JPH06271598A

JPH06271598A - 抗嘔吐剤

Info

Publication number: JPH06271598A
Application number: JP5081114A
Authority: JP
Inventors: Masayoshi Kubo; 久保正良; Yuka Okui; 奥井由佳; Masao Maruno; 丸野政雄; Akira Niijima; 新島旭
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1993-03-17
Filing date: 1993-03-17
Publication date: 1994-09-27

Abstract

(57)【要約】【目的】本発明は、迷走神経胃枝遠心性活動の賦活作用
を有し、抗嘔吐剤として有用な医薬品を提供することを
目的とする。【構成】本発明は、生薬ハンゲから単離された新規な化
合物ならびに該化合物、セレブロシド、グリセロ糖脂質
および脂肪酸類を有効成分としてなる抗嘔吐剤である。
化合物としては、1-O-グルコシル-N-2’-アセトキシパ
ルミトイル-4,8-スフィンゴジエニン、1-O-グルコシル-
N-2’-ヒドロキシパルミトイル-4,8-スフィンゴジエニ
ン、2’,3’-ジ-O-(リノレノイル)グリセリル 6-O-(ガ
ラクトシル)-ガラクトシド、リノール酸等が例示され
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、本発明は抗嘔吐活性を
有し、医薬品として有用なセレブロシド、グリセロ糖脂
質および脂肪酸に関するものである。

【０００２】

【従来の技術および課題】迷走神経は消化器官の機能を
司る神経であり、この活動が停滞すると胃の活動低下に
伴う嘔吐、胃内停水そして消化機能低下を引き起こすこ
とが知られている。

【０００３】臨床において、抗癌剤として用いられるシ
スプラチン等の副作用による症状の一つである嘔吐が注
目されている。癌治療のための化学療法剤の投与による
弊害として、患者に負担のかかる嘔吐を抑える鎮吐剤の
開発が急務となっているのが現状である。

【０００４】そこで、迷走神経活動を賦活化し、鎮吐作
用を発現する新しいタイプの抗嘔吐剤の開発が望まれて
いた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記の課
題を解決すべく、迷走神経胃枝遠心性活動を賦活するこ
とにより鎮吐に有効な化合物を求め鋭意研究を重ねた結
果、生薬ハンゲ〔カラスビシャク、Pinellia ternata
BREIT.、サトイモ科(Araceae)のコルク層を除いた塊
茎〕に含まれるセレブロシド、グリセロ糖脂質そして脂
肪酸が迷走神経胃枝遠心性活動を賦活化し、抗嘔吐作用
を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００６】すなわち本発明は、下記式◆ (ただし、式I中R₁はグルコースまたはガラクトースを示
し、nは13〜21の整数である)で表される化合物および上
記式I、下記式II(ただし、式II中R₂はガラクトースまた
は6-O-(ガラクトシル)-ガラクトースを示し、R₃は同じにまたは異なってオレイン酸、リノール
酸、リノレン酸またはステアリドン酸を示す。)または
下記式III で表される化合物を有効成分とする抗嘔吐剤である。

【０００７】以下、式I、IIおよびIIIで表される化合物
をまとめて式の化合物という。

【０００８】式の化合物を得るには例えば、次のような
方法が挙げられる。

【０００９】すなわち、ハンゲを水、アルコール類、水
とアルコール類の混合溶媒または水とアセトンの混合溶
媒で抽出し、該抽出液から溶媒を除去した残渣をそのま
ま、または必要に応じて水に溶解し、石油エーテル、エ
ーテル、クロロホルムなどの有機溶媒で抽出し、得られ
た有機溶媒に移行する脂溶性成分を、水、メタノール、
エタノール、酢酸、クロロホルム、酢酸エチル、ヘキサ
ン、アセトン、ベンゼンから選ばれる少なくとも一つを
溶出溶媒としてダイアイオンHP-20、MCIゲルCHP20P等の
ポーラスポリマー、セファデックスLH-20等のセファデ
ック、逆相系シリカゲル、シリカゲル、ポリアミド、活
性炭またはセルロース等を担体に用いたカラムクロマト
グラフィーに1回ないし数回付し、薄層クロマトグラフ
ィーで目的成分を確認しながら分画することにより得る
ことができる。

