JPS6222714A - 脂質代謝促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は脂質代謝促進剤に関するものである。

［従来の技術および問題点コ 現在、脂質代謝促進剤としてはクロフィブレート、コレ
スチラミン、コレスチラミン等の陰イオン交換樹脂、デ
キストラン硫酸などが用いられているが、副作用を有す
るものが多く、クロフィブレートではＧＯＴ、ＧＰＴの
上昇、胆石の発生などがある。また、コレスチラミン、
コレスチラミンでは便秘、電解質異常、デキストラン硫
酸では抗凝血作用、下痢などが起こることが知られてい
る。

そこで本発明は、副作用の少ない脂質代謝促進剤を提供
することを目的とする。

本発明の脂質代謝促進剤は、高脂血症、動脈硬化、糖尿
病、高血圧、脂肪肝、心筋梗塞等の疾患の治療に用いる
ことができる。

［問題点を解決するための手段］ 上記目的を達成するため、副作用の少ない脂質代謝促進
剤を提供するべく、和漢薬に含まれる多くの成分を抽出
単離し、それぞれの成分に関して血清中および肝組織中
脂質低下作用を確認した結果、 （ただし、ＲＩおよびＲ３は一０ＣＨ３であるか、また
はＲ，とＲ７は一緒になって−ＯＣＲ２０−を示し、Ｒ
３およびＲ４は−ＯＣＨａであるか、またはＲ３とＲ４
は一緒になって−ＯＣＲ２０−を示し、Ｒ５は一＋１１
１Ｈ、−−−−−ＣＨ’ａ、または禰−ＯＨを示し、Ｒ
８、Ｒ７およびＲ８は一４＠Ｈ１または一一一一・ＣＨ
３を示す。） で表される化合物に血清中および肝組織中脂質低下作用
のあることを見出し本発明を完成した。

上記一般式で表される化合物は、ジベンゾシクロオクタ
ジエン型リグナン類と称され、代表的には、以下の実施
例において示すような化合物が含まれる。

［実施例］ デオキシシサンドリン 上記一般式で表される化合物のうち、Ｒ３、Ｒ２、Ｒ３
およびＲ４が−ＯＣＲ３、Ｒ５が嘴−Ｈ，’Ｒ，が−−
−−・ＣＨａ、Ｒ７が鴫−Ｈ５Ｒ８が−−−＝ＣＨａで
ある化合物はデオキシシサンドリンと称される。このデ
オキシシサンドリンは、チョウセンゴミシ（Ｓｃｈｉｚ
ａｎｄｒａ　　ｃｈｉｎｅｎｓｉｓ　　Ｂａ１ｌｌ）の
乾燥果実である五味子を石油エーテル、エーテル、エタ
ノール、メタノール等の有機溶媒で抽出し、抽出液をそ
のままあるいは有機溶媒を除去してシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、ベンゼン、ヘキサン、アセト
ン、酢酸エチル、メタノール、エタノールから選ばれる
１つまたはそれ以上の溶媒で溶出させて得たフラクショ
ンから溶媒を除去してデオキシシサンドリン含有粗分画
を得、このデオキシシサンドリン含有粗分画を分取薄層
クロマトグラフィーに付し、ベンゼン、エーテル、ｎ−
ヘキサン、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノ
ールから選ばれる１つまたはそれ以上の溶媒で展開し、
紫外線照射により識別されるデオキシシサンドリンを含
有する部分を剥離し、クロロホルム、メタノール等の高
極性溶媒の単独または混合溶媒により抽出し、抽出液よ
り溶媒を除去することにより得ることができる。こうし
て得られたデオキンシサンドリンを更に精製するには、
上記した分取薄層クロマトグラフィーに付す操作を数回
繰り返すことにより達成される。また、エーテル、クロ
ロホルム、ｎ−ヘキサン、アセトン、メタノール、エタ
ノールから選ばれる単独またはそれ以上の再結晶溶媒を
用いて再結晶することもできる。

このデオキシシサンドリンの製法の具体例を以下に示す
。

具体例Ｉ 五味子（チョウセンゴミシ）の乾燥粉末９．３４ｋｇに
石油エーテル２４文を加え、３６℃で６時間加熱還流し
、抽出液をｔ過した。抽出残渣を更に同様の方法で２回
抽出し、合計３回の抽出液を合わせ、石油エーテルを減
圧下で除去して抽出乾燥エキス１．１５ｋｇを得た。

