CN112979640B - 一类生物碱二聚体类化合物及其在制备pd-1/pd-l1通路抑制剂中的应用 - Google Patents

一类生物碱二聚体类化合物及其在制备pd-1/pd-l1通路抑制剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有PD‑1/PD‑L1结合抑制作用的生物碱二聚体类化合物，这类生物碱二聚体类化合物具有如下式所示结构：

Description

一类生物碱二聚体类化合物及其在制备PD-1/PD-L1通路抑制 剂中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体来说，本发明涉及一种新型具有抑制PD-1/PD-L1相互作用功能的生物碱二聚体类化合物及其用途。
背景技术
人体免疫系统不仅可以抵御入侵的细菌、病毒，又可以清除自身损伤或衰老细胞，还可以监视突变的细胞，从而保护人体。免疫检查点是一系列调控免疫系统的抑制性信号通路。在正常的生理状态下，免疫检查点可以提高或降低免疫细胞中的信号(例如效应T细胞分泌细胞因子)，从而减少免疫反应并减轻附带组织损伤，对于维持免疫耐受以及调节免疫应答、防止自身组织损伤具有重要的意义。目前已发现的免疫检查点蛋白包括细胞程序性死亡受体1(PD-1)、细胞程序性死亡受体-配体1(PD-L1)、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、淋巴细胞活化基因3(LAG3)等。针对这些免疫检查点蛋白的阻断剂，可重建免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤，增加内源性抗肿瘤免疫效应(中国免疫学杂志,2019,35(13):1651-1661；现代肿瘤医学,2019,27(18):3345-3349)。
PD-1主要表达于活化的效应T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、单核细胞以及间充质干细胞，为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。目前已知的PD-1配体有两种:程序性死亡配体PD-L1和PD-L2。其中PD-L1表达在抗原呈递细胞、非淋巴器官和多种肿瘤细胞上。大量研究表明，PD-1/PD-L1免疫检查点通路的过度激活可显著抑制效应T细胞的生物学功能，从而可能引起一些自身免疫性疾病、肿瘤的免疫逃逸、病毒感染、细菌感染、真菌感染等疾病的发生。阻断PD-1与PD-L1相互作用具有很好的应用前景(中国药科大学学报,2019,50(1):1－10)。
目前全球已有9款PD-1/PD-L1药物获批上市，均为大分子单抗药物，应用于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌等多种恶性肿瘤，并取得了令人瞩目的疗效。然而，抗体药物存在生产成本高、稳定性差及免疫原性等问题，且此类药物半衰期较长，注射后副作用较难缓解。与抗体药物相比，小分子药物有其不可取代的天然优势，比如稳定性好、可口服、生物利用度高、不易产生免疫原性、剂型设计范围广、可批量生产等，因此，开发阻断PD-1/PD-L1相互作用小分子药物逐渐成为热点(上海医药,2019,40(17):76-80)。据报道，红日药业开发的艾姆地芬片是国内首个获得临床试验批准的口服PD-L1小分子抑制剂，为小分子PD-1/PD-L1相互作用阻断剂的开发提供参考。
天然产物结构和来源的多样性赋予其生物活性的多样性，从天然产物中探索发现阻断PD-1/PD-L1相互作用小分子候选药物具有极强的可行性。
延胡索为罂粟科Papaveraceae紫堇属Corydalis植物延胡索(Corydalisyanhusuo W.T.Wang)的干燥块茎，李时珍《本草纲目》中记载延胡索具有“活血，利气，止痛，通便”四大功效，2015版《中国药典》中记载延胡索味辛，苦，性温，主要用于治疗胸胁，腹腕疼痛，胸痹心痛，产后瘀阻，跌打肿痛。延胡索的主要化学成分为生物碱类，目前对其药效物质基础的研究发现，延胡索甲素，乙素，丑素均具有较强的镇痛活性，尤其以延胡索乙素镇痛作用最显著。对延胡索提取物中的生物碱类化合物生物活性的研究主要集中在镇痛抗炎方面，尚未见到有关阻断PD-1/PD-L1相互作用的报道。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种生物碱二聚体类化合物及其可药用盐，及含有该类化合物的药物组合物或植物提取物，其制备方法和及其在制备阻断PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂中的应用。发明人经过大量研究惊奇地发现来自中药延胡索Corydalisyanhusuo W.T.Wang提取物的生物碱二聚体类化合物具有优异的阻断PD-1/PD-L1相互作用活性，可用于开发成PD-1/PD-L1相互作用抑制剂。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案，概述如下：
本发明技术方案的第一方面是提供了一种如式(I)所示的由一分子原小檗碱类生物碱和一分子阿朴菲类生物碱聚合而成的生物碱二聚体类化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002314398580000021
其中：
R1为H或片段
Figure BDA0002314398580000031
或片段
Figure BDA0002314398580000032
R2为H或片段
Figure BDA0002314398580000033
R3为CH3或H；
当R3为CH3时，R1为片段
Figure BDA0002314398580000034
或片段
Figure BDA0002314398580000035
R2为H；
当R3为H时，R1为H，R2为片段
Figure BDA0002314398580000036
其中，优选自如下化合物：
Figure BDA0002314398580000037
本发明技术方案的第二方面是提供了一种药物组合物，其特征在于，含有第一方面所述式(I)所示生物碱二聚体类化合物及其可药用盐，和药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明技术方案的第三方面是提供了一种包含上述式(I)所示生物碱二聚体类化合物及其可药用盐的植物提取物，其特征在于，所述的植物提取物为中药延胡索Corydalisyanhusuo W.T.Wang或其经醋酸水溶液或食用醋炮制的醋制品经有机溶剂或水提取所获得的植物提取物。
