ １］プロポリス２５０ｇをミキサーで粉砕
し、９９．５％メタノール１５００ｍＬと混合し、約１
ヶ月間室温下においた。得られた懸濁液を減圧濾過して
プロポリスのメタノール抽出液を得た。次いで得られた
メタノール抽出液の溶媒を減圧下留去した。
【００１９】［ステップ ２］ステップ １で得られた
残渣約１ｇをメタノール溶液とし、シリカゲル１００ｇ
に吸い込ませた後、カラム容量の３倍量の１００％塩化
メチル３００ｍＬを流し、塩化メチルとメタノール（９
５％：５％ｖ／ｖ）の混合液、次に塩化メチルとメタノ
ール（９０％：１０％ｖ／ｖ）の混合液での濃度勾配に
よる傾斜溶離を行い、薄層版にスポットし、塩化メチル
とメタノール（９７％．３％ｖ／ｖ）の展開溶媒で展開
し、Ｒｆ値０．３の溶出区分を集めた。
残渣約１ｇをメタノール溶液とし、シリカゲル１００ｇ
に吸い込ませた後、カラム容量の３倍量の１００％塩化
メチル３００ｍＬを流し、塩化メチルとメタノール（９
５％：５％ｖ／ｖ）の混合液、次に塩化メチルとメタノ
ール（９０％：１０％ｖ／ｖ）の混合液での濃度勾配に
よる傾斜溶離を行い、薄層版にスポットし、塩化メチル
とメタノール（９７％．３％ｖ／ｖ）の展開溶媒で展開
し、Ｒｆ値０．３の溶出区分を集めた。
【００２０】［ステップ ３］ステップ ２で得られた
画分の溶媒を減圧下留去し、残渣約２０ｍｇを得た。次
いで得られた残渣を５０％メタノール溶液とし、得られ
た溶液をアセトニトリルで平衡化した高速液体クロマト
グラフィー用ＯＤＳ系シリカゲルカラム、５−ＯＤＳ−
Ｈ カラム（ケムコボンド）に注入し、主画分を分取し
た。
画分の溶媒を減圧下留去し、残渣約２０ｍｇを得た。次
いで得られた残渣を５０％メタノール溶液とし、得られ
た溶液をアセトニトリルで平衡化した高速液体クロマト
グラフィー用ＯＤＳ系シリカゲルカラム、５−ＯＤＳ−
Ｈ カラム（ケムコボンド）に注入し、主画分を分取し
た。
【００２１】［ステップ ４］ステップ ３で得られた
画分を溶媒とともにそのまま波長３６６ｎｍトランスイ
ルミネーターで１０分間紫外線照射し、この溶液の溶媒
アセトニトリル分を遮光しながら減圧下留去した。
画分を溶媒とともにそのまま波長３６６ｎｍトランスイ
ルミネーターで１０分間紫外線照射し、この溶液の溶媒
アセトニトリル分を遮光しながら減圧下留去した。
【００２２】［ステップ ５］ステップ ４で得られた
残渣溶液を５０％メタノール溶液とし、得られた溶液を
アセトニトリルで平衡化した高速液体クロマトグラフィ
ー用ＯＤＳ系シリカゲルカラム、５−ＯＤＳ−Ｈカラム
（ケムコボンド）に注入し、遮光しながら光異性体画分
を各々分取した。
残渣溶液を５０％メタノール溶液とし、得られた溶液を
アセトニトリルで平衡化した高速液体クロマトグラフィ
ー用ＯＤＳ系シリカゲルカラム、５−ＯＤＳ−Ｈカラム
（ケムコボンド）に注入し、遮光しながら光異性体画分
を各々分取した。
【００２３】［ステップ ６］ステップ ５で得られた
各溶液のアセトニトリル分を遮光しながら減圧下留去
し、塩化メチルを加えて分液し、有機溶媒層を得た。そ
れを３回繰り返した。集めた有機溶媒層を遮光しながら
減圧下留去し、残渣約１．１ｍｇを得た。この残渣の理
化学的性質により、それが２，２−ジメチル−８−（３
−メチル−２−ブテニル）ベンゾピラン−６−シス−プ
ロペノイック酸であることを確認した。
各溶液のアセトニトリル分を遮光しながら減圧下留去
し、塩化メチルを加えて分液し、有機溶媒層を得た。そ
れを３回繰り返した。集めた有機溶媒層を遮光しながら
減圧下留去し、残渣約１．１ｍｇを得た。この残渣の理
化学的性質により、それが２，２−ジメチル−８−（３
−メチル−２−ブテニル）ベンゾピラン−６−シス−プ
ロペノイック酸であることを確認した。