この抽出乾燥エキス１．１５ｋｇをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　　６０　、７
０−２３０メツシユ、　メルク社製）に付し、ベンゼン
とアセトンの混合溶媒でアセトンの混合比率を順次増加
させて溶出させ、ベンゼン：アセトン−９２：８の混合
溶媒で溶出したフラクション５！；Ｌを分取し、溶媒を
除去して粗分画乾燥エキス１２９．８ｇを得た。

粗分画乾燥エキスのうち２５．４ｇを分取薄層クロマト
グラフィー［薄層板；Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　ＰＦ２５４
（メルク社製）、展開溶媒；ベンゼン：エーテル−５・
１］に付し、展開後、紫外線（２５４ｎｍ）照射下で吸
収を示すＲｆ値０．７１の部分を剥離し、クロロポルム
：メタノール−４・１の混合溶媒で抽出し、抽出液より
混合溶媒を除去して残渣を得た。この残渣を更に精製す
るために、再び分取薄層クロマトグラフィー［薄層板；
Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　ＰＦ２５４（メルク社製）展開溶
媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−４−１］に付し、展開
後、紫外線（２５４ｎｍ）照射下で吸収を示すＲｆ値０
．４４の部分を剥離し、クロロホルム：メタノール−４
：１の混合溶媒で抽出し、抽出液より混合溶媒を除去し
て得た残渣を、ｎ−ヘキサンとエーテルの再結晶溶媒を
用いて再結晶し、無色プリズム結晶を得た。この無色プ
リズム結晶の理化学的性質は文献［Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａ
ｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　、２７　（１１）２６９５−２７
０９（１９７９）］記載のデオキシシサンドリンの理化
学的性質と一致するものであった。

ゴミジンＮ 次に上記一般式で表される化合物のうち、Ｒ３とＲ７が
一緒になって−ＯＣＲ２０−１Ｒ３およびＲ４が一〇　
ＣＲ３、Ｒ５が一一−−ＣＨａ、Ｒ６が嘴−Ｈ・Ｒ７が
一一−−ＣＨａ、Ｒ８がｍｍＨである化合物はゴミジン
Ｎと称される。このゴミジンＮは北五味子を低級炭化水
素類で抽出し、抽出液より溶剤および揮発成分を除去し
、その残留物をクロマトグラフィー処理して得ることが
できる。

抽出は北五味子を粉砕したものを石油エーテル、ｎ−ヘ
キサン、ベンゼン等の低級炭化水素に添加混合し、３０
°Ｃ〜沸点の温度で好ましくは還流下に＝８− 行う。数回抽出を行って抽出液を合併し、低級炭化水素
類を留去し、濃縮してエキスを得る。このエキスを水蒸
気蒸留して揮発成分（精油など）を除去する。

ついでこのようにして得た残留物（低級炭化水素類に可
溶の非精油部分）を例えばシリカゲル、アルミナ、フロ
リジル、ポリアミド、セライトなどの吸着剤を用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン、ベンゼ
ン、クロロホルム、アセトン、エーテル、酢酸エチル、
エタノール、メタノールなどの有機溶剤またはこれらの
混合溶剤を用いてゴミジンＮを溶出し、溶出液から溶剤
を除去してゴミジンＮを得る。

またゴミジンＮは北五味子をメタノール、エタノールな
どの低級アルコールにより抽出することにより得ること
もできる。この場合には、低級アルコール類による抽出
液を濃縮し、得られたエキスを水に溶解し、セライト、
セルロース末などの吸着剤に吸着させ、ｎ−ヘキサン、
石油エーテル、ベンゼン、クロロホルム、エーテルなど
で溶出し、この溶出液を濃縮して得たエキスを上記した
クロマトグラフィー処理することによりゴミジンＮを得
ることができる。

このゴミジンＮの製法の具体例を以下に示す。

具体例２ 北五味子４．６７ｋｇを粉砕したのち、石油エーテル（
沸点３７〜３９°Ｃのもの）１２文と混合して８時間還
流抽出を３回行う。この抽出液を合併し、エーテルを減
圧下で留去してエキス５４６ｇを得る。このエキスを水
１２００−に懸濁させ、水蒸気蒸留を３時間行って精油
を除去する。この残留物をエーテルで６回抽出したのち
、エーテル抽出液を合併し、エーテルを留去して石油エ
ーテル可溶の非精油部分４９１ｇを得る。