进一步，提取方法如下：
延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的块茎经醋酸炮制，粉碎后用水浸泡，再经超声提取，合并提取液，减压浓缩后获得该植物提取物。
再进一步的，所述提取物的提取方法具体如下：
中药延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的块茎以每千克0.5～5L 6％的醋酸溶液浸泡后，于30～60℃烘干；醋酸炮制的药材粉碎后用水浸泡，再经超声提取1～5次，每次用以每千克0.5～10L的水超声0.5～2h，合并提取液，减压浓缩后获得该植物提取物。
本发明技术方案的第四方面是提供了第一方面所述式(I)所示生物碱二聚体类化合物及其可药用盐，和第二方面所述的包含式(I)所示生物碱二聚体类化合物及其可药用盐的药物组合物，以及第三方面所述的含上述式(I)所示生物碱二聚体类化合物以及其可药用盐的植物提取物在制备抑制PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂中的应用，以及在制备治疗PD-1/PD-L1介导的相关疾病的药物中的应用。
所述PD-1/PD-L1介导的相关疾病包括肿瘤、炎症性疾病、自身免疫疾病、细菌感染、病毒感染、真菌感染。
对于本领域普通技术人员而言，本发明生物碱二聚体类化合物及植物提取物可根据现有技术来制备成口服药物制剂、注射剂等。
本发明的优点：实验证明本发明的式(I)所示生物碱二聚体类化合物可通过植物提取物获得，不仅产量高，而且绿色环保，利于可持续的工业化生产。实验证明本发明的植物提取物在12.42μg/mL浓度下具有显著抑制PD-1/PD-L1相互作用的活性，式(I)所示生物碱二聚体类化合物在7.0～15.0μM浓度下具有显著抑制PD-1/PD-L1相互作用的活性，提示本发明植物提取物及式(I)所示生物碱二聚体类化合物可用作PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂，具有良好的研究开发前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述,但本发明的实施方式不限于此。
化学实验
实施例1
延胡索提取物的制备，包括如下步骤：
(1)醋酸炮制：中药延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的块茎50kg经10L6％的醋酸溶液浸泡后，于40℃烘干。
(2)提取物：醋酸炮制的药材粉碎后用水浸泡，再经超声提取3次，每次用水50L超声1h，合并提取液，减压浓缩后获得该植物提取物。
实施例2
生物碱二聚体类化合物的制备，包括如下步骤：
实施例1中获得的提取物经大孔吸附树脂柱层析，分别用水、50％乙醇、95％乙醇依次洗脱，洗脱液减压浓缩；95％乙醇提取液浓缩至无醇，加蒸馏水2L，用等体积乙酸乙酯萃取5次，得乙酸乙酯相和水相。经减压回收有机溶剂后得乙酸乙酯部位E。样品E经硅胶柱色谱(二氯甲烷-甲醇200:1，150:1，100:1，50:1，25:1，10:1，5:1，3:1,0:1)洗脱，得组分A-I。选取组分H经Sephadex LH-20柱色谱(石油醚-二氯甲烷-甲醇5:5:1)，得到H-2。H-2经制备液相色谱(Rp C18)分离得到化合物1-3。
通过理化常数和现代波谱学手段(HRMS、1D-和2D-NMR)鉴定了化合物1-3的结构，如下式所示：
Figure BDA0002314398580000051
表1.化合物1-3a的氢谱和碳谱数据
Figure BDA0002314398580000052
Figure BDA0002314398580000061
a溶剂为氘代DMSO；氢谱核磁仪器为600MHz，碳谱核磁仪器为150MHz.
药理实验
实验例1：本发明实施例1的植物提取物和实施例2获得的生物碱二聚体类化合物对PD-1/PD-L1相互作用抑制活性评价
实验原理：均相时间分辨荧光技术(HTRF，Homogeneous Time-resolvedFluorescence)利用具有穴状结构的Europium的螯和标记物作为能量供体(Donor)，XL665作为能量受体(Acceptor)，形成荧光共振能量转移(FRET)，665nm波长处吸光度值增加，620nm波长吸光度值降低。两个标签抗体anti-Tag1-Europium和anti-Tag2-XL665分别与Tag1-PD-L1和Tag2-PD1结合，当PD-1/PD-L1结合时，两个抗体之间的距离恰好能进行能量传递，激发引起荧光共振能量转移(FRET)，665nm波长处吸光度值增加。当PD-1/PD-L1相互作用被化合物或抗体干扰，两抗体之间未能达到能量传递距离，665nm波长处吸光度值不增加。读取665nm/620nm比值，当读值相比control组变小时，说明能量转移发生阻断，PD-1/PD-L1相互作用被抑制，表明化合物或抗体对PD-1/PD-L1相互作用有阻断活性。通过这一方法可以快速测定化合物或抗体阻止PD-1/PD-L1相互作用的能力。
试剂：HTRF试剂盒购于美国Cisbio公司
实验步骤：
1)植物提取物或化合物溶液 2μl
Tag1-PD-L1 4μl(终浓度5nM)
Tag2-PD1 4μl(终浓度50nM)
2)室温预孵15分钟；
3)加入稀释好的anti-Tag1-Eu3+和anti-Tag2-XL665各10μl，封膜室温孵育2小时，用酶标仪检测665nm及620nm的吸光度值，根据665nm/620nm的值计算每个化合物对PD-1/PD-L1结合的抑制率；
对制备获得的植物提取物和生物碱二聚体类化合物对PD-1/PD-L1结合抑制作用进行评价，活性结果表明植物提取物和生物碱二聚体类化合物均可显著抑制PD-1/PD-L1结合，活性结果见表2。
表2.化合物对PD-1/PD-L1结合抑制活性
Figure BDA0002314398580000071
本发明的化合物，按照常规技术手段，与药学上可接受的载体、和/或赋形剂，制成适用于口服或注射等应用形式制剂，例如，按常规技术，加入药物可接受的载体和/或赋形剂制成片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、针剂等。
含有本发明化合物的组合物具有药理活性。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。

