JPH08119864A - 鎮吐薬 - Google Patents
鎮吐薬Info
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- JPH08119864A JPH08119864A JP7159228A JP15922895A JPH08119864A JP H08119864 A JPH08119864 A JP H08119864A JP 7159228 A JP7159228 A JP 7159228A JP 15922895 A JP15922895 A JP 15922895A JP H08119864 A JPH08119864 A JP H08119864A
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- triterpenes
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、ラノスタン骨格または３,４−セ
コラノスタン骨格を有するトリテルペン類の少なくとも
一種を有効成分とする、悪心、嘔吐の抑制に有用な鎮吐
薬を提供するものである。 【構成】 式Ａおよび式Ｂ： 【化１】 式Ａ［式中、Ｒ1は、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ2
は、低級アルカノイルオキシであるか、または環を構成
する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成する］で示されるラ
ノスタン骨格、または、式Ｂ［式中、Ｒ1は、Ｈ、また
は低級アルキルである］で示される３,４−セコラノス
タン骨格を有する化合物の少なくとも１種を有効成分と
して含む鎮吐薬。
コラノスタン骨格を有するトリテルペン類の少なくとも
一種を有効成分とする、悪心、嘔吐の抑制に有用な鎮吐
薬を提供するものである。 【構成】 式Ａおよび式Ｂ： 【化１】 式Ａ［式中、Ｒ1は、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ2
は、低級アルカノイルオキシであるか、または環を構成
する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成する］で示されるラ
ノスタン骨格、または、式Ｂ［式中、Ｒ1は、Ｈ、また
は低級アルキルである］で示される３,４−セコラノス
タン骨格を有する化合物の少なくとも１種を有効成分と
して含む鎮吐薬。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ラノスタン骨格または
３,４−セコラノスタン骨格を有する化合物の少なくと
も一種を有効成分とする、悪心、嘔吐の抑制に有用な鎮
吐薬に関する。
３,４−セコラノスタン骨格を有する化合物の少なくと
も一種を有効成分とする、悪心、嘔吐の抑制に有用な鎮
吐薬に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従
来、悪心、嘔吐を抑制する治療薬として、例えば、メト
クロプラミド、ドンペリドン、ナバジシル酸アクラトニ
ウム、マレイン酸トリメプチンなどの化学的合成薬剤が
開発され用いられている。しかしながらこれらの治療薬
には重篤な副作用を有することが知られており、副作用
が少なく悪心、嘔吐を抑制する作用を有する治療薬の開
発が望まれていた。そこで、副作用が少なく、かつより
緩やかな効果が期待できる生薬中に鎮吐活性を有するも
のを求めて鋭意研究を行った。そして利尿効果を有する
ことが知られている茯苓中の成分が鎮吐活性を有するこ
とを見出した。本発明はこのような知見に基づいて完成
されたものである。
来、悪心、嘔吐を抑制する治療薬として、例えば、メト
クロプラミド、ドンペリドン、ナバジシル酸アクラトニ
ウム、マレイン酸トリメプチンなどの化学的合成薬剤が
開発され用いられている。しかしながらこれらの治療薬
には重篤な副作用を有することが知られており、副作用
が少なく悪心、嘔吐を抑制する作用を有する治療薬の開
発が望まれていた。そこで、副作用が少なく、かつより
緩やかな効果が期待できる生薬中に鎮吐活性を有するも
のを求めて鋭意研究を行った。そして利尿効果を有する
ことが知られている茯苓中の成分が鎮吐活性を有するこ
とを見出した。本発明はこのような知見に基づいて完成
されたものである。
【０００３】日本産および中国産の茯苓は伐採後３〜５
年を経た枯れたマツの類（Ｐinus spp.、アカマツな
ど）の根の周囲に生じるサルノコシカケ科の菌類マツホ
ド（Poria cocos Wolf）を基原とするものである。その
他の外国産茯苓はマツ属のほか、ヒマラヤスギ、カシ、
ウルシ、その他の植物を宿主とする。不定形の塊状で表
面は暗褐色で松膚状、内部は白色または淡紅色である。
菌核の外層をはいで乾燥したものが茯苓である。味はや
や粘稠性で新鮮なものは特異な微かなにおいがある。漢
方では利水、鎮静薬として、利尿異常、心悸亢進などの
治療に用いられている。本発明において分離精製された
４種の化合物はすでに知られているが、これらの化合物
が鎮吐活性を有することはかって報告されていない。
年を経た枯れたマツの類（Ｐinus spp.、アカマツな
ど）の根の周囲に生じるサルノコシカケ科の菌類マツホ
ド（Poria cocos Wolf）を基原とするものである。その
他の外国産茯苓はマツ属のほか、ヒマラヤスギ、カシ、
ウルシ、その他の植物を宿主とする。不定形の塊状で表
面は暗褐色で松膚状、内部は白色または淡紅色である。