ｎ−ヘキサン１又に溶解させた上記石油エーテル可溶の
非精油部分４９１ｇを、あらかじめｎ−ヘキサンに膨潤
させたシリカゲル５ｋｇを径１２ｃｍ、長さ１１０ｃｍ
のガラス管に充填したカラムの上から投入し、最初ｎ−
ヘキサン、２番目にベンゼン、３番目にベンゼン−アセ
トン混合溶剤で展開する。

ベンゼン−アセトン（４，７：３）とベンゼン−アセト
ン（４６：４）で溶出してくる部分を合併し、溶剤を減
圧下で留去し、残留物をｎ−ヘキサン−エーテル混液で
熱時溶解させ常温下に放置して結晶を析出させ炉別して
１４ｇのゴミジンＮ（収率０．３％）の結晶を得た。

シサンドリン・ゴミジンＡ 次に上記一般式で表される化合物のうち、Ｒ１、Ｒ７、
Ｒ３およびＲ４が−ＯＣＲ３、Ｒ５が嘴−ＯＨ。

Ｒｅが−−−−ＣＨ３、Ｒ７が嘴−Ｈ，Ｒ８が一−−−
・ＣＨ３である化合物はシサンドリンと称される。

またＲ１とＲ７が一緒になって−ＯＣＲ２０−１Ｒ３お
よびＲ４が一０ＣＨ３、Ｒ５がｍ−ＯＨ，Ｒ。

が−−−−ＣＨａ、Ｒ７が嘴鴫ＨＳＲａが一一一一・Ｃ
Ｈ３である化合物はゴミジンＡと称される。

このうちシサンドリンはＮ、　Ｋ、　Ｋｏｃｈｅｔｋｏ
ｖら：Ｚｈ、０ｂｓｈｃｈ、Ｋｈｉｍ、、３１巻、３４
．５４頁、１９６１年に記載の方法、即ち北五味子をリ
グロインで抽出して得られたエキスをメタノールで処理
し、メタノール可溶部を一規定の水酸化ナトリウム（８
５％メタノール溶液）で加水分解したのち、中性部をア
ルミナを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、リグ
ロイン、ベンゼン、クロロホルムで展開し、クロロホル
ム溶出部から０１４％の収率で得られる。

またゴミジンＡは出口ら：Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ
ｌｌ　。

（Ｔｏｋｙｏ）、　２３巻、３２９６頁、１９７５年、
および出口ら：Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕ１１．（Ｔ
ｏｋｙｏ）、　２５巻、３６４頁、１９７７年に記載の
方法、即ち北五味子を低級炭化水素類（例えば石油エー
テル、ｎ−ヘキサン、ベンゼン等）で温時抽出し、この
抽出液の溶媒を留去した残渣を水に溶かし、水蒸気蒸留
を行い、精油を除いた非精油部分をシリカゲルを用いた
クロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、
アセトンまたはこれらの混合溶剤を用いて展開すること
により単離することができる。なおこの方法によりシザ
ンドリンを得ることもできる。

このシサンドリンとゴミジンＡの製法の具体例を以下に
示す。

具体例３ 北五味子１．３８ｋｇを粉砕したものを石油エーテル３
！；Ｌで８時間還流抽出を４回行う。抽出液を合併し、
石油エーテルを減圧下で留去すると石油エーテルエキス
１８８ｇが得られる。このエキスを水４５０製に懸濁さ
せ、水蒸気蒸留を３時間行い精油を除去する。残留物を
エーテル２００Ｊで４回抽出したのち、エーテル抽出液
を合併し、エーテルを留去すると石油エーテル可溶の非
精油部分１７９　ｇ（Ａ画分という）が得られる。

次に石油エーテルで抽出したのちの北五味子をメタノー
ル３文を用いて８時間づつ３同温時抽出したのち、メタ
ノール抽出液を合併し、濃縮するとメタノール性エキス
３８３ｇが得られる。このエキスを水５８０−に溶解し
、酢酸エチル８５〇−で３回振とう抽出する。酢酸エチ
ル抽出液を合併し、減圧下で濃縮すると７８ｇのエキス
が得られる。このエキスをメタノールに溶解し、セライ
ト５３５　（Ｊｏｈｎｓ−Ｍａｎｖｉｌｌｅ社製）３０
０ｇにまぶし、カラムクロマトグラフィーを行う。ｎ−
ヘキサン２文で展開し、溶出液を減圧下で濃縮すると２
０．８ｇのエキス（Ｂ画分という）が得られる。

