JPH07330596A - 抗腫瘍剤 - Google Patents
抗腫瘍剤Info
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- JPH07330596A JPH07330596A JP14247094A JP14247094A JPH07330596A JP H07330596 A JPH07330596 A JP H07330596A JP 14247094 A JP14247094 A JP 14247094A JP 14247094 A JP14247094 A JP 14247094A JP H07330596 A JPH07330596 A JP H07330596A
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗腫瘍剤を提供する。
【構成】 本発明は、化学式Ｉで表わされる３−〔４−
ヒドロキシ−３，５−ビス（３−メチル−２−ブテニ
ル）フェニル〕−２−プロペノイック酸及びその塩を有
効成分として含有してなる抗腫瘍剤よりなる。 【化１】 【効果】 有効な抗腫瘍作用を示す本化合物は、容易に
かつ大量に製造でき、抗腫瘍剤として使用できる。
ヒドロキシ−３，５−ビス（３−メチル−２−ブテニ
ル）フェニル〕−２−プロペノイック酸及びその塩を有
効成分として含有してなる抗腫瘍剤よりなる。 【化１】 【効果】 有効な抗腫瘍作用を示す本化合物は、容易に
かつ大量に製造でき、抗腫瘍剤として使用できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、既知物質３−〔４−ヒ
ドロキシ−３，５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）
フェニル〕−２−プロペノイック酸の新規な製造方法お
よびその抗腫瘍剤としての新規な用途に関する。
ドロキシ−３，５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）
フェニル〕−２−プロペノイック酸の新規な製造方法お
よびその抗腫瘍剤としての新規な用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌の治療に用いられる抗腫瘍剤は大きく
化学療法剤と免疫療法剤に別けられる。化学療法剤は切
除不能な癌に投与されるだけでなく、術前や術後に投与
することにより、外科療法と組合せても使用されてい
る。しかし、化学療法剤は細胞毒性物質であることが多
く、癌細胞を攻撃するのみでなく、正常細胞にも作用
し、一般に強い副作用を伴う。例えば、嘔吐、悪心、食
欲不振、倦怠感、神経障害、骨髄障害（白血球減少）、
脱毛、口内炎等が副作用として起こる。そのため、長期
投与には適していない。
化学療法剤と免疫療法剤に別けられる。化学療法剤は切
除不能な癌に投与されるだけでなく、術前や術後に投与
することにより、外科療法と組合せても使用されてい
る。しかし、化学療法剤は細胞毒性物質であることが多
く、癌細胞を攻撃するのみでなく、正常細胞にも作用
し、一般に強い副作用を伴う。例えば、嘔吐、悪心、食
欲不振、倦怠感、神経障害、骨髄障害（白血球減少）、
脱毛、口内炎等が副作用として起こる。そのため、長期
投与には適していない。
【０００３】免疫療法剤は主に免疫賦活剤で、免疫力を
高めることにより、免疫応答細胞に癌細胞を異物として
認識させ、これを治療する。しかし免疫賦活剤は副作用
は少ないが、抗腫瘍効果も弱く、補助的療法として用い
られているにすぎない。
高めることにより、免疫応答細胞に癌細胞を異物として
認識させ、これを治療する。しかし免疫賦活剤は副作用
は少ないが、抗腫瘍効果も弱く、補助的療法として用い
られているにすぎない。
【０００４】このように従来の抗腫瘍剤には一長一短が
有り、それゆえ、抗腫瘍活性が高く、副作用が少なく、
長期投与が可能な抗腫瘍剤の開発が望まれていた。また
抗腫瘍剤は一般に高価であるので、患者の金銭的負担を
軽減するために、それが安価で供給されることも望まれ
ていた。
有り、それゆえ、抗腫瘍活性が高く、副作用が少なく、
長期投与が可能な抗腫瘍剤の開発が望まれていた。また