【００２４】実施例２ ベンゾピラン誘導体の理化学的
性質 ２−１ 光定常反応 本ベンゾピラン誘導体と光異性体物質（特開平９−１４
３１７９号）は、可視光下において光異性化を起こす。
実際、３６６ｎｍトランスイルミネーターのＵＶ照射に
より、反応が完全に平衡に達することを確認し、ＵＶ、
マススペクトル、ＮＭＲ測定等において、光平衡と一致
した。本ベンゾピラン誘導体は、遮光下では安定であ
る。 ２−２ 溶解性 本ベンゾピラン誘導体は、水に不溶、メタノール、エタ
ノール、アセトニトリル、クロロホルム、酢酸エチルに
可溶である。
性質 ２−１ 光定常反応 本ベンゾピラン誘導体と光異性体物質（特開平９−１４
３１７９号）は、可視光下において光異性化を起こす。
実際、３６６ｎｍトランスイルミネーターのＵＶ照射に
より、反応が完全に平衡に達することを確認し、ＵＶ、
マススペクトル、ＮＭＲ測定等において、光平衡と一致
した。本ベンゾピラン誘導体は、遮光下では安定であ
る。 ２−２ 溶解性 本ベンゾピラン誘導体は、水に不溶、メタノール、エタ
ノール、アセトニトリル、クロロホルム、酢酸エチルに
可溶である。
【００２５】２−３ マススペクトル 装置： ＡＰＩ１６５ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅ１ｍｅｒ イオン化法：ＥＳＩ ２９７．３ （［Ｍ−Ｈ］−） 結果を図１に示す。
【００２６】２−４ マススペクトル 装置：ＪＥＯＬ ＪＭＳ−ＡＸ５０５ＨＡ イオン化法： ＥＩ ｍ／ｚ ［Ｍ］ （７０ｅＶ） 結果を図２に示す。
【００２７】２−５ フォトダイオードアレー（ＵＶ
測定） 装置：ＪＡＳＣＯ ＭＤ−９１０ 結果を図３に示す。
測定） 装置：ＪＡＳＣＯ ＭＤ−９１０ 結果を図３に示す。
【００２８】２−６ １Ｈ−ＮＭＲスペクトル（５００
ＭＨｚ） 装置：ＪＥＯＬ ＡＬＰＨＡ−５００ サンプル：１．１ｍｇ／０．５５ｍＬ ＣＤＣＬ３ 内部標準：ＴＭＳ 結果を図４に示す。また各ピークの帰属を下表に示す。
ＭＨｚ） 装置：ＪＥＯＬ ＡＬＰＨＡ−５００ サンプル：１．１ｍｇ／０．５５ｍＬ ＣＤＣＬ３ 内部標準：ＴＭＳ 結果を図４に示す。また各ピークの帰属を下表に示す。
【００２９】
【表１】
【００３０】２−７ １３Ｃ−ＮＭＲ スペクトル（１
２５．６５ＭＨｚ） 装置：ＪＥＯＬ ＡＬＰＨＡ−５００ サンプル：１．１ｍｇ／０．５５ｍＬ ＣＤＣＬ３ 内部標準：ＴＭＳ 結果を図５に示す。また各ピークの帰属を下表に示す。
２５．６５ＭＨｚ） 装置：ＪＥＯＬ ＡＬＰＨＡ−５００ サンプル：１．１ｍｇ／０．５５ｍＬ ＣＤＣＬ３ 内部標準：ＴＭＳ 結果を図５に示す。また各ピークの帰属を下表に示す。
【００３１】
【表２】
【００３２】２−８ 二次元ＮＭＲスペクトル ＮＯＥ
ＳＹ （１Ｈ−ＮＭＲ ５００ＭＨｚ、１３Ｃ−ＮＭＲ
１２５．６５ＭＨｚ） 装置：ＪＥＯＬ ＡＬＰＨＡ−５００ サンプル：１．１ｍｇ／０．５５ｍＬ ＣＤＣＬ３ 内部標準：ＴＭＳ 結果を図６に示す。
ＳＹ （１Ｈ−ＮＭＲ ５００ＭＨｚ、１３Ｃ−ＮＭＲ
１２５．６５ＭＨｚ） 装置：ＪＥＯＬ ＡＬＰＨＡ−５００ サンプル：１．１ｍｇ／０．５５ｍＬ ＣＤＣＬ３ 内部標準：ＴＭＳ 結果を図６に示す。
【００３３】２−９ 二次元ＮＭＲスペクトル ＨＭＢ
Ｃ （１Ｈ−ＮＭＲ ５００ＭＨｚ、１３Ｃ−ＮＭＲ
１２５．６５ＭＨｚ） 装置：ＪＥＯＬ ＡＬＰＨＡ−５００ サンプル：１．１ｍｇ／０．５５ｍＬ ＣＤＣＬ３ 内部標準：ＴＭＳ 結果を図７に示す。
Ｃ （１Ｈ−ＮＭＲ ５００ＭＨｚ、１３Ｃ−ＮＭＲ
１２５．６５ＭＨｚ） 装置：ＪＥＯＬ ＡＬＰＨＡ−５００ サンプル：１．１ｍｇ／０．５５ｍＬ ＣＤＣＬ３ 内部標準：ＴＭＳ 結果を図７に示す。
【００３４】２−１０ ＨＰＬＣ 装置：Ｔｏｓｏ−Ｔｏｋｙｏ ＣＣＰＳ （１） カラム：５−ＯＤＳ−Ｈ １０×１５０（Ｗ）