Ａ画分（１７９ｇ）とＢ画分（２０，８ｇ）を合併し、
シリカゲル１２００ｇを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付し、最初ｎ−ヘキサン、２番目にベンゼン、３番
目にベンゼン−アセトン混合溶剤で展開する。ベンゼン
−アセトン（４，：１）とベンゼン−アセトン（３二１
）の溶出部を合併し、濃縮すると２３５ｇの残留物が得
られるが、この残留物を再びシリカゲル４８０ｇを用い
たカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−エーテ
ル混合溶剤で展開する。ベンゼン−エーテル（４：Ｉ）
の溶出部をメタノールで結晶化させるとゴミリンＡ３．
０４ｇ（収率０．２２％）が得られる。

また１回目のシリカゲルカラムクロマトグラフィーでベ
ンゼン−アセトン（７：３）とベンゼン−アセトン（３
：２）の溶出部を合併し濃縮すると８．３ｇの残留物が
得られるが、これを１８０ｇのシリカゲルを用いて再び
カラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−アセ
トン混合溶剤で展開する。ｎ−ヘキサン−アセトン（２
２：３）の溶出部をｎ−ヘキサン−エーテルで結晶化さ
せるとシザンドリン３．５ｇ（収率０．２５％）が得ら
れる。

ガンマージサンドリン 次に上記一般式で表される化合物のうち、Ｒ。

とＲ９が一緒になって−ＯＣＲ２０−１Ｒ３およびＲ４
が一０ＣＨ３、Ｒ５が嘴−Ｈ，Ｒａが−−−−ＣＨｓ、
Ｒ７が嘴−ＨＸＲ，が−−−−ＣＲ３である化合物はガ
ンマージサンドリンと称される。このガンマージサンド
リンは、チョウセンゴミシ（Ｓｃｈｉｚａｎｄｒａｃｈ
ｉｎｅｎｓｊｓ　Ｂａｊｌｌ、）の乾燥果実である五味
子を石油エーテル、エーテル、ｎ−ヘキサン、エタノー
ル、メタノール等の有機溶媒で抽出し、抽出液をそのま
まあるいは有機溶媒を除去してシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ベ
ンゼン、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノー
ルから選ばれる１つまたはそれ以上の溶媒で溶出させて
得たフラクションから溶媒を除去してガンマーシザンド
リン含有粗分画を得、このガンマージサンドリン含有粗
分画をｎ−ヘキサンとエーテルの混合溶媒を用いて再結
晶して得られる結晶を、ｎ−ヘキサンとエーテルの混合
溶媒またはメタノールから繰り返し再結晶を行うことに
よって得られる。

このガンマージサンドリンの製法の具体例を以下に示す
。

具体例４ 五味子（チョウセンゴミシ）の乾燥粉末９．３４ｋｇに
石油エーテル２４文を加え、３６℃で６時間加熱還流し
、冷後抽出液をア過した。抽出残渣を更に同様の方法で
２回抽出し、合計３回の抽出液を合わせ、石油エーテル
を減圧下で除去して抽出乾燥エキス１．１５ｋｇを得た
。

この抽出乾燥エキス１．１５　ｋｇをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０　、７
０−２３０メツシユ、メルク社製、ＩＯｋｇ）に付し、
ベンゼンとアセトンの混合溶媒でアセトンの混合比率を
順次増加させて溶出させた。ベンゼン：アセトン（９２
：８）の混合溶媒５又で溶出したフラクションを分取し
、溶媒を除去して乾燥エキス１２９．８ｇを得た。この
乾燥エキス１２９．８ｇをｎ−ヘキサンとエーテルの混
合溶媒を用いて再結晶し、無色プリズム結晶１５．４４
ｇを得た。更にこの無色プリズム結晶１５．４１ｇをメ
タノールから３回再結晶を繰り返し、無色プリズム結晶
１．１０２ｇ（収率０．．０１２％）を得た。この無色
プリズム結晶の理化学的性質は文献［Ｃｈｅｍ、　Ｐｈ
ａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、、３０　（１）、１３２　＝　］　３９（１
９８２）］記載のガンマージサンドリンの理化学的性質
と一致するものであった。