抗腫瘍剤は一般に高価であるので、患者の金銭的負担を
軽減するために、それが安価で供給されることも望まれ
ていた。
【０００５】民間療法剤として用いられているプロポリ
スは、蜜蜂が集めた草木の成分と唾液、蜜蝋、花粉等が
混合された樹脂状物質で、それに抗菌作用、抗炎症作用
などの薬理作用があることが知られている。また、プロ
ポリスを健康補助食品として飲用すると抗腫瘍効果が現
れることが知られており、プロポリスより抗腫瘍性活性
物質を抽出・精製する試みがなされ（特開平５−５８９
４３号、特開平５−２７１０３１号）、抽出物には抗腫
瘍作用が認められている。
スは、蜜蜂が集めた草木の成分と唾液、蜜蝋、花粉等が
混合された樹脂状物質で、それに抗菌作用、抗炎症作用
などの薬理作用があることが知られている。また、プロ
ポリスを健康補助食品として飲用すると抗腫瘍効果が現
れることが知られており、プロポリスより抗腫瘍性活性
物質を抽出・精製する試みがなされ（特開平５−５８９
４３号、特開平５−２７１０３１号）、抽出物には抗腫
瘍作用が認められている。
【０００６】本発明者も抗腫瘍作用を有する新規生理活
性物質を発見すべく、プロポリスより抽出精製を行い、
抗腫瘍活性を有する物質として化学式Ｉで表わされる３
−〔４−ヒドロキシ−３，５−ビス（３−メチル−２−
ブテニル）フェニル〕−２−プロペノイック酸を見出し
た。
性物質を発見すべく、プロポリスより抽出精製を行い、
抗腫瘍活性を有する物質として化学式Ｉで表わされる３
−〔４−ヒドロキシ−３，５−ビス（３−メチル−２−
ブテニル）フェニル〕−２−プロペノイック酸を見出し
た。
【０００７】
【化２】
【０００８】本願の化学式Ｉで表わされる３−〔４−ヒ
ドロキシ−３，５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）
フェニル〕−２−プロペノイック酸は、別名アルテピリ
ンＣとして知られており、BACCHARIS種の植物（PHYTOCH
EMISTRY, 20(2), 281-286, 1981 ）や、ARTEMISIA種の
植物（PHYTOCHEMISTRY, 25(4), 883-889, 1986 ）から
抽出され、また合成的にも得られる（特開昭６０−１６
３８４１号）ことが知られている。
ドロキシ−３，５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）
フェニル〕−２−プロペノイック酸は、別名アルテピリ
ンＣとして知られており、BACCHARIS種の植物（PHYTOCH
EMISTRY, 20(2), 281-286, 1981 ）や、ARTEMISIA種の
植物（PHYTOCHEMISTRY, 25(4), 883-889, 1986 ）から
抽出され、また合成的にも得られる（特開昭６０−１６
３８４１号）ことが知られている。
【０００９】本化合物の薬理作用として、利胆効果が著
明であり、本化合物の投与により胆汁の分泌が促進され
ることが知られている（CHEM. PHARM. BULL., 36(2), 7
69-775, 1988 、特開昭６０−１６３８４１号）。しか
し本化合物に抗腫瘍作用があることは未だ知られていな
い。
明であり、本化合物の投与により胆汁の分泌が促進され
ることが知られている（CHEM. PHARM. BULL., 36(2), 7
69-775, 1988 、特開昭６０−１６３８４１号）。しか
し本化合物に抗腫瘍作用があることは未だ知られていな
い。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、優れ
た抗腫瘍作用を有する化合物３−〔４−ヒドロキシ−
３，５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）フェニル〕
−２−プロペノイック酸（化学式Ｉ）を主成分とする抗
腫瘍剤を提供することを目的とする。さらに化学式Ｉの
新規な製造方法を提供することも目的とする。
た抗腫瘍作用を有する化合物３−〔４−ヒドロキシ−
３，５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）フェニル〕
−２−プロペノイック酸（化学式Ｉ）を主成分とする抗