【００１０】また、場合によりメタノール、エタノール
等の適当な溶媒を用いて再結晶することにより精製して
もよい。

【００１１】次に、式の化合物の製造の具体例を示す。

【００１２】具体例1 ハンゲ100kgをメタノールで抽出し、得られた抽出液か
ら溶媒を減圧下留去してメタノールエキス2.12kgを得
た。このエキスを水-メタノールに溶解し、ヘキサンで
抽出した。得られた抽出液から溶媒を減圧下留去し、ヘ
キサンエキス435.3gを得た。

【００１３】このエキスをシリカゲル・カラムクロマト
グラフィーに付し、ヘキサン、8%エタノール-ヘキサ
ン、16%エタノール-ヘキサン、32%エタノール-ヘキサ
ン、60%エタノール-ヘキサン、次いでエタノールで順次
溶出した。各溶出画分から減圧下溶媒を留去し、それぞ
れ分画を26.4g、1.3g、187.5g、89.2g、11.2gおよび20.
6g得た。

【００１４】それぞれの画分について、迷走神経胃枝遠
心性活動を電気生理学的手法にて測定した結果、32%エ
タノール-ヘキサン画分に有意に迷走神経を賦活化する
作用が認められたので、32%エタノール-ヘキサン画分を
シリカゲル・カラムクロマトグラフィーに付し、25%酢
酸エチル-ヘキサン溶出部より画分Aを、エタノール溶出
部より画分B、CおよびDを、メタノール溶出部より画分E
をそれぞれ得た。

【００１５】画分Eを高速液体クロマトグラフィー(逆相
系充填カラム、TSKgel ODS-80TM、東ソー製、以下同
じ)に付し、メタノールー水(7:1)溶出部を得た。これを
さらにC.I.G.カラムクロマトグラフィーに付し、クロロ
ホルム-メタノール-水(40:10:0.25)で溶出し、白色無晶
形粉末0.87gを得た。この白色無晶形粉末の理化学的性
質は以下のごとくであり、これらのデータより式IIIのR
₂が6-O-(ガラクトシル)-ガラクトース、R₃がともにリノ
ール酸の化合物である2’,3’-ジ-O-(リノレノイル)グ
リセリル 6-O-(ガラクトシル)-ガラクトシドと構造を
決定した。

【００１６】マススペクトル(FAB-MS):m/z 940[M]⁺ 赤外線吸収スペクトル(IR、ν max cm^-1、KBr):3396,
2928,2856,1730,1646¹³ C-核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CD₃OD):14.4
(q),23.6(t),25.9(t),26.5(t),28.1(t),30.2(t),30.3
(t),30.4(t),30.7(t),32.6(t),34.9(t),62.7(t),66.5
(t),67.8(t),69.6(d),70.1(d),70.2(d),71.0(d),71.4
(d),72.1(d),72.4(d),72.5(d),74.5(d),74.6(d),100.5
(d),105.2(d),129.0(d),129.1(d),130.8(d).130.9(d),1
75.4(s)

【００１７】具体例2 具体例1の画分AをC.I.G.カラムクロマトグラフィーに付
し、繰り返し精製し、3%メタノール-クロロホルム溶出
部より、無色油状物質15.0gを得た。この無色油状物質
の理化学的性質は以下のごとくであり、これらのデータ
より式IIIの化合物であるリノール酸と構造を決定し
た。

【００１８】マススペクトル(FD-MS):m/z 281[MH]⁺ ¹³ C-核磁気共鳴スペクトル(δ ppm in CDCl₃):14.1
(q),22.6(t),24.7(t),25.7(t),27.3(t),29.1(t),29.2
(t),29.4(t),31.6(t),34.2(t),128.0(d),128.1(d),130.
0(d),130.3(d),180.4(s)

【００１９】次に、式の化合物が迷走神経胃枝遠心性活
動を賦活化し、抗嘔吐剤として有効であることについて
実験例を挙げて説明する。

【００２０】実験例1[抗嘔吐試験] 動物〔体重300g前後ウイスター系雄性ラット(東京実験
動物)〕に、麻酔剤〔ウレタン(1.0mg/kg)i.p.〕を投与
後、開腹し、十二指腸内にカニューレ挿入後、実態顕微
鏡下で右側迷走神経胃枝を食道と胃のつけ根で切断し、
約1.5cmにわたって結合組織を取り除き、微小電極にの
せた。