菌核の外層をはいで乾燥したものが茯苓である。味はや
や粘稠性で新鮮なものは特異な微かなにおいがある。漢
方では利水、鎮静薬として、利尿異常、心悸亢進などの
治療に用いられている。本発明において分離精製された
４種の化合物はすでに知られているが、これらの化合物
が鎮吐活性を有することはかって報告されていない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の鎮吐薬は下記の
化合物を有効成分として含むものである。式Ａ：
化合物を有効成分として含むものである。式Ａ：
【化９】 ［式中、Ｒ1は、Ｈまたは低級アルキルであり、Ｒ2は、
低級アルカノイルオキシであるか、または環を構成する
炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成する]で示されるラノス
タン骨格、または、式Ｂ：
低級アルカノイルオキシであるか、または環を構成する
炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成する]で示されるラノス
タン骨格、または、式Ｂ：
【化１０】 ［式中、Ｒ1は、Ｈ、または低級アルキルである］で示
される３,４−セコラノスタン骨格を有するトリテルペ
ン類。
される３,４−セコラノスタン骨格を有するトリテルペ
ン類。
【０００５】これらの式中、炭素原子Ｃ7〜Ｃ9〜Ｃ11に
わたる点線はＣ7＝Ｃ8−Ｃ9＝Ｃ11またはＣ7−Ｃ8＝Ｃ9
−Ｃ11を表す。「低級アルカノイルオキシ」とは、低級
アルキルカルボニルオキシともいい、「低級アルキル」
とは、飽和の直鎖または分枝状の、炭素原子１〜６個、
好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜４個を含む炭
化水素残基をいう。例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどが含まれる。
わたる点線はＣ7＝Ｃ8−Ｃ9＝Ｃ11またはＣ7−Ｃ8＝Ｃ9
−Ｃ11を表す。「低級アルカノイルオキシ」とは、低級
アルキルカルボニルオキシともいい、「低級アルキル」
とは、飽和の直鎖または分枝状の、炭素原子１〜６個、
好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜４個を含む炭
化水素残基をいう。例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルなどが含まれる。
【０００６】本発明により、鎮吐薬として、少なくとも
式Ａにおいて３位の環を形成するＣ＝Ｏまたは３位の置
換基の−ＯＣＯ−および２４位のエキソメチレン、式Ｂ
において３位の−ＣＯ−および２４位のエキソメチレン
が必須であることが判明した。
式Ａにおいて３位の環を形成するＣ＝Ｏまたは３位の置
換基の−ＯＣＯ−および２４位のエキソメチレン、式Ｂ
において３位の−ＣＯ−および２４位のエキソメチレン
が必須であることが判明した。
【０００７】より具体的には、本発明の化合物にはラノ
スタン骨格を有する、式Ｉまたは式II：
スタン骨格を有する、式Ｉまたは式II：
【化１１】 ［式中、Ｒ1は、Ｈ、またはＣＨ3であり、Ｒ2は、−Ｏ
ＣＯＣＨ3であるか、または環を構成する炭素原子とと
もにＣ＝Ｏを形成し、Ｒ3およびＲ5は、同一または異な
って、Ｈ、またはＯＨであり、Ｒ4は、−Ｃ(＝ＣＨ2)−
Ｃ(ＣＨ3)2−Ｒa（ここで、Ｒaは、ＨまたはＯＨを示
す）であり、Ｒ6は、ＣＨ3、またはＣＨ2ＯＨであ
る。］で示されるトリテルペン類であり、好ましくは、
例えば、式Ｉ−ａ:
ＣＯＣＨ3であるか、または環を構成する炭素原子とと
もにＣ＝Ｏを形成し、Ｒ3およびＲ5は、同一または異な
って、Ｈ、またはＯＨであり、Ｒ4は、−Ｃ(＝ＣＨ2)−
Ｃ(ＣＨ3)2−Ｒa（ここで、Ｒaは、ＨまたはＯＨを示
す）であり、Ｒ6は、ＣＨ3、またはＣＨ2ＯＨであ
る。］で示されるトリテルペン類であり、好ましくは、
例えば、式Ｉ−ａ:
【化１２】 で示されるポリポレン酸Ｃ、式II−ａ：
【化１３】 で示されるパキマ酸、または式Ｉ−ｂ：
【化１４】 で示されるデヒドロパキマ酸を挙げることができる。
【０００８】さらに、３,４−セコラノスタン骨格を有
する、式IIIまたは式IV：
する、式IIIまたは式IV：
【化１５】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、Ｈ、またはＣＨ3であり、Ｒ3
は、Ｈ、ＯＨ、またはＯＣＯＣＨ3であり、Ｒ4は、−Ｃ
(＝ＣＨ2)−Ｃ(ＣＨ3)2−Ｒa（ここで、Ｒaは、Ｈまた
はＯＨを示す）であり、Ｒ5は、Ｈ、またはＯＨであ
り、Ｒ6は、ＣＨ3、またはＣＨ2ＯＨである］で示され
るトリテルペン類、好ましくは、例えば、式III−ａ：
は、Ｈ、ＯＨ、またはＯＣＯＣＨ3であり、Ｒ4は、−Ｃ
(＝ＣＨ2)−Ｃ(ＣＨ3)2−Ｒa（ここで、Ｒaは、Ｈまた
はＯＨを示す）であり、Ｒ5は、Ｈ、またはＯＨであ
り、Ｒ6は、ＣＨ3、またはＣＨ2ＯＨである］で示され
るトリテルペン類、好ましくは、例えば、式III−ａ：
【化１６】 で示されるポリコ酸Ａを挙げることができる。
【０００９】本発明の化合物は、茯苓から例えば次のよ
うにして得ることができる。市販の茯苓をメタノール、
メタノールなどを含む水性溶媒、または水を用いて、還
流しながら１〜３時間かけて抽出する。濾過後得られた
抽出液を減圧下で溶媒を留去し、得られた抽出エキスを
各種のクロマトグラフィーを用いて分離精製する。さら
に分離精製して得られた化合物をエステル化またはアシ
ル化する。例えば、ポリポレン酸Ｃ、パキマ酸、デヒド