腫瘍剤を提供することを目的とする。さらに化学式Ｉの
新規な製造方法を提供することも目的とする。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は、利胆剤として
知られている３−〔４−ヒドロキシ−３，５−ビス（３
−メチル−２−ブテニル）フェニル〕−２−プロペノイ
ック酸の新規な用途に関する。詳しくは化学式Ｉで表わ
される３−〔４−ヒドロキシ−３，５−ビス（３−メチ
ル−２−ブテニル）フェニル〕−２−プロペノイック酸
またはその塩を有効成分として含有してなる抗腫瘍剤と
しての用途に関する。
知られている３−〔４−ヒドロキシ−３，５−ビス（３
−メチル−２−ブテニル）フェニル〕−２−プロペノイ
ック酸の新規な用途に関する。詳しくは化学式Ｉで表わ
される３−〔４−ヒドロキシ−３，５−ビス（３−メチ
ル−２−ブテニル）フェニル〕−２−プロペノイック酸
またはその塩を有効成分として含有してなる抗腫瘍剤と
しての用途に関する。
【００１２】また本発明は（１） プロポリスのエタノ
ール懸濁液の不溶物を除去し、プロポリスのエタノール
抽出液を得、次いで得られたエタノール抽出液の溶媒を
蒸発除去し、得られた残渣を水と酢酸エチルの混液で抽
出し、酢酸エチル抽出液を得、得られた酢酸エチル抽出
液の溶媒を蒸発除去し、得られた残渣をメタノールに分
散させ、不溶物を除去し、プロポリスのメタノール抽出
液を得る工程、（２） 前記メタノール抽出液を逆相系
カラムによる液体クロマトグラフィーにかけ、７０％〜
１００％のメタノール濃度勾配による傾斜溶離を行い、
メタノール濃度９０〜９５％の画分を分取する工程、
（３） 前記メタノール濃度９０〜９５％画分の溶媒を
蒸発除去し、次いで得られた残渣をクロロホルムに溶解
し、得られた溶液を吸着系カラムによる液体クロマトグ
ラフィーにかけ、クロロホルムで溶出し、主画分を分取
する工程、（４） 前記画分の溶媒を蒸発除去し、次い
で得られた残渣をクロロホルムに溶解し、得られた溶液
を分子篩系カラムによる液体クロマトグラフィーにか
け、クロロホルムで溶出し、主画分を分取し、溶媒を蒸
発除去し、無色の針状結晶物質として３−〔４−ヒドロ
キシ−３，５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）フェ
ニル〕−２−プロペノイック酸を得る工程よりなる、プ
ロポリスから３−〔４−ヒドロキシ−３，５−ビス（３
−メチル−２−ブテニル）フェニル〕−２−プロペノイ
ック酸を抽出・精製する製造方法である。
ール懸濁液の不溶物を除去し、プロポリスのエタノール
抽出液を得、次いで得られたエタノール抽出液の溶媒を
蒸発除去し、得られた残渣を水と酢酸エチルの混液で抽
出し、酢酸エチル抽出液を得、得られた酢酸エチル抽出
液の溶媒を蒸発除去し、得られた残渣をメタノールに分
散させ、不溶物を除去し、プロポリスのメタノール抽出
液を得る工程、（２） 前記メタノール抽出液を逆相系
カラムによる液体クロマトグラフィーにかけ、７０％〜
１００％のメタノール濃度勾配による傾斜溶離を行い、
メタノール濃度９０〜９５％の画分を分取する工程、
（３） 前記メタノール濃度９０〜９５％画分の溶媒を
蒸発除去し、次いで得られた残渣をクロロホルムに溶解
し、得られた溶液を吸着系カラムによる液体クロマトグ
ラフィーにかけ、クロロホルムで溶出し、主画分を分取
する工程、（４） 前記画分の溶媒を蒸発除去し、次い
で得られた残渣をクロロホルムに溶解し、得られた溶液
を分子篩系カラムによる液体クロマトグラフィーにか
け、クロロホルムで溶出し、主画分を分取し、溶媒を蒸
発除去し、無色の針状結晶物質として３−〔４−ヒドロ
キシ−３，５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）フェ
ニル〕−２−プロペノイック酸を得る工程よりなる、プ
ロポリスから３−〔４−ヒドロキシ−３，５−ビス（３
−メチル−２−ブテニル）フェニル〕−２−プロペノイ
ック酸を抽出・精製する製造方法である。
【００１３】工程（２）で使用するカラムは高速液体ク
ロマトグラフィー用であり、逆相系カラムとしては市販
のＯＤＳ系シリカゲルカラムが使用可能であり、特に本
願には７０％メタノ−ルで平衡化したＯＤＳ ８０ＴＭ