Ｃ／Ｎ Ｈ７Ａ５５ 溶媒：アセトニトリル／５０ｍＭアンモニウムフォルメ
イト アイソクラテック：５０％アセトニトリル 流速：３ｍＬ／分 保持時間：２０分 検出器：ＵＶ 波長：２５４ｎｍ （２） カラム：５−ＯＤＳ−Ｈ １０×１５０（Ｗ）
Ｃ／Ｎ Ｈ７Ａ５５ 溶媒：アセトニトリル／５０ｍＭアンモニウムフォルメ
イト アイソクラテック：５２％アセトニトリル 流速：３ｍＬ／分 保持時間：２０分 検出器：ＵＶ 波長：２５４ｎｍ〜３７０ｎｍ 上記（１）〜（２）の条件でそれぞれ示した保持時間に
本ベンゾピラン誘導体は単一のピークを示した。
Ｃ／Ｎ Ｈ７Ａ５５ 溶媒：アセトニトリル／５０ｍＭアンモニウムフォルメ
イト アイソクラテック：５０％アセトニトリル 流速：３ｍＬ／分 保持時間：２０分 検出器：ＵＶ 波長：２５４ｎｍ （２） カラム：５−ＯＤＳ−Ｈ １０×１５０（Ｗ）
Ｃ／Ｎ Ｈ７Ａ５５ 溶媒：アセトニトリル／５０ｍＭアンモニウムフォルメ
イト アイソクラテック：５２％アセトニトリル 流速：３ｍＬ／分 保持時間：２０分 検出器：ＵＶ 波長：２５４ｎｍ〜３７０ｎｍ 上記（１）〜（２）の条件でそれぞれ示した保持時間に
本ベンゾピラン誘導体は単一のピークを示した。
【００３５】２−１１ フォトダイオードアレー（ＵＶ
測定） 装置：ＪＡＳＣＯ ＭＤ−９１０ カラム：Ｓ−Ｃ１８ ２５０ｍｍ×４．６φ 溶媒：アセトニトリル／５０ｍＭアンモニウムフォルメ
イト グラジェント：４０％〜６０％アセトニトリル 流速：１ｍＬ／分 保持時間：２０分 検出器：ＵＶ 波長：２５４ｎｍ
測定） 装置：ＪＡＳＣＯ ＭＤ−９１０ カラム：Ｓ−Ｃ１８ ２５０ｍｍ×４．６φ 溶媒：アセトニトリル／５０ｍＭアンモニウムフォルメ
イト グラジェント：４０％〜６０％アセトニトリル 流速：１ｍＬ／分 保持時間：２０分 検出器：ＵＶ 波長：２５４ｎｍ
【００３６】これらのデーター解析により本発明のベン
ゾピラン誘導体は化学式（１）で示される２，２−ジメ
チル−８−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾピラン
−６−シス−プロペノイック酸（分子式：Ｃ１９Ｈ２２
Ｏ３、分子量：２９８．３）と同定した。
ゾピラン誘導体は化学式（１）で示される２，２−ジメ
チル−８−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾピラン
−６−シス−プロペノイック酸（分子式：Ｃ１９Ｈ２２
Ｏ３、分子量：２９８．３）と同定した。
【００３７】実施例３ 培養腫瘍細胞に対する抗腫瘍細
胞作用 実施例１で得られた本ベンゾピラン誘導体を被験物質と
して用いて、以下のようにして腫瘍細胞の細胞増殖阻害
を指標とした細胞毒性試験を行った。対数増殖期にある
トリプシン処理したヒト肺癌培養細胞（ＨＬＣ−２株）
を１×１０５個／ｍＬに調製し、９６穴マイクロプレー
トの各ウェルに０．０５ｍＬずつ播種し、一晩前培養し
た。培養液には１０％ウシ胎児血清、及び抗生物質を加
えたＬ−グルタミン酸を含むＭＥＭ−α培地（ギブコ）
を用いた。被験物質を同培養液で遮光しながら適宜各濃
度に希釈し、０．０５ｍＬずつ同ウェルに添加し、全量
を０．１ｍＬにした。
胞作用 実施例１で得られた本ベンゾピラン誘導体を被験物質と
して用いて、以下のようにして腫瘍細胞の細胞増殖阻害
を指標とした細胞毒性試験を行った。対数増殖期にある
トリプシン処理したヒト肺癌培養細胞（ＨＬＣ−２株）
を１×１０５個／ｍＬに調製し、９６穴マイクロプレー
トの各ウェルに０．０５ｍＬずつ播種し、一晩前培養し
た。培養液には１０％ウシ胎児血清、及び抗生物質を加
えたＬ−グルタミン酸を含むＭＥＭ−α培地（ギブコ）