ロパキマ酸およびポリコ酸Ａは次のようにして分離精製
する。
うにして得ることができる。市販の茯苓をメタノール、
メタノールなどを含む水性溶媒、または水を用いて、還
流しながら１〜３時間かけて抽出する。濾過後得られた
抽出液を減圧下で溶媒を留去し、得られた抽出エキスを
各種のクロマトグラフィーを用いて分離精製する。さら
に分離精製して得られた化合物をエステル化またはアシ
ル化する。例えば、ポリポレン酸Ｃ、パキマ酸、デヒド
ロパキマ酸およびポリコ酸Ａは次のようにして分離精製
する。
【００１０】ポリポレン酸Ｃ、パキマ酸およびデヒドロ
パキマ酸の分離精製方法分離精製操作を下記の表１に示
す。
パキマ酸の分離精製方法分離精製操作を下記の表１に示
す。
【表１】
【００１１】茯苓１５ｋｇを水浴上メタノールで還流し
ながら１時間抽出する。濾過後得られた抽出液を減圧下
で溶媒留去し、メタノール抽出エキス８６.４ｇを得
た。ついで、内径１２ｃｍ、長さ８０ｃｍのシリカゲル
カラムクロマトを用い、クロロホルム−メタノール（５
０：１）で順次溶出し、フラクションＡ〜Ｄを得た。フ
ラクションＡは過剰のクロロホルムを加えると沈殿を生
じた。この沈殿物を９０％メタノール溶液を溶媒とし
て、逆相系分取高速液体クロマトグラフィーに繰り返し
付し、ポリポレン酸Ｃ（３３ｍｇ）、パキマ酸（５００
ｍｇ）およびデヒドロパキマ酸（１００ｍｇ）を得た。
ながら１時間抽出する。濾過後得られた抽出液を減圧下
で溶媒留去し、メタノール抽出エキス８６.４ｇを得
た。ついで、内径１２ｃｍ、長さ８０ｃｍのシリカゲル
カラムクロマトを用い、クロロホルム−メタノール（５
０：１）で順次溶出し、フラクションＡ〜Ｄを得た。フ
ラクションＡは過剰のクロロホルムを加えると沈殿を生
じた。この沈殿物を９０％メタノール溶液を溶媒とし
て、逆相系分取高速液体クロマトグラフィーに繰り返し
付し、ポリポレン酸Ｃ（３３ｍｇ）、パキマ酸（５００
ｍｇ）およびデヒドロパキマ酸（１００ｍｇ）を得た。
【００１２】ポリコ酸Ａの分離精製方法（表１参照） 上記のフラクションＤをさらにシリカゲルカラムクロマ
ト及び逆相系分取高速液体クロマトグラフィーに繰り返
し付し、ポリコ酸Ａ（１００ｍｇ）を得た。
ト及び逆相系分取高速液体クロマトグラフィーに繰り返
し付し、ポリコ酸Ａ（１００ｍｇ）を得た。
【００１３】また、必要に応じ、通常用いられる適当な
溶媒を使って再結晶による精製を行ってもよい。
溶媒を使って再結晶による精製を行ってもよい。
【００１４】ポリポレン酸Ｃ 無色針状結晶 ｍｐ：２７３〜２７５° [α]D 25 ＋２°(ピリジン) ＥＩ−ＭＳ（m/z）：４８２（Ｍ+） ＨＲ−ＭＳ：４８２.３３８３(Ｃ31Ｈ46Ｏ4)（計算値４
８２.３３９８） ＵＶλmax(MeOH) nm：２４２(logε＝４.２５) ＩＲνmax(KBr) cm-1：３４００，２９５０，１７１
０，１６８０，１２５０
８２.３３９８） ＵＶλmax(MeOH) nm：２４２(logε＝４.２５) ＩＲνmax(KBr) cm-1：３４００，２９５０，１７１
０，１６８０，１２５０
【００１５】パキマ酸 無色針状結晶 ｍｐ：２９６〜２９８° [α]D 25 ＋６°(ピリジン) ＥＩ−ＭＳ（m/z）：５２８（Ｍ+） ＨＲ−ＭＳ：５２８.３８２６(Ｃ33Ｈ52Ｏ5)（計算値５
２８.３８１７） ＩＲνmax(KBr) cm-1：３５００，２９５０，１７３
０，１６８０，１２６０
２８.３８１７） ＩＲνmax(KBr) cm-1：３５００，２９５０，１７３
０，１６８０，１２６０
【００１６】パキマ酸メチル Ｃ34Ｈ54Ｏ5 ＮＭＲ（ピリジン-d5） ２１−ＯＣＨ3（δH ３.７
５，δC ５１.１）
５，δC ５１.１）
【００１７】デヒドロパキマ酸 無色針状晶 ｍｐ：２６８〜２７０° [α]D 25 ＋４１°(ピリジン) ＥＩ−ＭＳ（m/z）：５２６（Ｍ+），５０８，４９３，
４３３ 元素分析 計算値 Ｃ33Ｈ50Ｏ5 Ｃ；７５.２５，Ｈ；
９.５９ 実測値 Ｃ；７５.０４，Ｈ；９.６１ ＵＶλmax(EtOH) nm：２４２(logε＝４.１０) ＩＲνmax(KBr) cm-1：１７３０，１６８０
４３３ 元素分析 計算値 Ｃ33Ｈ50Ｏ5 Ｃ；７５.２５，Ｈ；
９.５９ 実測値 Ｃ；７５.０４，Ｈ；９.６１ ＵＶλmax(EtOH) nm：２４２(logε＝４.１０) ＩＲνmax(KBr) cm-1：１７３０，１６８０
【００１８】ポリコ酸Ａ 無色針状晶 ｍｐ：２４８〜２４９° [α]D 25 ＋２２°(メタノール) ＥＩ−ＭＳ（m/z）：４９８（Ｍ+），４８０，４２５，
４０７ ＨＲ−ＭＳ：４９８.３３６２(Ｃ31Ｈ46Ｏ5)（計算値４
９８.３３４５） ＵＶλmax(EtOH) nm：２４２(logε＝４.１１) ＩＲνmax(KBr) cm-1：１７０３，１６４０
４０７ ＨＲ−ＭＳ：４９８.３３６２(Ｃ31Ｈ46Ｏ5)（計算値４
９８.３３４５） ＵＶλmax(EtOH) nm：２４２(logε＝４.１１) ＩＲνmax(KBr) cm-1：１７０３，１６４０
【００１９】ポリコ酸Ａジメチル Ｃ33Ｈ50Ｏ5 ＮＭＲ（ピリジン-d5） ２１−ＯＣＨ3（δH ３.６
４，δC ５１.１） ３−ＯＣＨ3（δH ３.７９，δC ５１.３） １６−Ｏ−アセチルポリコ酸Ａ Ｃ35Ｈ52Ｏ6 ＮＭＲ（ピリジン-d5） １６−ＯＣＯＣＨ3（δH ２.
０４，δC １７０.４，２２.４）
４，δC ５１.１） ３−ＯＣＨ3（δH ３.７９，δC ５１.３） １６−Ｏ−アセチルポリコ酸Ａ Ｃ35Ｈ52Ｏ6 ＮＭＲ（ピリジン-d5） １６−ＯＣＯＣＨ3（δH ２.