カラム（東ソー社製）が好ましい。
ロマトグラフィー用であり、逆相系カラムとしては市販
のＯＤＳ系シリカゲルカラムが使用可能であり、特に本
願には７０％メタノ−ルで平衡化したＯＤＳ ８０ＴＭ
カラム（東ソー社製）が好ましい。
【００１４】工程（３）で使用するカラムは高速液体ク
ロマトグラフィー用であり、吸着系カラムとしては市販
のＩｎｅｒｔｓｉｌ系カラムが使用可能であり、特に本
願にはクロロホルムで平衡化したＩｎｅｒｔｓｉｌ Ｓ
ＩＬカラム（ジーエルサイエンス社製）が好ましい。
ロマトグラフィー用であり、吸着系カラムとしては市販
のＩｎｅｒｔｓｉｌ系カラムが使用可能であり、特に本
願にはクロロホルムで平衡化したＩｎｅｒｔｓｉｌ Ｓ
ＩＬカラム（ジーエルサイエンス社製）が好ましい。
【００１５】工程（４）で使用するカラムは高速液体ク
ロマトグラフィー用であり、分子篩系カラムとしては市
販のＧＰＣ系カラムが使用可能であり、特に本願にはク
ロロホルムで平衡化したＳｈｏｄｅｘ ＧＰＣ−Ｈ２０
００カラム（昭和電工社製）が好ましい。
ロマトグラフィー用であり、分子篩系カラムとしては市
販のＧＰＣ系カラムが使用可能であり、特に本願にはク
ロロホルムで平衡化したＳｈｏｄｅｘ ＧＰＣ−Ｈ２０
００カラム（昭和電工社製）が好ましい。
【００１６】本願の化合物３−〔４−ヒドロキシ−３，
５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）フェニル〕−２
−プロペノイック酸は、別名アルテピリンＣとして知ら
れており、BACCHARIS種の植物（PHYTOCHEMISTRY, 20
(2), 281-286, 1981 ）や、ARTEMISIA種の植物（PHYTOC
HEMISTRY, 25(4), 883-889, 1986 ）から抽出され、ま
た合成的にも得られる（特開昭６０−１６３８４１号）
ことが知られている。
５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）フェニル〕−２
−プロペノイック酸は、別名アルテピリンＣとして知ら
れており、BACCHARIS種の植物（PHYTOCHEMISTRY, 20
(2), 281-286, 1981 ）や、ARTEMISIA種の植物（PHYTOC
HEMISTRY, 25(4), 883-889, 1986 ）から抽出され、ま
た合成的にも得られる（特開昭６０−１６３８４１号）
ことが知られている。
【００１７】更に本願により、後述の実施例の如くプロ
ポリス（蜜蜂が集めた草木の成分と唾液、蜜蝋、花粉等
が混合された樹脂状物質）からも容易に抽出される。従
って、３−〔４−ヒドロキシ−３，５−ビス（３−メチ
ル−２−ブテニル）フェニル〕−２−プロペノイック酸
は、植物等からの抽出でも合成でも容易に得られるので
高純度の物が大量に入手可能である。
ポリス（蜜蜂が集めた草木の成分と唾液、蜜蝋、花粉等
が混合された樹脂状物質）からも容易に抽出される。従
って、３−〔４−ヒドロキシ−３，５−ビス（３−メチ
ル−２−ブテニル）フェニル〕−２−プロペノイック酸
は、植物等からの抽出でも合成でも容易に得られるので
高純度の物が大量に入手可能である。
【００１８】本発明の化合物は実施例に示すように腫瘍
細胞に対し殺腫瘍細胞作用を有するので、様々な態様で
投与することにより極めて有効な抗腫瘍効果を示すと考
えられる。本化合物を投与するための方法は非経口投
与、または経口投与が考えられ、投与される組成物には
治療上有効量の本化合物と薬理上許容される希釈剤、安
定剤、賦形剤等が含有される。投与形態としては、静脈
内注射、皮下注射、筋肉注射、座薬、軟膏等の非経口投
与法、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等による経口投
与法が挙げられる。
細胞に対し殺腫瘍細胞作用を有するので、様々な態様で
投与することにより極めて有効な抗腫瘍効果を示すと考
えられる。本化合物を投与するための方法は非経口投
与、または経口投与が考えられ、投与される組成物には
治療上有効量の本化合物と薬理上許容される希釈剤、安
定剤、賦形剤等が含有される。投与形態としては、静脈