ウーエイジースー・シー 次に上記一般式で表される化′合物のうち、Ｒ６とＲ３
が一緒になって一０ＣＨ２０−１Ｒ３とＲ４が一緒にな
って−ＯＣＨ＋０−１Ｒ５が−−−−ｃｒ−ｒ３、Ｒｅ
が一喝噸Ｉ（、Ｒ７が一一−−ＣＨａ、Ｒ８が嘴−Ｈで
ある化合物はウーエイジースー・シー　（Ｗｕｗｅｉｚ
ｉｓｕＣ）と称される。このウーエイジースー・シーは
、チョウセンゴミシ（Ｓｃｈｉｚａｎｄｒａ　ｃｈｉｎ
、ｅｎｓｉｓ　Ｂａ１１１．）の乾燥果実である五味子
を石油エーテル、エーテル、ｎ−ヘキサン、エタノール
、メタノール等の有機溶媒で抽出し、抽出液をそのまま
あるいは有機溶媒を除去してシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、ベン
ゼン、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール
から選ばれる１つまたはそれ以上の溶媒で溶出させて得
たフラクションから溶媒を除去してウーエイジースー・
ンー含有粗分画を得、このウーエイジースー・シー含有
粉分画を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、■−ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、エーテル
、アセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノールから
選ばれる１つまたはそれ以上の溶媒で溶出させて得たフ
ラクションから溶媒を除去して、ウーエイジースー・シ
ー含有粉分画を得、これをｎ−ヘキサンとエーテルの混
合溶媒またはメタノールから再結晶することにより得ら
れる。

このウーエイジースー・シー（Ｗｕｗｅｉｚｉｓｕ　Ｃ
）の製法の具体例を以下に示す。

具体例５ 五味子（チョウセンゴミシ）の乾燥粉末４．６７ｋｇに
石油エーテル１２文を加え、３６℃で６時間加熱還流し
、冷後抽出液をシ濾過した。抽出残渣を更に同様の方法
で２回抽出し、合計３回の抽出液を合わせ、石油エーテ
ルを減圧下で除去して抽出乾燥エキス５４６ｇを得た。

この抽出乾燥エキス５４６ｇをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０　、７０−２
３０メツシユ、メルク社製、　Ｉ　Ｏｋｇ）に付し、ｎ
−へキサン：ベンゼン（１：１）４１．ｎ−ヘキサン：
ベンゼン（９：１）３文、ベンゼン６．５文１次いでベ
ンゼン：アセトンの混合溶媒でアセトンの混合比率を順
次増加させて溶出させた。ベンゼンで溶出したフラクシ
ョン６．５ｆＬとベンゼン：アセトン（９８：２）の混
合溶媒で溶出したフラクション５文とベンゼン・アセト
ン（９６：４）の混合溶媒で溶出したフラクション５ｆ
Ｌをそれぞれ分取し、合併し、溶媒を除去して粗分画乾
燥エキス１１４．０ｇを得た。この粗分画乾燥エキス１
１４ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅ
ｓｅｌｇｅｌ　６０　、７０−２３０メツシユ、メルク
社製、　２　ｋｇ）に付し、ｎ−ヘキサン七酢酸エチル
の混合溶媒で酢酸エチルの混合比率を順次増加させて溶
出させ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（９２：８）の混合
溶媒で溶出したフラクション２文を分取し、溶媒を除去
して６．７３ｇの残渣を得た。この残渣６：７３ｇをメ
タノールから再結晶し、無色プリズム結晶３．３４−６
ｇ（収率０．０７２％）を得た。この無色プリズム結晶
の理化学的性質は文献［ＣＭｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕ
ｌｌ、、３０　（９）、３２０７−３２１１（１９８２
）］記載のウーエイジースー・シーの理化学的性質と一
致するものであった。

（以下余白） 次に本発明の脂質代謝促進剤が血清中および肝組織牛脂
質低下作用を有することについて実験例を挙げて説明す
る。

実験例１ ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットを１群１０匹
から成る７群として、上記具体例１〜５で得た化合物、
すなわちデオキシシサンドリン、ゴミジンＮ１シサンド
リン、ゴミジンＡ、ガンマージサンドリン、ウーエイジ
ースー・シーをそれぞれ用時に、１％トウィーン８０（
Ｔｗｅｅｎ　８０）水溶液を用いて懸濁剤とし、１群に
対し１つの化合物を１日１回４日間経口投与した。残る
１群はコントロール群として１％トウィーン８０水溶液
のみを１８１回４日間経口投与した。最終投与後、２４
時間絶食させ、採血し、血清中のトリグリセリド値を測
定した。