０４，δC １７０.４，２２.４）
【００２０】本発明の化合物には一般に生体内において
遊離形と実質的に同様の生理活性または薬理活性を発揮
するもの、例えば、本発明の化合物の誘導体、具体的に
は、酢酸エステルなどのエステル体、およびＫ、Ｎａな
どの医薬的に許容され得る塩、また付加塩、水和物など
は本発明の技術的範囲に含まれるものである。
遊離形と実質的に同様の生理活性または薬理活性を発揮
するもの、例えば、本発明の化合物の誘導体、具体的に
は、酢酸エステルなどのエステル体、およびＫ、Ｎａな
どの医薬的に許容され得る塩、また付加塩、水和物など
は本発明の技術的範囲に含まれるものである。
【００２１】鎮吐活性試験 １．被検溶液の調製 懸濁化剤として１％ツイーン８０（東京化成工業株式会
社）、さらに溶解補助剤として、５％ジメチルスルホキ
シドを用い、懸濁液または水溶液として１０〜１００ｍ
ｇ／ｋｇの濃度に調製した。
社）、さらに溶解補助剤として、５％ジメチルスルホキ
シドを用い、懸濁液または水溶液として１０〜１００ｍ
ｇ／ｋｇの濃度に調製した。
【００２２】２．使用動物 体重５〜１５ｇの雄性または雌性のトノサマガエル（Ra
na nigromaculata）、およびアカガエル（Rana japonic
a）を三協ラボサービス株式会社（東京）より購入し、
健康状態の良好なものを使用した。
na nigromaculata）、およびアカガエル（Rana japonic
a）を三協ラボサービス株式会社（東京）より購入し、
健康状態の良好なものを使用した。
【００２３】３．硫酸銅誘発性嘔吐抑制活性試験 正常なカエルを１群５〜１０匹に分け、飼料としてイト
ミミズ２.０ｍｌ／１０ｇ体重を強制投与し、３時間後
に被検溶液を１０ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重の濃度で
リンパ腔内投与し、物理的刺激を避け、３０分間静置さ
せた。その後、催吐剤として末梢性催吐剤の硫酸銅（無
水）（ヨツハタ化学工業株式会社）１５０ｍｇ／ｋｇ体
重を経口投与し、胃内容物の吐出を誘発させ、対照群に
対する被検溶液投与群の嘔吐潜伏期間（初回嘔吐までに
要する時間）の延長を指標として活性を判定した。
ミミズ２.０ｍｌ／１０ｇ体重を強制投与し、３時間後
に被検溶液を１０ｍｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重の濃度で
リンパ腔内投与し、物理的刺激を避け、３０分間静置さ
せた。その後、催吐剤として末梢性催吐剤の硫酸銅（無
水）（ヨツハタ化学工業株式会社）１５０ｍｇ／ｋｇ体
重を経口投与し、胃内容物の吐出を誘発させ、対照群に
対する被検溶液投与群の嘔吐潜伏期間（初回嘔吐までに
要する時間）の延長を指標として活性を判定した。
【００２４】４．嘔吐潜伏時間の表現方法 ａ）嘔吐潜伏時間（emetic latency） 各群の平均値±標準誤差（平均値±S.E.）で示し、ｔ検
定により有意差検定を行った。 ｂ）嘔吐潜伏時間の延長率（prolongation） ［(被検溶液投与群の平均嘔吐潜伏時間／対照群の平均
嘔吐潜伏時間)−１］×１００（％） ｃ）異常値の棄却 各投与群における異常値の棄却は、スミレノフ法による
棄却検定に従った。
定により有意差検定を行った。 ｂ）嘔吐潜伏時間の延長率（prolongation） ［(被検溶液投与群の平均嘔吐潜伏時間／対照群の平均
嘔吐潜伏時間)−１］×１００（％） ｃ）異常値の棄却 各投与群における異常値の棄却は、スミレノフ法による
棄却検定に従った。
【００２５】５．結果 鎮吐活性試験の結果を表２に示す。
【表２】 表２ 試料 投与量 蛙の匹数 潜伏時間 延長率 (mg/kg体重) (分) (％) 対照 − ６ ３１.０± ２.９ ポリポレン酸Ｃ １０ ７ ４７.９± ３.７ ５４.５ ３０ ７ ６０.０± ７.１* ９３.５ 対照 − ５ ２６.６± ４.１ パキマ酸 １０ ５ ２７.８± ４.７ ４.５ ３０ ５ ３８.６± ５.５ ４５.１ ５０ ５ ６０.６± ７.９** １２７.８ １００ ５ ６５.６± ６.９** １４６.６ 対照 − ６ ２１.８± ３.０ デヒドロパキマ酸 １０ ６ ２０.０± ３.７ − ３０ ６ ３５.７± ４.７* ６３.８ ５０ ６ ４３.０± ５.０** ９７.２ 対照 − ６ ２１.８± ３.１ ポリコ酸Ａ １０ ６ １７.０± ２.３ − ３０ ６ ３１.７± ４.４ ４９.５ ５０ ５ ４４.４± ５.０** １０９.４ １００ ５ ４５.２± ７.７* １１３.２ 対照 − ５ ２２.８± ４.６茯苓MeOH抽出物 ５００ ５ ４８.６±１３.６ １１３.２ 数値は平均値±Ｓ.Ｅ. 対照値と著しく異なる：*ｐ＜０.０５，**ｐ＜０.０１
【００２６】評価 ４種の被検化合物のうち、ポリポレン酸Ｃは最小投与量
である１０ｍｇ／ｋｇ体重において、５０％以上の制吐
潜伏時間の延長を示した。残りの３種の化合物は３０ｍ
ｇ／ｋｇ体重の投与量で約５０％の延長率を示した。ポ
リポレン酸Ｃは、３０ｍｇ／ｋｇ体重で、また残りの３
種の被検化合物は、５０ｍｇ／ｋｇ体重で約２倍の顕著
な鎮吐活性を示した。
である１０ｍｇ／ｋｇ体重において、５０％以上の制吐
潜伏時間の延長を示した。残りの３種の化合物は３０ｍ
ｇ／ｋｇ体重の投与量で約５０％の延長率を示した。ポ
リポレン酸Ｃは、３０ｍｇ／ｋｇ体重で、また残りの３
種の被検化合物は、５０ｍｇ／ｋｇ体重で約２倍の顕著
な鎮吐活性を示した。
【００２７】茯苓単離化合物およびその誘導体の構造と
鎮吐活性の相関関係 茯苓から単離されたトリテルペンおよびその誘導体の鎮
吐活性について、その構造活性相関性を検討した。以下
では、茯苓エキスの鎮吐活性を示し、硫酸銅誘発の嘔吐
発現時間の延長を起こす数種のトリテルペンの活性を試
験した。
鎮吐活性の相関関係 茯苓から単離されたトリテルペンおよびその誘導体の鎮
吐活性について、その構造活性相関性を検討した。以下
では、茯苓エキスの鎮吐活性を示し、硫酸銅誘発の嘔吐
発現時間の延長を起こす数種のトリテルペンの活性を試
験した。
【００２８】１．被検化合物 パキマ酸（１）、デヒドロパキマ酸（２）、３β−ヒド
ロキシラノスタ−７,９(１１),２４−トリエン−２１−
オイックアシッド（３）、ツムロ酸（５）、デヒドロエ
ブリコ酸（６）、デヒドロエブリコン酸（７）、３−エ
ピデヒドロツムロ酸（９）、ポリコ酸Ａ（１０）、ポリ
コ酸Ｂ（１１）およびポリコ酸Ｄ（１２）は上記の分離
方法と同様にして茯苓あるいは茯苓皮より単離したもの
を用いた。パキマ酸メチル（１ａ）およびポリコ酸Ａジ
メチル（１０ａ）は、１と１０をそれぞれジアゾメタン
処理により製造した。３−Ｏ−アセチル−１６α−ヒド
ロキシトラメテノール酸（４）およびポリポレン酸Ｃ
（８）はそれぞれのＮ−フタルイミドメチルエステル
（４ｂ、８ｂ）の加水分解により調製した（田井孝明
ら、 Phytochemistry ３０, ２７９６−２７９７(１９９
１)、３１, ２５４８−２５４９(１９９２)、３２, １
２３９−１２４４(１９９３)およびPhytochemistry 投
稿中の論文参照）。１６−Ｏ−アセチルポリコ酸 Ａ
（１０ｃ）は１０のアセチル化により調製した。
ロキシラノスタ−７,９(１１),２４−トリエン−２１−
オイックアシッド（３）、ツムロ酸（５）、デヒドロエ
ブリコ酸（６）、デヒドロエブリコン酸（７）、３−エ
ピデヒドロツムロ酸（９）、ポリコ酸Ａ（１０）、ポリ
コ酸Ｂ（１１）およびポリコ酸Ｄ（１２）は上記の分離
方法と同様にして茯苓あるいは茯苓皮より単離したもの
を用いた。パキマ酸メチル（１ａ）およびポリコ酸Ａジ
メチル（１０ａ）は、１と１０をそれぞれジアゾメタン
処理により製造した。３−Ｏ−アセチル−１６α−ヒド