内注射、皮下注射、筋肉注射、座薬、軟膏等の非経口投
与法、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤等による経口投
与法が挙げられる。
【００１９】本化合物をヒトに投与した場合の安全性は
不明である。しかし、プロポリスそのもの１０〜１５ｇ
／ｋｇをイヌ、ラットおよびモルモットに数ヶ月間経口
投与しても毒性は見られなかった（PROPOLIS : 2ND e
d., Y.DONADIEU, 1983）ことより、３−〔４−ヒドロキ
シ−３，５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）フェニ
ル〕−２−プロペノイック酸をヒトに投与しても安全性
は高いと考えられる。
不明である。しかし、プロポリスそのもの１０〜１５ｇ
／ｋｇをイヌ、ラットおよびモルモットに数ヶ月間経口
投与しても毒性は見られなかった（PROPOLIS : 2ND e
d., Y.DONADIEU, 1983）ことより、３−〔４−ヒドロキ
シ−３，５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）フェニ
ル〕−２−プロペノイック酸をヒトに投与しても安全性
は高いと考えられる。
【００２０】以下、実施例に基づき本発明をさらに詳細
に説明する。なお、下記実施例は単に説明のためのもの
であり、本発明を何ら限定するものではない。
に説明する。なお、下記実施例は単に説明のためのもの
であり、本発明を何ら限定するものではない。
【００２１】実施例１ プロポリスから本化合物の抽出 プロポリスから３−〔４−ヒドロキシ−３，５−ビス
（３−メチル−２−ブテニル）フェニル〕−２−プロペ
ノイック酸の精製は、次の［ステップ １］〜［ステッ
プ ５］を通して実施した。 ［ステップ １］プロポリス１００ｇを１０倍量の９
９．５％エタノールと混合し、マグネチックスターラー
を用いて室温下で攪拌した。得られた懸濁液を減圧ろ過
してプロポリスのエタノール抽出液を得た。次いで得ら
れたエタノール抽出液の溶媒をローターリーエバポレー
ターを用い蒸発除去し、得られた残渣約３０ｇを水と酢
酸エチル混液（１：１）に分散し、上層の酢酸エチル層
を分取しプロポリスの酢酸エチル抽出液を得た。得られ
た酢酸エチル抽出液の溶媒をロータリーエバポレーター
で蒸発除去し、得られた残渣約２０ｇを９９．５％メタ
ノールに分散させ、不溶物を低速遠心で取り除き、プロ
ポリスのメタノール抽出液を得た。
（３−メチル−２−ブテニル）フェニル〕−２−プロペ
ノイック酸の精製は、次の［ステップ １］〜［ステッ
プ ５］を通して実施した。 ［ステップ １］プロポリス１００ｇを１０倍量の９
９．５％エタノールと混合し、マグネチックスターラー
を用いて室温下で攪拌した。得られた懸濁液を減圧ろ過
してプロポリスのエタノール抽出液を得た。次いで得ら
れたエタノール抽出液の溶媒をローターリーエバポレー
ターを用い蒸発除去し、得られた残渣約３０ｇを水と酢
酸エチル混液（１：１）に分散し、上層の酢酸エチル層
を分取しプロポリスの酢酸エチル抽出液を得た。得られ
た酢酸エチル抽出液の溶媒をロータリーエバポレーター
で蒸発除去し、得られた残渣約２０ｇを９９．５％メタ
ノールに分散させ、不溶物を低速遠心で取り除き、プロ
ポリスのメタノール抽出液を得た。
【００２２】［ステップ ２］ステップ １で得られた
メタノール抽出液を７０％メタノールで平衡化した高速
液体クロマトグラフィー用ＯＤＳ系カラム、ＯＤＳ ８
０ＴＭカラム（東ソー社製）に注入し、７０％〜１００
％のメタノール濃度勾配による傾斜溶離を行った。メタ
ノール濃度９０〜９５％の画分を分取した。
メタノール抽出液を７０％メタノールで平衡化した高速
液体クロマトグラフィー用ＯＤＳ系カラム、ＯＤＳ ８
０ＴＭカラム（東ソー社製）に注入し、７０％〜１００
％のメタノール濃度勾配による傾斜溶離を行った。メタ
ノール濃度９０〜９５％の画分を分取した。
【００２３】［ステップ ３］ステップ ２で得られた
メタノール濃度９０〜９５％の画分を１つに集め、溶媒
をロータリーエバポレーターで蒸発除去し、残渣約１ｇ
を得た。次いで得られた残渣をクロロホルムに溶解し、
得られた溶液をクロロホルムで平衡化した高速液体クロ