具体例１〜５で得た化合物のそれぞれの投与量と血清中
のトリグリセリド値を第１表に示す。

第　　　　　　１　　　　　　表 一般式で表される化合物の 第１表に示したように、上記具体例１〜５で得た化合物
の投与により、血清中のトリグリセリド値が低下してお
り、血清脂質低下作用が確認された。

実験例２ ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットを１０匹ずつ
２群に分け、１群には具体例３で得たゴミジンＡを１％
トウィーン８０（Ｔｗｅｅｎ８０）水溶液を用いて懸濁
剤とし、ゴミジンＡのみの重量として１０ｍｇ／ｋｇを
、１日１回４日間経口投与した。また、残る１群はコン
トロール群として１％トウィーン８０水溶液のみを経口
投与した。最終投与後、２４時時間音させ、肝組織中の
トリグリセリド値および総コレステロール値を測定した
。その結果、コントロール群のトリグリセリド値は９３
０十０４１ｍｇ／ｇ肝湿重量であるのに対し、ゴミジン
Ａ１０　ｍｇ／　ｋｇ投与群では７．４３±０．２９ｍ
ｇ／ｇ肝湿重量であった。また、コントロール群の総コ
レステロール値は４．８５±０．０４ｍｇ／ｇ肝湿重量
であるのに対し、ゴミジンＡ　１０　ｍｇ／ｋｇ投与群
では４，７０±０　、０４　ｍｇ／ｇ肝湿重量であった
。

これらの結果から、本発明の脂質代謝促進剤が、血清中
および肝組織中のトリグリセリド値を低下させ、脂質代
謝促進作用を有することが認められ更に上記具体例１〜
５で得た化合物のいずれについても、投与中ラットにお
いて何ら毒性作用は認められなかった。

次に、本発明の脂質代謝促進剤の有効成分である上記具
体例１〜５で得た化合物のｄｄＹ系マウスに対する経口
投与でのＬＤ、。値を第２表に示した。

さらに、以上の実験結果から考えて、本発明の脂質代謝
促進剤の適当と認められる臨床有効投与量を１日の通常
成人量として合わせて第２表に示した。

第　　　　　　　２　　　　　　　表 一般式で表される化合物の経口投与によるマウスにおけ
るＬＤ、。値および 以上、一般式で表されるジベンゾシクロオクタジエン型
リグナン類のうち、数例を挙げてその効果を示したが、
本発明の脂質代謝促進剤の有効成分である一般式で表さ
れる化合物は、上述した置換基の条件を満たすものであ
れば同様の薬理作用が期待できる。

本発明の脂質代謝促進剤の有効成分である一般式で表さ
れる化合物は、製剤に用いられる適当な溶剤、賦形剤、
補助剤などを使用して、製剤製造の常法に従って液剤、
散剤、顆粒剤、錠型、腸溶剤およびカプセル剤などの製
剤を作ることができる。処方にあたっては、他の医療活
性成分との配合剤とすることもできる。

経口投与のためには、少なくとも一種の賦形剤、例えば
デンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキンメチル
セルロース等を用いて錠剤、火剤、カプセル剤、散剤、
顆粒剤等に処方することができる。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、例えばステ
アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タル
ク等の滑沢剤、デキストリン、結晶セルロース、ポリビ
ニルピロリドン、アラビアゴム、トウモロコシデンプン
、ゼラチン等の結合剤、バレイショデンプン、カルボキ
ンメチルセルロース等の崩壊剤を使用することができる
。また、本発明の薬剤は、懸濁液、エマルジョン剤、シ
ロップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、
これらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有せし
めてもよい。

注射剤を製造する場合には、希釈剤として、一般に注射
用蒸留水、生理食塩水、デキストロース水溶液、注射用
植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。

さらに、必要に応じて、適宜、等張化剤、安定剤、防腐
剤、無痛化剤等を加えてもよい。また、この種の剤形の
場合、滅菌された注射用媒体の溶解することが望ましい
。

次に、用例を示して本発明をさらに具体的に説明するが
、本発明はこれにより制限されるものではない。

用例１ 前記具体例１で得たデオキシシサンドリン０．５ｇを細
末とし、これを乳糖９０．５ｇおよびステアリン酸マグ
ネシウム９ｇと混合し、この混合物を単発式スラッグ打
錠機にて打錠して直径２０ｍｍ、重量２．３ｇのスラッ
グ錠を作りこれをオシレーターにて破砕し、整粒し、篩
別して２０〜５０メツシユの粒子の良好な顆粒剤を得た
。