ロキシトラメテノール酸（４）およびポリポレン酸Ｃ
（８）はそれぞれのＮ−フタルイミドメチルエステル
（４ｂ、８ｂ）の加水分解により調製した（田井孝明
ら、 Phytochemistry ３０, ２７９６−２７９７(１９９
１)、３１, ２５４８−２５４９(１９９２)、３２, １
２３９−１２４４(１９９３)およびPhytochemistry 投
稿中の論文参照）。１６−Ｏ−アセチルポリコ酸 Ａ
（１０ｃ）は１０のアセチル化により調製した。
【００２９】２．試薬 催吐薬は硫酸銅（和光純薬社製）を使用し、クロロプロ
マジン、メトクロプラミドおよびｐ−アミノ安息香酸エ
チルを陽性対照薬として使用した。
マジン、メトクロプラミドおよびｐ−アミノ安息香酸エ
チルを陽性対照薬として使用した。
【００３０】３．使用動物 トノサマガエル（Rana nigromaculata）は雄雌混合体重
６−１６ｇを三共ラボサービスより購入し用いた。
６−１６ｇを三共ラボサービスより購入し用いた。
【００３１】４．鎮吐試験方法 硫酸銅誘発性嘔吐抑制試験法を用いた。カエルを一群６
匹ずつに分け、試験開始３時間前にイトミミズを強制摂
食させた。試料溶液は５％ツイーン８０に懸濁させ、１
０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重でリンパ腔投与し３０分間安
静にした。その後、催吐剤の硫酸銅を経口投与し、８０
分後まで最初の嘔吐発現時間を測定した。結果はコント
ロールに対する嘔吐発現時間の延長で判断した。嘔吐発
現時間の延長は被験試料の鎮吐活性を示している。
匹ずつに分け、試験開始３時間前にイトミミズを強制摂
食させた。試料溶液は５％ツイーン８０に懸濁させ、１
０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重でリンパ腔投与し３０分間安
静にした。その後、催吐剤の硫酸銅を経口投与し、８０
分後まで最初の嘔吐発現時間を測定した。結果はコント
ロールに対する嘔吐発現時間の延長で判断した。嘔吐発
現時間の延長は被験試料の鎮吐活性を示している。
【００３２】５．結果 全てのデータは±Ｓ.Ｅ.で示した。統計学的な有意差は
ｔ−検定で行った。鎮吐活性試験の結果を表３に示す。
ｔ−検定で行った。鎮吐活性試験の結果を表３に示す。
【表３】 表３ 試料 投与量 蛙の匹数 潜伏時間 延長率 (mg/kg体重) （分） (％) 対照 − ６ ２５.７±４.１ パキマ酸 １０ ６ ２５.３±５.１ − II−ａ ３０ ６ ３５.０±５.３ ３６.２ (１) ５０ ５ ５５.４±７.８** １１５.６ １００ ６ ５３.３±６.０** １０７.４ 対照 − ５ ３５.２±４.５ パキマ酸メチル １０ ５ ２７.４±３.９ − (１ａ) ３０ ５ ４２.０±６.７ １９.３ ５０ ６ ５２.７±５.０* ４９.７ １００ ５ ４０.０±３.２ １３.６ 対照 − ６ ２１.８±３.０ デヒドロパキマ酸 １０ ６ ２０.０±３.７ − Ｉ−ｂ ３０ ６ ３５.７±４.７* ６３.８ (２) ５０ ６ ４３.０±５.０** ９７.２ １００ ５ ２６.２±５.４ ２０.２ 対照 − ６ ２４.０±５.７ 3β-ヒト゛ロキシラノスタ-7,9 １０ ６ ２３.５±３.９ − (11),24-トリエン-21- ３０ ６ ２０.０±２.９ −オイック・アシット゛ ５０ ６ ２１.５±４.９ −(３) １００ ５ ２０.８±３.８ − 対照 − ６ ２７.２±３.４ 3-O-アセチル-16α-ヒト゛ロキシ- １０ ５ ３７.０±４.２ ３６.０トラメテノール 酸 ３０ ４ １６.８±６.１ − ５０ ５ ３２.４±１０.１ １９.１(４) １００ ５ ２６.６±５.０ 対照 − ６ １６．２±４.６ 3-O-アセチル-16α-ヒト゛ロキシ- １０ ４ ８.８±３.１ −トラメテノール 酸 ３０ ５ ２８.４±８.６ ７５.３フタルイミト゛メチル エステル ５０ ５ １０.４±３.２ −(４ｂ) １００ ５ １９.４±２.４ − 対照 − ６ ３２.３±４.５ ツムロ酸 １０ ６ ２２.８±３.７ − (５) ３０ ６ ２９.５±３.５ − ５０ ５ ３６.４±１.５ １２.７ １００ ６ ３３.０±３.４ ２.２ 対照 − ５ ２９.８±４.３ デヒドロ １０ ５ ３１.０±６.７ ４.０ エブリコ酸 ３０ ５ ３９.８±４.４ ３３.６(６) ５０ ５ ２６.２±６.８ − 対照 − ６ ２２.７±３.４ デヒドロエブリ １０ ６ ２７.０±３.７ １８.９ コン酸 ３０ ６ ３６.７±２.３* ６１.７(７) ５０ ６ ２６.２±２.０ １５.４ 対照 − ５ ３４.４±３.６ ポリポレン酸Ｃ １０ ５ ４１.０±３.４ ３９.２ Ｉ−ａ ３０ ５ ６８.２±５.８** ９８.３ (８) ５０ ５ ５０.４±５.８ ４６.５ １００ ５ ３７.６±４.１ ９.３ 対照 − ５ ３８.８±４.８ ポリポレン酸Ｃ １０ ５ ３３.０±６.３ −フタルイミト゛メチル エステル ３０ ５ ２９.８±６.１ − (８ｂ) ５０ ５ ４５.４±９.５ １７.０ １００ ５ ５９.２±１０.７ ５２.６ 対照 − ５ ２３.２±４.３ 3-エピデヒドロ １０ ５ ３０.０±６.５ ２９.３ ツムロ酸 ３０ ５ １５.６±４.３ − (９) ５０ ５ １３.８±５.２ − １００ ５ ２３.８±３.４ − 対照 − ６ ２１.８±３.１ ポリコ酸Ａ １０ ６ １７.０±２.３ − III−ａ ３０ ６ ３１.７±４.４ ４９.５ (１０) ５０ ５ ４４.４±５.０** １０９.４ １００ ６ ４５.２±７.７* １１２.３ 対照 − ５ １５.４±３.７ ポリコ酸Ａジメチル １０ ５ ３８.６±４.３* １２０.６ (１０ａ) ３０ ３ ２３.７±６.９ ５３.９ ５０ ５ ２１.８±８.１ ４１.６ １００ ５ １１.８±２.２ − 対照 − ５ ２２.８±５.８ 16-O-アセチル １０ ５ ３０.２±２.８ ３２.５ ポリコ酸Ａ ３０ ５ ２０.６±４.９ − (１０ｃ) ５０ ５ ５２.７±１１.０ １３１.１ １００ ５ ７０.２±７.０ ２０７.９ 対照 − ５ ２５.８±６.１ ポリコ酸Ｂ １０ ５ １５.４±４.２ − (１１) ３０ ６ １９.０±４.５ − ５０ ６ ３１.８±４.５ ２３.３ １００ ５ ４.２±０.５ − 対照 − ６ ３５.５±３.３ ポリコ酸Ｄ １０ ６ ２１.３±４.１ − (１２) ３０ ６ ４１.２±４.８ １６.１ ５０ ６ ２５.０±３.９ − １００ ６ １８.３±４.９ − 対照 − ６ ３５.７±４.３ クロルプロマジン １０ ６ ３８.７±３.４ ９.６ ３０ ７ ６３.０±６.８** ７６.５ ５０ ６ ６６.２±６.１** ８５.４ １００ ７ ７２.６±４.２ １０３.４ 対照 − ７ ３０.９±４.１ メトクロプラミド １０ ７ ３４.７±４.１ １２.０ ３０ ７ ３９.７±５.６ ２８.５ ５０ ６ ５９.８±４.５*** ９３.５ １００ ７ ８０.０±０.０(嘔吐なしで158.9 %) 対照 − ７ ３８.１±４.１ p-アミノ安息香酸 １０ ７ ３６.９±４.４ − エチル ３０ ７ ５３.０±３.９ ３９.１(経口投与) ５０ ７ ６６.７±３.９*** ７５.１ 対照 − ７ ２７.３±３.９ p-アミノ安息香酸 １０ ７ ３７.４±３.５ ３７.０ エチル ３０ ７ ４６.７±３.９** ７０.８(リンパ腔に投与) ５０ ７ ５６.１±３.９*** １０５.５ *：Ｐ＜０.０５、**：Ｐ＜０.０１ ***：Ｐ＜０.００１
【００３３】評価と考察 茯苓から単離されたトリテルペンおよびその誘導体の鎮
吐活性について、その構造活性相関を検討した。茯苓の
メタノールエキスを５００ｍｇ／ｋｇ体重投与した時、