マトグラフィー用Ｉｎｅｒｔｓｉｌ系カラム、Ｉｎｅｒ
ｔｓｉｌ ＳＩＬカラム（ジーエルサイエンス社製）に
注入し、主画分を分取した。
メタノール濃度９０〜９５％の画分を１つに集め、溶媒
をロータリーエバポレーターで蒸発除去し、残渣約１ｇ
を得た。次いで得られた残渣をクロロホルムに溶解し、
得られた溶液をクロロホルムで平衡化した高速液体クロ
マトグラフィー用Ｉｎｅｒｔｓｉｌ系カラム、Ｉｎｅｒ
ｔｓｉｌ ＳＩＬカラム（ジーエルサイエンス社製）に
注入し、主画分を分取した。
【００２４】［ステップ ４］ステップ ３で得られた
画分を１つに集め、溶媒をロータリーエバポレーターで
蒸発除去し、残渣約１３０ｍｇを得た。次いで得られた
残渣をクロロホルムに溶解し、得られた溶液をクロロホ
ルムで平衡化した高速液体クロマトグラフィー用ＧＰＣ
系カラム、Ｓｈｏｄｅｘ ＧＰＣ−Ｈ２０００カラム
（昭和電工社製）に注入し、主画分を分取した。
画分を１つに集め、溶媒をロータリーエバポレーターで
蒸発除去し、残渣約１３０ｍｇを得た。次いで得られた
残渣をクロロホルムに溶解し、得られた溶液をクロロホ
ルムで平衡化した高速液体クロマトグラフィー用ＧＰＣ
系カラム、Ｓｈｏｄｅｘ ＧＰＣ−Ｈ２０００カラム
（昭和電工社製）に注入し、主画分を分取した。
【００２５】［ステップ ５］ステップ ４で得られた
画分を１つに集め、溶媒をロータリーエバポレーターで
蒸発除去し、無色の針状結晶物質として残渣約１００ｍ
ｇを得た。その残渣のＩＲ、ＭＳ及びＮＭＲスペクトル
等を測定し、それが３−〔４−ヒドロキシ−３，５−ビ
ス（３−メチル−２−ブテニル）フェニル〕−２−プロ
ペノイック酸であることを確認した。
画分を１つに集め、溶媒をロータリーエバポレーターで
蒸発除去し、無色の針状結晶物質として残渣約１００ｍ
ｇを得た。その残渣のＩＲ、ＭＳ及びＮＭＲスペクトル
等を測定し、それが３−〔４−ヒドロキシ−３，５−ビ
ス（３−メチル−２−ブテニル）フェニル〕−２−プロ
ペノイック酸であることを確認した。
【００２６】実施例２ 培養腫瘍細胞に対する殺腫瘍細
胞作用 実施例１で得られた３−〔４−ヒドロキシ−３，５−ビ
ス（３−メチル−２−ブテニル）フェニル〕−２−プロ
ペノイック酸を被験物質として用いて、以下のようにし
て腫瘍細胞の細胞損傷活性試験を行った。９６穴マイク
ロタイタープレートの各穴に１０％ウシ胎児血清及び２
ｍＭグルタミンを含むＭＥＭ培地により適宜希釈した被
験物質０．１ｍｌずつ添加後、トリプシン処理したヒト
肝ガン ＨｕＨ１３株（J. CELLULAR PHYSYOL., VOL 14
8,290-294, 1991）、子宮頸皮ガンＨｅＬａ細胞、マウ
ス乳ガン細胞（Primary）、ヒト乳ガン細胞（Primar
y）、バーキットリンパ腫 ＫＢ細胞を上記培養液で３
×１０4個／ｍｌに調製し、０．０５ｍｌずつ分注し
た。
胞作用 実施例１で得られた３−〔４−ヒドロキシ−３，５−ビ
ス（３−メチル−２−ブテニル）フェニル〕−２−プロ
ペノイック酸を被験物質として用いて、以下のようにし
て腫瘍細胞の細胞損傷活性試験を行った。９６穴マイク
ロタイタープレートの各穴に１０％ウシ胎児血清及び２
ｍＭグルタミンを含むＭＥＭ培地により適宜希釈した被
験物質０．１ｍｌずつ添加後、トリプシン処理したヒト
肝ガン ＨｕＨ１３株（J. CELLULAR PHYSYOL., VOL 14
8,290-294, 1991）、子宮頸皮ガンＨｅＬａ細胞、マウ
ス乳ガン細胞（Primary）、ヒト乳ガン細胞（Primar
y）、バーキットリンパ腫 ＫＢ細胞を上記培養液で３
×１０4個／ｍｌに調製し、０．０５ｍｌずつ分注し
た。
【００２７】該プレートを炭酸ガスインキュベーター内
で３７℃、７２時間培養後、培養上清を除去し、０．０
２％ニュートラルレッドを含む培養液を０．１ｍｌずつ
各穴に加え、３７℃で１時間炭酸ガスインキュベーター
内で培養し、細胞を染色した。培養上清を除去後、残渣
を生理食塩水で１回洗浄した。次いで０．００１規定塩
酸／３０％エタノールで色素を抽出後、マイクロプレー
トリーダーにより５５０ｎｍの吸光度を測定した。無処
理細胞と既知濃度の被験物質で処理した細胞との吸光度
を比較して次式に従って細胞の増殖阻止率を算出した。