を用いた。被験物質を同培養液で遮光しながら適宜各濃
度に希釈し、０．０５ｍＬずつ同ウェルに添加し、全量
を０．１ｍＬにした。
【００３８】当該プレートを炭酸ガスインキュベーター
内で３７℃、７２時間培養後、細胞増殖測定キット（Ｃ
ｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ、ドータイト）を用
いて、遮光しながら同呈色試薬を各々０．０１ｍＬ添加
し、３７℃炭酸ガスインキュベーター内で１〜２時間呈
色反応した。次いでマイクロプレートリーダーにより、
波長４５０ｎｍで吸光度測定を行った。無処理細胞と既
知濃度の被験物質で処理した細胞との吸光度を比較して
細胞の増殖阻止率を次式に従って算出した。
内で３７℃、７２時間培養後、細胞増殖測定キット（Ｃ
ｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ、ドータイト）を用
いて、遮光しながら同呈色試薬を各々０．０１ｍＬ添加
し、３７℃炭酸ガスインキュベーター内で１〜２時間呈
色反応した。次いでマイクロプレートリーダーにより、
波長４５０ｎｍで吸光度測定を行った。無処理細胞と既
知濃度の被験物質で処理した細胞との吸光度を比較して
細胞の増殖阻止率を次式に従って算出した。
【００３９】
【数１】
【００４０】得られた増殖阻止率から、細胞の増殖を５
０％阻害する被験物質濃度（ＩＣ５０）を算出した。結
果を表３に示す。表３から明らかなように本ベンゾピラ
ン誘導体は腫瘍細胞に対し、優れた増殖阻止作用を示し
た。
０％阻害する被験物質濃度（ＩＣ５０）を算出した。結
果を表３に示す。表３から明らかなように本ベンゾピラ
ン誘導体は腫瘍細胞に対し、優れた増殖阻止作用を示し
た。
【００４１】
【表３】
【００４２】本発明のベンゾピラン誘導体、２，２−ジ
メチル−８−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾピラ
ン−６−シス−プロペノイック酸は、抗腫瘍活性を示
し、抗腫瘍剤として使用できる。また安全性が高く副作
用の少ない抗腫瘍剤として期待できる。
メチル−８−（３−メチル−２−ブテニル）ベンゾピラ
ン−６−シス−プロペノイック酸は、抗腫瘍活性を示
し、抗腫瘍剤として使用できる。また安全性が高く副作
用の少ない抗腫瘍剤として期待できる。
【図１】本ベンゾピラン誘導体の液体クロマトグラフィ
ー／質量分析法、イオン化法（ＥＳＩ）の結果の図であ
る。
ー／質量分析法、イオン化法（ＥＳＩ）の結果の図であ
る。
【図２】本ベンゾピラン誘導体のガスクロマトグラフィ
ー／質量分析法、イオン化法（ＥＩ、ｍ／ｚ）の結果の
図である。
ー／質量分析法、イオン化法（ＥＩ、ｍ／ｚ）の結果の
図である。
【図３】本ベンゾピラン誘導体のフオトダイオードアレ
ー（ＵＶ測定）の結果の図である。
ー（ＵＶ測定）の結果の図である。
１ 本ベンゾピラン誘導体の吸光度 ２ 光異性体物質の吸光度
【図４】本ベンゾピラン誘導体の１Ｈ−ＮＭＲ スペク
トル（５００ＭＨｚ）の結果の図である。
トル（５００ＭＨｚ）の結果の図である。
【図５】本ベンゾピラン誘導体の１３Ｃ−ＮＭＲ スペ
クトル（１２５．６５ＭＨｚ）の結果の図である。
クトル（１２５．６５ＭＨｚ）の結果の図である。
【図６】本ベンゾピラン誘導体の二次元ＮＭＲスペクト
ル ＮＯＥＳＹ （１Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ、１３Ｃ
−ＮＭＲ １２５．６５ＭＨｚ）の結果の図である。
ル ＮＯＥＳＹ （１Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ、１３Ｃ
−ＮＭＲ １２５．６５ＭＨｚ）の結果の図である。