Claims (9)

1.一种如式(I)所示的由一分子原小檗碱类生物碱和一分子阿朴菲类生物碱聚合而成的生物碱二聚体类化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003609206890000011
其中：
R1为H或片段
Figure FDA0003609206890000012
或片段
Figure FDA0003609206890000013
R2为H或片段
Figure FDA0003609206890000014
R3为CH3或H；
当R3为CH3时，R1为片段
Figure FDA0003609206890000015
或片段
Figure FDA0003609206890000016
R2为H；
当R3为H时，R1为H，R2为片段
Figure FDA0003609206890000017
2.如权利要求1的生物碱二聚体类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
Figure FDA0003609206890000021
3.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含权利要求1-2任一项的生物碱二聚体类化合物及其药学上可接受的盐以及药用载体或赋形剂。
4.一种包含权利要求1-2任一项的生物碱二聚体类化合物及其可药用盐的植物提取物，其特征在于，所述的植物提取物为中药延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang或其经醋酸水溶液或食用醋炮制的醋制品经水提取所获得的植物提取物。
5.根据权利要求4的植物提取物，其特征在于，所述提取物的提取方法具体如下：
延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的块茎经醋酸炮制，粉碎后用水浸泡，再经超声提取，合并提取液，减压浓缩后获得该植物提取物。
6.根据权利要求5的植物提取物，其特征在于，所述提取物的提取方法具体如下：
中药延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的块茎以每千克0.5～5L 6％的醋酸溶液浸泡后，于30～60℃烘干；醋酸炮制的药材粉碎后用水浸泡，再经超声提取1～5次，每次用以每千克0.5～10L的水超声0.5～2h，合并提取液，减压浓缩后获得该植物提取物。
7.权利要求1-2任一项所述的生物碱二聚体类化合物及其可药用盐或权利要求3所述的药物组合物或权利要求4-6任一项所述的植物提取物在制备抑制PD-1和PD-L1相互作用的抑制剂中的用途。
8.权利要求1-2任一项的生物碱二聚体类化合物及其可药用盐或权利要求3所述的药物组合物或权利要求4-6任一项所述的植物提取物在制备治疗PD-1/PD-L1介导的相关疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8的应用，其特征在于，所述PD-1/PD-L1介导的相关疾病包括肿瘤、炎症性疾病、自身免疫疾病、细菌感染、病毒感染、真菌感染。
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