１１３.２％の嘔吐発現の時間の延長があった。化合物
１は茯苓中にもっとも多く含まれる成分で、そのメチル
エステル１ａも鎮吐活性を示したが、化合物３、４、４
ｂ、５および６には顕著な活性がなかった。この結果よ
りそれらトリテルペンの３位のアセチル基と２４位のエ
キソメチレン基が鎮吐活性に必須であると考えられる。
化合物７と８は活性があったが、８ｂは顕著な活性がな
かった。２１位のフタルイミドメチルエステルは鎮吐活
性を減少させており、１６位の水酸基の存在は活性には
関与していないと見られる。化合物８は投与量を多くす
ると（５０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重）、鎮吐活性は減少
し予想外の結果であった。３,４−セコ体のトリテルペ
ンに関して側鎖にエキソメチレン基をもっている化合物
１０および１０ａは活性があったが、１０ａの投与量を
上げると（＞３０ｍｇ／ｋｇ体重）予想外の活性の低下
をみた。活性のあったいくつかのトリテルペンは陽性対
照薬のクロロプロマジン、メトクロプラミドおよびｐ−
アミノ安息香酸エチルと同程度の効果があった。
吐活性について、その構造活性相関を検討した。茯苓の
メタノールエキスを５００ｍｇ／ｋｇ体重投与した時、
１１３.２％の嘔吐発現の時間の延長があった。化合物
１は茯苓中にもっとも多く含まれる成分で、そのメチル
エステル１ａも鎮吐活性を示したが、化合物３、４、４
ｂ、５および６には顕著な活性がなかった。この結果よ
りそれらトリテルペンの３位のアセチル基と２４位のエ
キソメチレン基が鎮吐活性に必須であると考えられる。
化合物７と８は活性があったが、８ｂは顕著な活性がな
かった。２１位のフタルイミドメチルエステルは鎮吐活
性を減少させており、１６位の水酸基の存在は活性には
関与していないと見られる。化合物８は投与量を多くす
ると（５０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重）、鎮吐活性は減少
し予想外の結果であった。３,４−セコ体のトリテルペ
ンに関して側鎖にエキソメチレン基をもっている化合物
１０および１０ａは活性があったが、１０ａの投与量を
上げると（＞３０ｍｇ／ｋｇ体重）予想外の活性の低下
をみた。活性のあったいくつかのトリテルペンは陽性対
照薬のクロロプロマジン、メトクロプラミドおよびｐ−
アミノ安息香酸エチルと同程度の効果があった。
【００３４】以上の結果より側鎖の２４位にエキソメチ
レン基を持ついくつかのトリテルペンはカエルに対して
鎮吐活性があった。シャルマらは側鎖の２４位にエキソ
メチレン基を持つトリテルペンに家蝨のある種を殺す活
性があることを報告している（Sharma, Ｍ.Ｃ. et al.,
Phytochemistry ３７,２０１−２０３(１９９４)）。こ
のことからも側鎖の２４位のエキソメチレン基は生理活
性に対し何らかの効果を表す因子であると考えられる。
レン基を持ついくつかのトリテルペンはカエルに対して
鎮吐活性があった。シャルマらは側鎖の２４位にエキソ
メチレン基を持つトリテルペンに家蝨のある種を殺す活
性があることを報告している（Sharma, Ｍ.Ｃ. et al.,
Phytochemistry ３７,２０１−２０３(１９９４)）。こ
のことからも側鎖の２４位のエキソメチレン基は生理活
性に対し何らかの効果を表す因子であると考えられる。
【００３５】急性毒性試験 (1)試験化合物 ポリコ酸Ａ (2)試験方法 ＢＤＦ1雄性マウス４週令５匹を使用し、１週間動物室
で馴化後、１８時間絶食させてから試験化合物を０.５
％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁して、経口投与した（投与容量
０.１ｍｌ／１０ｇ体重）。 (3)試験結果 １０００ｍｇ／ｋｇの用量をマウスに投与しても死亡例
はなく、異常症状も認められなかった。従って、試験化
合物の毒性は低い。
で馴化後、１８時間絶食させてから試験化合物を０.５
％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁して、経口投与した（投与容量
０.１ｍｌ／１０ｇ体重）。 (3)試験結果 １０００ｍｇ／ｋｇの用量をマウスに投与しても死亡例
はなく、異常症状も認められなかった。従って、試験化
合物の毒性は低い。
【００３６】有効な投与量および投与方法 本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と
共に動物および人に投与することができる。投与形態と
しては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用
することができ、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、経皮吸収剤、坐剤等の非経口
剤が挙げられる。
共に動物および人に投与することができる。投与形態と
しては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用
することができ、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、経皮吸収剤、坐剤等の非経口
剤が挙げられる。
【００３７】経口剤としての有効量は、患者の年令、体
重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発明の化
合物の重量として１０ｍｇ〜５００ｍｇを、１日数回に
分けての服用が適当である。経口剤は、例えば、乳糖、
デンプン、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、コンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。
重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発明の化
合物の重量として１０ｍｇ〜５００ｍｇを、１日数回に
分けての服用が適当である。経口剤は、例えば、乳糖、
デンプン、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、コンスタ
ーチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。
【００３８】これらの製剤には、必要に応じて上記の賦
形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流
動化剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができ
る。
形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流
動化剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができ
る。
【００３９】例えば、結合剤にはデンプン、デキストリ
ン、アラビアゴム末、ヒドロキシプロピルスターチ、結
晶セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ポリビニルピロリドンを挙げること
ができる。
ン、アラビアゴム末、ヒドロキシプロピルスターチ、結
晶セルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ポリビニルピロリドンを挙げること
ができる。
【００４０】崩壊剤としては、デンプン、ヒドロキシプ
ロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキ
シメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリビニルピロリドンがある。
ロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキ
シメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリビニルピロリドンがある。
【００４１】界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、大豆レシチン、卵黄レシチン、ショ糖脂肪酸エス
テル、ポリソルベート８０が挙げられる。
ウム、大豆レシチン、卵黄レシチン、ショ糖脂肪酸エス
テル、ポリソルベート８０が挙げられる。
【００４２】滑沢剤の例には、タルク、ロウ類、水素添
加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミ
ニウムがある。
加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミ
ニウムがある。
【００４３】流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、乾燥
水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケ
イ酸マグネシウムを挙げることができる。
水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケ
イ酸マグネシウムを挙げることができる。
【００４４】また、本発明の化合物は、懸濁液、乳化
剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与することが
でき、これらの剤形には、矯味矯臭剤、着色剤が含まれ
ていてもよい。
剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与することが
でき、これらの剤形には、矯味矯臭剤、着色剤が含まれ
ていてもよい。
【００４５】非経口剤として鎮吐効果を発揮するために
は、患者の年齢、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で本発明の化合物の重量として１日０.１ｍｇ〜
５ｍｇまでの皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。
は、患者の年齢、体重、疾患の程度により異なるが、通
常成人で本発明の化合物の重量として１日０.１ｍｇ〜
５ｍｇまでの皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。
【００４６】この非経口剤は常法に従って製造され、希
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、落花生油、大豆油、ト
ウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール等を用いることができる。さらに必要に応じ
て、殺菌剤、防腐剤、安定剤等を加えてもよい。
釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖
水溶液、注射用植物油、ゴマ油、落花生油、大豆油、ト
ウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール等を用いることができる。さらに必要に応じ
て、殺菌剤、防腐剤、安定剤等を加えてもよい。
【００４７】その他の非経口剤としては、外用液剤、ゲ
ル状軟膏等の経皮吸収剤、直腸内投与のための坐剤等が
挙げられ、常法に従って製造される。
ル状軟膏等の経皮吸収剤、直腸内投与のための坐剤等が
挙げられ、常法に従って製造される。
【００４８】次に、本発明の製剤例を示して、本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明はこれにより何ら制限
されるものではない。
さらに詳細に説明するが、本発明はこれにより何ら制限
されるものではない。
【００４９】実施例１ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成形して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一
錠には、ポリポレン酸Ｃが２０ｍｇ含まれており、成人
一日３〜６錠を数回に分けて服用する。
圧縮成形して一錠２００ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一
錠には、ポリポレン酸Ｃが２０ｍｇ含まれており、成人
一日３〜６錠を数回に分けて服用する。
【００５０】実施例２ 上記の処方に従って、、およびの一部を均一に
混合し、成形圧縮した後、粉砕し、、およびの残
量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成形して一錠２００
ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一錠には、ポリコ酸Ａが２
０ｍｇ含まれており、成人一日３〜６錠を数回に分けて
服用する。
混合し、成形圧縮した後、粉砕し、、およびの残
量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成形して一錠２００
ｍｇの錠剤を得た。この錠剤一錠には、ポリコ酸Ａが２
０ｍｇ含まれており、成人一日３〜６錠を数回に分けて
服用する。
【００５１】実施例３ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、ねつ和し
た。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、１２号のふ
るいを通して顆粒剤を得た。この顆粒剤１ｇにはパキマ
酸が２０ｍｇ含まれており、成人１日３〜６ｇを数回に
分けて服用する。
た。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、１２号のふ
るいを通して顆粒剤を得た。この顆粒剤１ｇにはパキマ
酸が２０ｍｇ含まれており、成人１日３〜６ｇを数回に
分けて服用する。
【００５２】実施例４ 上記の処方に従って〜を均一に混合し、圧縮成形機
で圧縮成形後、破砕機で砕き、３０号のふるいを通して
細粒剤を得た。この細粒剤１ｇにはデヒドロパキマ酸が
２０ｍｇ含まれており、成人１日３〜６ｇを数回に分け
て服用する。
で圧縮成形後、破砕機で砕き、３０号のふるいを通して
細粒剤を得た。この細粒剤１ｇにはデヒドロパキマ酸が
２０ｍｇ含まれており、成人１日３〜６ｇを数回に分け
て服用する。
【００５３】実施例５ 上記の処方に従って、〜を均一に混合し、２２０ｍ
ｇを２号カプセルに充填した。このカプセル剤１粒に
は、ポリポレン酸Ｃが２０ｍｇ含まれており、成人１日
３〜６粒を数回に分けて服用する。
ｇを２号カプセルに充填した。このカプセル剤１粒に
は、ポリポレン酸Ｃが２０ｍｇ含まれており、成人１日
３〜６粒を数回に分けて服用する。
【００５４】実施例６ 上記の処方に従ってをとに溶解し、これにを加
えて乳化し、注射剤を得た。
えて乳化し、注射剤を得た。
【００５５】実施例７ 上記の処方に従ってにとを加えて混合する。これ
に別にをの１部で膨潤させたものに加え均一に混和
した後、撹拌下にさらにの残部を加えて、十分に練り
会わせてゲル状軟膏剤を得た。
に別にをの１部で膨潤させたものに加え均一に混和
した後、撹拌下にさらにの残部を加えて、十分に練り
会わせてゲル状軟膏剤を得た。
【００５６】実施例８ 上記の処方に従ってをに加えて溶解分散させ、これ