【図７】本ベンゾピラン誘導体の二次元ＮＭＲスペクト
ル ＨＭＢＣ （１Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ、１３Ｃ−
ＮＭＲ １２５．６５ＭＨｚ）の結果の部分図である。
ル ＨＭＢＣ （１Ｈ−ＮＭＲ５００ＭＨｚ、１３Ｃ−
ＮＭＲ １２５．６５ＭＨｚ）の結果の部分図である。
フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/00 - 31/352 C07D 311/00 - 311/58 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 化学式（Ｉ）で表されるベンゾピラン誘
導体及びその塩を有効成分として含有してなる医薬品 【化１】 - 【請求項２】 化学式（Ｉ）で表されるベンゾピラン誘
導体及びその塩を有効成分として含有してなる抗腫瘍剤 - 【請求項３】 次の工程を経て、プロポリスから化学式
（Ｉ）で表されるベンゾピラン誘導体を抽出・精製する
製造方法（１）プロポリスをミキサーで粉砕し、メタノ
ール抽出を行い、メタノール懸濁液の不純物を除去し、
プロポリスのメタノール抽出液を得、次いで得られたメ
タノール抽出液の溶媒を減圧下濃縮し、プロポリスのメ
タノール抽出物とする工程、（２）前記メタノール抽出
物をシリカゲルカラムによる吸着系カラムにかけ１００
％塩化メチルから、塩化メチルとメタノール（９５％：
５％ｖ／ｖ）の混合液、次に塩化メチルとメタノール
（９０％：１０％ｖ／ｖ）の混合液での濃度勾配による
傾斜溶離を行い、各分画を分取する工程、（３）前記塩
化メチル濃度１００％〜９５％画分、展開溶媒塩化メチ
ルとメタノール（９５％：５％ｖ／ｖ）の溶出区分（Ｒ
ｆ値０．３）を集め、その溶媒を減圧下濃縮し、次いで
得られた残渣をメタノールと蒸留水（５０％：５０％ｖ
／ｖ）の混合液に溶解し、得られた溶液をＯＤＳ系カラ
ムによる液体クロマトグラフィーにかけ、アセトニトリ
ルと５０ｍＭアンモニウムフォルメイト（５２％：４８
％ｖ／ｖ）の混合液で溶出し、主画分を分取する工程、
（４）前記主画分の溶液をそのまま波長３６６ｎｍトラ
ンスイルミネーターで１０分間紫外線照射し、光異性体
画分を得る工程、（５）前記画分の溶液の溶媒アセトニ
トリル分を遮光しながら減圧下留去し、次いで得られた
残渣５０％ｖ／ｖメタノール溶液にし、ＯＤＳ系カラム
による液体クロマトトグラフィーにかけ、アセトニトリ
ルと５０ｍＭアンモニウムフォルメイト（５０％：５０
％ｖ／ｖ）の混合液で溶出し、遮光しながら光異性体画
分を各々分取する工程、（６）前記各画分の各溶液の溶
媒アセトニトリル分を遮光しながら減圧下留去し、１０
０％塩化メチルを加えて分液し、有機溶媒層を得、それ
を３回繰り返し、集めた有機溶媒層を遮光しながら減圧
下濃縮し、化学式（Ｉ）で表されるベンゾピラン誘導体
を得る工程
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10309339A JP3035846B2 (ja) | 1998-09-28 | 1998-09-28 | プロポリス由来のベンゾピラン誘導体の生理活性 |
| PCT/JP2000/000896 WO2001060359A1 (fr) | 1998-09-28 | 2000-02-17 | Activite physiologique d'un derive de benzopyrane issu de la propolis |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10309339A JP3035846B2 (ja) | 1998-09-28 | 1998-09-28 | プロポリス由来のベンゾピラン誘導体の生理活性 |