本顆粒剤は１ｇ中にデオキシシサンドリン５ｍｇを含有
しているが、症状に合わせて１回２〜４ｇを１日３回服
用する。

用例２ 前記具体例２で得たゴミジンＮ１ｇを細末とし、これを
乳糖９０ｇおよびステアリン酸マグネシウム９ｇと混合
し、この混合物を単発式スラッグ打錠機にて打錠して直
径２０ｍｍ、重量２．３ｇのスラッグ錠を作りこれをオ
シレーターにて破砕し、整粒し、篩別して２０〜５０メ
ツシユの粒子の良好な顆粒剤を得た。

本顆粒剤は１ｇ中にゴミジンＮ１０ｍｇを含有している
が、症状に合わせて１回０．７〜１．３ｇを１日３回服
用する。

用例３ 前記具体例３で得たゴミジンＡ０．３ｇを細末とし、こ
れを乳糖９０７ｇおよびステアリン酸マグネシウム９ｇ
と混合し、この混合物を単発式スラッグ打鍵機にて打錠
して直径２０　ｍｍ、重量２．３ｇのスラッグ錠を作り
これをオシレーターにて破砕し、整粒し、篩別して２０
〜５０メツシユの粒子の良好な顆粒剤を得た。

本顆粒剤は１ｇ中にゴミジンＡ　３　ｍｇを含有してい
るが、症状に合わせて１回１〜２ｇを１日３回服用する
。

用例４ 前記具体例３で得たシサンドリン２．５ｇに微結晶セル
ロース９０ｇおよびステアリン酸マグネシウム７．５ｇ
を加えて混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠し
て径９　ｍｍ、重量２００ｍｇの錠剤を製造した。

本錠剤は、１錠中にシサンドリン５ｍｇを含有している
が、症状に合わせて１回２〜４錠を１日３回服用する。

用例５ 前記具体例４で得たガンマージサンドリン２．５ｇに微
結晶セルロース９０ｇおよびステアリン酸マグネシウム
７．５ｇを加えて混合し、この混合物を単発式打鍵機に
て打錠して径９ｍｍ、重量２００ｍｇの錠４剤を製造し
た。

本錠剤は、１錠中にガンマージサンドリン５ｍｇを含有
しているが、症状に合わせて１回２〜４錠を１日３回服
用する。

用例６ 前記具体例５で得たウーエイジースー・ノー６．５ｇに
微結晶セルロース１８０ｇおよびステアリン酸マグネシ
ウム１３．５ｇを加えて混合し、この混合物を単発式打
鍵機にて打錠して径９ｍｍ、重量２００ｍｇの錠剤を製
造した。

本８ｉ　剤は、１錠中にウーエイジースー・シー６．５
ｍｇを含有しているが、症状に合イつせて１回１〜２錠
を１日３回服用する。

用例７ 前記具体例２で得たゴミジンＮ６ｇを細末とし、これを
乳糖９４ｇと混合し、この１００ｍｇづつを硬カプセル
に充填してカプセル剤を得ノこ。

本カプセル剤は、１カプセル中にゴミジンＮ６ｍｇを含
有しているが、症状に合わせて１回１〜２カプセルを１
日３回服用する。

用例８ 前記具体例３で得たシザンドリン５ｇを細末とし、これ
を乳糖９５ｇと混合し、この１００ｍｇづつを硬カプセ
ルに充填してカプセル剤を得た。

本カプセル剤は、１カプセル中にシザンドリン５ｍｇを
含有しているが、症状に合わせて１回２〜４カプセルを
１日３回服用する。

用例９ 前記具体例４で得たガンマージサンドリン５ｇを細末と
し、これを乳糖９５ｇと混合し、この１００ｐ＋ｇづつ
を硬カプセルに充填してカプセル剤を得た。

本カプセル剤は、１カプセル中にガンマーシザンドリン
５ｍｇを含有しているが、症状に合わせて１回２〜４カ
プセルを１日３回服用する。

用例１０ 前記具体例Ｉで得たデオキシシサンドリンは、水に溶け
にくいため、デオキシシサンドリンとしてｌ０ｍｇを滅
菌バイアルに充填封印し、用時に５％ブドウ糖溶液また
は生理食塩水を用いて溶解し、輸液５００−あたり２〜
４時間かけて点滴静注する。