【００２１】神経組織が乾燥しないように絶縁剤〔流動
パラフィン:ワセリン(1:1)〕で覆った後、神経活動の測
定を行った。測定は、神経放電数安定後開始した。10分
間記録した後、サンプル(生理食塩水に溶解、あるいは
メノウ乳鉢を用い懸濁する。)を投与した。サンプルは1
00mg/kg、4ml/ラットで、十二指腸内投与した。

【００２２】測定は、1時間あるいは神経放電数変化が
無くなるまで行い、30分毎に50秒間神経放電数を測定
し、5秒毎の神経放電数(counts/5sec.)の平均値を神経
放電数として評価した。

【００２３】上記に基づき、具体例または実施例で得た
化合物のラット迷走神経胃枝遠心性活動賦活化作用を表
1に示した。なお、表の値は投与直前の神経放電数を100
%とした時の投与30分後での増加率で示した。

【００２４】また、上記具体例または後述した実施例の
化合物を単離した具体例1のメタノールエキスおよびシ
リカゲル・カラムクロマトグラフィー32%エタノール-ヘ
キサン溶出画分の作用を付記した。

【００２５】表1

【００２６】上記の結果より明らかなように式の化合物
の抗嘔吐作用が確認された。

【００２７】なおハンゲは、従来鎮咳・去痰作用がある
ことが知られていた。またハンゲの流エキス剤が鎮吐作
用を有し、その有効成分はアルカロイドであるといわれ
ていた(中薬大辞典第4巻2178頁)。

【００２８】しかし、有効成分については詳細に解明さ
れていないのが現状であったが、本発明者らによって初
めて明らかにされた。また、ハンゲのメタノール抽出エ
キスを用いた場合に比較して、式の化合物を用いた場合
の抗嘔吐活性は、10倍ないし40倍であり驚くべき高い値
を示している。

【００２９】また、式の化合物の急性毒性試験をICR系
マウスを用い行ったところ、具体例1、2および実施例1
で得た化合物は2g/kgの経口投与で死亡例はなく、式の
化合物は極めて毒性が低く、安全性の高いものであるこ
とが確認された。

【００３０】次に、式の化合物の投与量および製剤化に
ついて説明する。

【００３１】式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製
剤担体と共に動物および人に投与することができる。投
与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択
して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散
剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられ
る。

【００３２】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で式の化合物の重量として50mg〜7gを、1日数回
に分けての服用が適当と思われる。

【００３３】経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、
マンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

【００３４】この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他
に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進
剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。
それぞれの具体例は以下に示す如くである。

【００３５】[結合剤]デンプン、デキストリン、アラビ
アゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、
エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴー
ル。

【００３６】[崩壊剤]デンプン、ヒドロキシプロピルス
ターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチル
セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース。

【００３７】[界面活性剤]ラウリル硫酸ナトリウム、大
豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート8
0。

【００３８】[滑沢剤]タルク、ロウ類、水素添加植物
油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウ
ム、ポリエチレングリコール。

【００３９】[流動性促進剤]軽質無水ケイ酸、乾燥水酸
化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸
マグネシウム。

【００４０】また、式の化合物は、懸濁液、エマルジョ
ン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与すること
ができ、これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を
含有してもよい。

【００４１】非経口剤として所期の効果を発揮するため
には、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、
通常成人で式の化合物の重量として1日10〜100mgまでの
静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われ
る。

【００４２】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ
油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール等を用いることができる。さらに必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。ま
た、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充填
後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使
用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもでき
る。さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防
腐剤、無痛化剤等を加えても良い。

【００４３】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、
常法に従って製造される。

【００４４】次に本発明の実施例を挙げて本発明につい
てさらに詳細に説明するが、本発明はこれにより何ら制
限されるものではない。

【００４５】実施例1 具体例1の画分CをC.I.G.カラムクロマトグラフィーに付
し、5%メタノール-クロロホルム溶出部を得た。これを
さらに高速液体クロマトグラフィーに付し、アセトニト
リル-メタノール-水(85:10:5)で溶出し、白色無晶形粉
末28.5gを得た。この白色無晶形粉末の理化学的性質は
以下のごとくであり、これらのデータより式I中R₁がグ
ルコース、R₂がアセトキシ基、nが13である1-O-グルコ
シル-N-2’-アセトキシパルミトイル-4、8-スフィンゴ
ジエニンと構造を決定した。