| PCT/JP2000/000896 WO2001060359A1 (fr) | 1998-09-28 | 2000-02-17 | Activite physiologique d'un derive de benzopyrane issu de la propolis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000103789A JP2000103789A (ja) | 2000-04-11 |
| JP3035846B2 true JP3035846B2 (ja) | 2000-04-24 |
Family
ID=26344868
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10309339A Expired - Lifetime JP3035846B2 (ja) | 1998-09-28 | 1998-09-28 | プロポリス由来のベンゾピラン誘導体の生理活性 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3035846B2 (ja) |
| WO (1) | WO2001060359A1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3035846B2 (ja) * | 1998-09-28 | 2000-04-24 | 三佳子 廣田 | プロポリス由来のベンゾピラン誘導体の生理活性 |
| JP2006213609A (ja) * | 2005-02-01 | 2006-08-17 | Iwate Univ | 免疫担当細胞の活性化剤、これを用いたネコ免疫不全ウイルス感染の予防方法ならびにネコ免疫不全ウイルスの駆逐方法および癌発生の予防方法ならびに癌の駆逐方法 |
| KR100618497B1 (ko) | 2005-02-28 | 2006-08-31 | 거창군 (관리부서 : 거창군 농업기술센터) | 프로폴리스에서 퀘르세틴을 추출하는 방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09143179A (ja) * | 1995-11-24 | 1997-06-03 | Eiken Chem Co Ltd | プロポリス由来のベンゾピラン誘導体 |
| JP3035846B2 (ja) * | 1998-09-28 | 2000-04-24 | 三佳子 廣田 | プロポリス由来のベンゾピラン誘導体の生理活性 |
-
1998
- 1998-09-28 JP JP10309339A patent/JP3035846B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-17 WO PCT/JP2000/000896 patent/WO2001060359A1/ja active Application Filing
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏｒｃｈ．，Ｃ：Ｂｉｏｓｃｉ．，Ｖｏｌ．５２，Ｎｏ．９／１０，ｐ．６７６−６７９ |
| 日本薬学会第１１８年会、講演番号３１［ＸＰ］１５−５２、（平成１０年３月３１日） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2001060359A1 (fr) | 2001-08-23 |
| JP2000103789A (ja) | 2000-04-11 |
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