にを加えて溶融させてから、十分に練り合わせる。さ
らに金型に充填し、冷却させて１個約１．８ｇの坐剤を
得た。
にを加えて溶融させてから、十分に練り合わせる。さ
らに金型に充填し、冷却させて１個約１．８ｇの坐剤を
得た。
Claims (5)
- 【請求項１】 式Ａ： 【化１】 ［式中、Ｒ1は、Ｈまたは低級アルキルであり、 Ｒ2は、低級アルカノイルオキシであるか、または環を
構成する炭素原子とともにＣ＝Ｏを形成する]で示され
るラノスタン骨格、または、 式Ｂ： 【化２】 ［式中、Ｒ1は、Ｈ、または低級アルキルである］で示
される３,４−セコラノスタン骨格を有するトリテルペ
ン類の少なくとも１種を有効成分として含む鎮吐薬。 - 【請求項２】 式Ｉまたは式II： 【化３】 ［式中、Ｒ1は、Ｈ、またはＣＨ3であり、 Ｒ2は、−ＯＣＯＣＨ3であるか、または環を構成する炭
素原子とともにＣ＝Ｏを形成し、 Ｒ3およびＲ5は、同一または異なって、Ｈ、またはＯＨ
であり、 Ｒ4は、−Ｃ(＝ＣＨ2)−ＣＨ(ＣＨ3)2−Ｒa（ここで、
Ｒaは、ＨまたはＯＨを示す）であり、 Ｒ6は、ＣＨ3、またはＣＨ2ＯＨである。］で示される
ラノスタン骨格を有するトリテルペン類の少なくとも１
種を有効成分として含む請求項１記載の鎮吐薬。 - 【請求項３】 上記ラノスタン骨格を有するトリテルペ
ン類が、式Ｉ−ａ: 【化４】 で示されるポリポレン酸Ｃ、式II−ａ： 【化５】 で示されるパキマ酸、または式Ｉ−ｂ： 【化６】 で示されるデヒドロパキマ酸である、請求項１または２
記載の鎮吐薬。 - 【請求項４】 式IIIまたは式IV： 【化７】 ［式中、Ｒ1は、Ｈ、またはＣＨ3であり、 Ｒ3は、Ｈ、ＯＨ、またはＯＣＯＣＨ3であり、 Ｒ4は、−Ｃ(＝ＣＨ2)−Ｃ(ＣＨ3)2−Ｒa（ここで、Ｒa
は、ＨまたはＯＨを示す）であり、 Ｒ5は、ＨまたはＯＨであり、 Ｒ6は、ＣＨ3、またはＣＨ2ＯＨである］で示される３,
４−セコラノスタン骨格を有するトリテルペン類の少な
くとも１種を有効成分として含む鎮吐薬。 - 【請求項５】 上記３,４−セコラノスタン骨格を有す
るトリテルペン類が、式III−ａ： 【化８】 で示されるポリコ酸Ａである、請求項４記載の鎮吐薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7159228A JPH08119864A (ja) | 1994-09-02 | 1995-06-26 | 鎮吐薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21003994 | 1994-09-02 | ||
| JP6-210039 | 1994-09-02 | ||
| JP7159228A JPH08119864A (ja) | 1994-09-02 | 1995-06-26 | 鎮吐薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08119864A true JPH08119864A (ja) | 1996-05-14 |
Family
ID=26486092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7159228A Pending JPH08119864A (ja) | 1994-09-02 | 1995-06-26 | 鎮吐薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08119864A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1535619A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-01 | Sinphar Pharmaceutical Co., Ltd. | Poria extract devoid of secolanostane derivatives comprising lanostane derivatives for immunity enhancement |
| JP2011516505A (ja) * | 2008-04-11 | 2011-05-26 | 杏輝天力（杭州）藥業有限公司 | 栄養素の吸収を促進させるのに有用な医薬組成物およびポリア抽出物 |
| US20140065174A1 (en) * | 2003-05-16 | 2014-03-06 | Sinphar Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for enhanching immunity, and extract of poria |
| CN104721803A (zh) * | 2015-04-15 | 2015-06-24 | 李金梅 | 防治晕动症的中药 |
| JP2019529533A (ja) * | 2016-09-06 | 2019-10-17 | シンファー ティアン−リー ファーマシューティカル カンパニー リミテッド（ハンツォウ）Ｓｉｎｐｈａｒ Ｔｉａｎ−Ｌｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． （Ｈａｎｇｚｈｏｕ） | 皮膚ケアおよび／または創傷治癒促進におけるポリ抽出物およびその有効成分の使用 |
-
1995
- 1995-06-26 JP JP7159228A patent/JPH08119864A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20140065174A1 (en) * | 2003-05-16 | 2014-03-06 | Sinphar Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for enhanching immunity, and extract of poria |
| US9056067B2 (en) * | 2003-05-16 | 2015-06-16 | Sinphar Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for enhancing immunity, and extract of Poria |
| EP1535619A1 (en) * | 2003-11-25 | 2005-06-01 | Sinphar Pharmaceutical Co., Ltd. | Poria extract devoid of secolanostane derivatives comprising lanostane derivatives for immunity enhancement |
| JP2011516505A (ja) * | 2008-04-11 | 2011-05-26 | 杏輝天力（杭州）藥業有限公司 | 栄養素の吸収を促進させるのに有用な医薬組成物およびポリア抽出物 |
| CN104721803A (zh) * | 2015-04-15 | 2015-06-24 | 李金梅 | 防治晕动症的中药 |
| JP2019529533A (ja) * | 2016-09-06 | 2019-10-17 | シンファー ティアン−リー ファーマシューティカル カンパニー リミテッド（ハンツォウ）Ｓｉｎｐｈａｒ Ｔｉａｎ−Ｌｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． （Ｈａｎｇｚｈｏｕ） | 皮膚ケアおよび／または創傷治癒促進におけるポリ抽出物およびその有効成分の使用 |
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