用例ＩＩ 前記具体例３で得たゴミジンＡは、水に溶けにくいため
、ゴミジンＡａしてｌ０ｍｇを滅菌バイアルに充填封印
し、用時に５％ブドウ糖溶液または生理食塩水を用いて
溶解し、輸液５００−あたり２〜４時間かけて点滴静注
する。

用例１２ 前記具体例５で得たウーエイジースー・シーは、水に溶
けにくいため、ウーエイジースー・シーとしてｌ０ｍｇ
を滅菌バイアルに充填封印し、用時に５％ブドウ糖溶液
または生理食塩水を用いて溶解し、輸ｉ５００７ｄあた
り２〜４時間かけて点滴静注する。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ただし、Ｒ＿１およびＲ＿２は−ＯＣＨ＿３であるか
   、またはＲ＿１とＲ＿２は一緒になって−ＯＣＨ＿２Ｏ
   −を示し、Ｒ＿３およびＲ＿４は−ＯＣＨ＿３であるか
   、またはＲ＿３とＲ＿４は一緒になって−ＯＣＨ＿２Ｏ
   −を示し、Ｒ＿５は■Ｈ、−−−−−ＣＨ＿３、または
   ■ＯＨを示し、Ｒ＿６、Ｒ＿７およびＲ＿８は■Ｈ、ま
   たは−−−−−ＣＨ＿３を示す。） で表される化合物を有効成分とする脂質代謝促進剤。
2. （２）上記一般式において、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３お
   よびＲ＿４が−ＯＣＨ＿３、Ｒ＿５が■Ｈ、Ｒ＿６が−
   −−−−ＣＨ＿３、Ｒ＿７が■Ｈ、Ｒ＿８が−−−−−
   ＣＨ＿３である特許請求の範囲第一項記載の脂質代謝促
   進剤。
3. （３）上記一般式において、Ｒ＿１とＲ＿２が一緒にな
   って−ＯＣＨ＿２Ｏ−、Ｒ＿３およびＲ＿４が−ＯＣＨ
   ＿３、Ｒ＿５が−−−−−ＣＨ＿３、Ｒ＿６が■Ｈ、Ｒ
   ＿７が−−−−ＣＨ＿３、Ｒ＿８が■Ｈである特許請求
   の範囲第一項記載の脂質代謝促進剤。
4. （４）上記一般式において、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３お
   よびＲ＿４が−ＯＣＨ＿３、Ｒ＿５が■ＯＨ、Ｒ＿６が
   −−−−−ＣＨ＿３、Ｒ＿７が■Ｈ、Ｒ＿８が−−−−
   −ＣＨ＿３である特許請求の範囲第一項記載の脂質代謝
   促進剤。
5. （５）上記一般式において、Ｒ＿１とＲ＿２が一緒にな
   って−ＯＣＨ＿２Ｏ−、Ｒ＿３およびＲ＿４が−ＯＣＨ
   ＿３、Ｒ＿５が■ＯＨ、Ｒ＿６が−−−−−ＣＨ＿３、
   Ｒ＿７が■Ｈ、Ｒ＿８が−−−−−ＣＨ＿３である特許
   請求の範囲第一項記載の脂質代謝促進剤。
6. （６）上記一般式において、Ｒ＿１とＲ＿２が一緒にな
   って−ＯＣＨ＿２Ｏ−、Ｒ＿３およびＲ＿４が−ＯＣＨ
   ＿３、Ｒ＿５が■Ｈ、Ｒ＿６が−−−−−ＣＨ＿３、Ｒ
   ＿７が■Ｈ、Ｒ＿８が−−−−ＣＨである特許請求の範
   囲第一項記載の脂質代謝促進剤。
7. （７）上記一般式において、Ｒ＿１とＲ＿２が一緒にな
   って−ＯＣＨ＿２Ｏ−、Ｒ＿３とＲ＿４が一緒になって
   −ＯＣＨ＿２Ｏ−、Ｒ＿５が−−−−−ＣＨ＿３、Ｒ＿
   ６■Ｈ、Ｒ＿７が−−−−−ＣＨ＿３、Ｒ＿８が■Ｈで
   ある特許請求の範囲第一項の脂質代謝促進剤。