で３７℃、７２時間培養後、培養上清を除去し、０．０
２％ニュートラルレッドを含む培養液を０．１ｍｌずつ
各穴に加え、３７℃で１時間炭酸ガスインキュベーター
内で培養し、細胞を染色した。培養上清を除去後、残渣
を生理食塩水で１回洗浄した。次いで０．００１規定塩
酸／３０％エタノールで色素を抽出後、マイクロプレー
トリーダーにより５５０ｎｍの吸光度を測定した。無処
理細胞と既知濃度の被験物質で処理した細胞との吸光度
を比較して次式に従って細胞の増殖阻止率を算出した。
【００２８】
【数１】
【００２９】得られた増殖阻止率から、細胞の増殖を５
０％阻害する被験物質濃度（ＩＤ50）を算出した。結果
を表１に示す。表１から明らかなように３−〔４−ヒド
ロキシ−３，５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）フ
ェニル〕−２−プロペノイック酸は種々の腫瘍細胞に対
し、優れた増殖阻止作用を示した。
０％阻害する被験物質濃度（ＩＤ50）を算出した。結果
を表１に示す。表１から明らかなように３−〔４−ヒド
ロキシ−３，５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）フ
ェニル〕−２−プロペノイック酸は種々の腫瘍細胞に対
し、優れた増殖阻止作用を示した。
【００３０】
【表１】
【００３１】
【発明の効果】合成や抽出により、容易に大量にかつ均
質な物質として得られる３−〔４−ヒドロキシ−３，５
−ビス（３−メチル−２−ブテニル）フェニル〕−２−
プロペノイック酸は、抗腫瘍活性を示し、抗腫瘍剤とし
て使用できる。
質な物質として得られる３−〔４−ヒドロキシ−３，５
−ビス（３−メチル−２−ブテニル）フェニル〕−２−
プロペノイック酸は、抗腫瘍活性を示し、抗腫瘍剤とし
て使用できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松本 泰幸 東京都北区王子５−26−20 栄研化学株式 会社内 (72)発明者 森川 惇二 東京都北区王子５−26−20 栄研化学株式 会社内
Claims (2)
- 【請求項１】 化学式Ｉで表わされる３−〔４−ヒドロ
キシ−３，５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）フェ
ニル〕−２−プロペノイック酸またはその塩を有効成分
として含有してなる抗腫瘍剤 【化１】 - 【請求項２】 次の工程を経て、プロポリスから３−
〔４−ヒドロキシ−３，５−ビス（３−メチル−２−ブ
テニル）フェニル〕−２−プロペノイック酸を抽出・精
製する製造方法 （１） プロポリスのエタノール懸濁液の不溶物を除去
し、プロポリスのエタノール抽出液を得、次いで得られ
たエタノール抽出液の溶媒を蒸発除去し、得られた残渣
を水と酢酸エチルの混液で抽出し、酢酸エチル抽出液を
得、得られた酢酸エチル抽出液の溶媒を蒸発除去し、得
られた残渣をメタノールに分散させ、不溶物を除去し、
プロポリスのメタノール抽出液を得る工程、（２） 前
記メタノール抽出液を逆相系カラムによる液体クロマト
グラフィーにかけ、７０％〜１００％のメタノール濃度
勾配による傾斜溶離を行い、メタノール濃度９０〜９５
％の画分を分取する工程、（３） 前記メタノール濃度
９０〜９５％画分の溶媒を蒸発除去し、次いで得られた
残渣をクロロホルムに溶解し、得られた溶液を吸着系カ
ラムによる液体クロマトグラフィーにかけ、クロロホル
ムで溶出し、主画分を分取する工程、（４） 前記画分
の溶媒を蒸発除去し、次いで得られた残渣をクロロホル
ムに溶解し、得られた溶液を分子篩系カラムによる液体
クロマトグラフィーにかけ、クロロホルムで溶出し、主
画分を分取し、溶媒を蒸発除去し、無色の針状結晶物質
として３−〔４−ヒドロキシ−３，５−ビス（３−メチ
ル−２−ブテニル）フェニル〕−２−プロペノイック酸
を得る工程