【００４６】マススペクトル(FAB-MS):m/z 778[MNa]⁺ 赤外線吸収スペクトル(IR、ν max cm^-1、KBr):3424,
3288,2928,2856,1740,1664,1554,1468¹³ C-核磁気共鳴スペクトル[δ ppm in CDCl₃-CD₃OD
(95:5)]:14.1(q),20.9(q),22.8(t),25.4(t),26.8(t),
27.4(t),29.4(t),29.5(t),29.6(t),29.7(t),29.8(t),3
2.0(t),32.5(t),34.6(t),53.3(d),61.7(t),68.5(t),70.
1(d),72.2(d),73.5(d),74.6(d),76.1(d),76.4(d),103.3
(d),128.6(d),129.3(d),130.8(d),133.9(d),170.9(s),1
76.2(s)

【００４７】実施例2

【００４８】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、打錠機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。

【００４９】この錠剤一錠には、実施例1で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。

【００５０】実施例3 結晶セルロース 84.5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5g 具体例1で得られた化合物 10g 計 100g

【００５１】上記の処方に従って、およびの一部
を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、および
の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠20
0mgの錠剤を得た。

【００５２】この錠剤一錠には、具体例1で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。

【００５３】実施例4 結晶セルロース 79.5g 10%ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液 50g カルボキシメチルセルロースカルシウム 5g ステアリン酸マグネシウム 0.5g 具体例2で得られた化合物 10g 計 145g

【００５４】上記の処方に従って、およびを均一
に混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により
造粒し、乾燥・解砕した後、およびを混合し、打錠
機にて圧縮成型して一錠200mgの錠剤を得た。

【００５５】この錠剤一錠には、具体例2で得られた化
合物20mgが含有されており、成人1日3〜10錠を数回にわ
けて服用する。

【００５６】実施例5

【００５７】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、
篩別して顆粒剤を得た。

【００５８】この顆粒剤1gには、実施例1で得られた化
合物100mgが含有されており、成人1日0.6〜2gを数回に
わけて服用する。

【００５９】実施例6 結晶セルロース 86.5g 10%ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液 35g 具体例1で得られた化合物 10g 計 131.5g

【００６０】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥
し、篩別して顆粒剤を得た。

【００６１】この顆粒剤1gには、具体例1で得られた化
合物100mgが含有されており、成人1日0.6〜2gを数回に
わけて服用する。

【００６２】実施例7 コーンスターチ 89.5g 軽質無水ケイ酸 0.5g 具体例2で得られた化合物 10g 計 100g

【００６３】上記の処方に従って〜を均一に混合
し、200mgを2号カプセルに充填した。

【００６４】このカプセル剤1カプセルには、具体例2で
得られた化合物20mgが含有されており、成人1日3〜10カ
プセルを数回にわけて服用する。

【００６５】実施例8 注射用蒸留水 89.5g 大豆油 5g 大豆リン脂質 2.5g グリセリン 2g 実施例1で得た化合物 1g 全量 100g

【００６６】上記の処方に従ってをおよびに溶解
し、これにとの溶液を加えて乳化し、注射剤を得
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｈ 15/06

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式◆(ただし、式I中R₁はグルコースま
たはガラクトースを示し、nは13〜21の整数である)で表される化合物。
【請求項２】下記式I (ただし、式I中R₁はグルコースまたはガラクトースを示
し、nは13〜21の整数である)で表される化合物を有効成
分とする抗嘔吐剤。
【請求項３】下記式II (ただし、式II中R₂はガラクトースまたは6-O-(ガラクト
シル)-ガラクトースを示し、R₃は同じにまたは異なって
オレイン酸、リノール酸、リノレン酸またはステアリド
ン酸を示す。)で表される化合物を有効成分とする抗嘔
吐剤。
【請求項４】下記式III で表される化合物を有効成分とする抗嘔吐剤。