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14247094A JPH07330596A (ja) | 1994-06-01 | 1994-06-01 | 抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14247094A JPH07330596A (ja) | 1994-06-01 | 1994-06-01 | 抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07330596A true JPH07330596A (ja) | 1995-12-19 |
Family
ID=15316072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14247094A Pending JPH07330596A (ja) | 1994-06-01 | 1994-06-01 | 抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07330596A (ja) |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2302809A (en) * | 1995-07-05 | 1997-02-05 | Hayashibara Biochem Lab | Antitumor agent |
| WO1998029404A1 (fr) * | 1995-11-24 | 1998-07-09 | Eiken Kagaku Kabushiki Kaisha | Derive de benzopyranne obtenu a partir de propolis |
| EP0800826A3 (en) * | 1996-04-12 | 1999-01-20 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Apoptosis-controlling agent |
| WO1999038519A1 (en) * | 1998-01-30 | 1999-08-05 | Ivan Gorgiev | Anticancer composition |
| JP2000281581A (ja) * | 1999-03-26 | 2000-10-10 | Kokan Yakuhin Kenkyusho:Kk | 不溶性分を除去した精製プロポリス抽出液の製造方法及び不溶成分を除去した精製プロポリス抽出液など |
| JP2002332257A (ja) * | 2001-05-11 | 2002-11-22 | Biomedeikusu:Kk | ３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（３−メチル−２−ブテニル）フェニル］−２−プロペノイック酸をプロポリスから抽出・精製する方法 |
| JP2002371032A (ja) * | 2001-06-15 | 2002-12-26 | Morikawa Kenkoudou Kk | 標準品用３，５−ジプレニル−４−ヒドロキシ桂皮酸およびその製造方法 |
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| JP2006143685A (ja) * | 2004-11-24 | 2006-06-08 | Morikawa Kenkoudou Kk | マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤 |
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| CN109704951A (zh) * | 2019-03-01 | 2019-05-03 | 汤臣倍健股份有限公司 | 一种阿替匹林c的提取方法 |
-
1994
- 1994-06-01 JP JP14247094A patent/JPH07330596A/ja active Pending
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN109704951B (zh) * | 2019-03-01 | 2022-02-18 | 汤臣倍健股份有限公司 | 一种阿替匹林c的提取方法 |
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