JPH10251154A - 肝炎抑制組成物 - Google Patents
肝炎抑制組成物Info
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- JPH10251154A JPH10251154A JP9058852A JP5885297A JPH10251154A JP H10251154 A JPH10251154 A JP H10251154A JP 9058852 A JP9058852 A JP 9058852A JP 5885297 A JP5885297 A JP 5885297A JP H10251154 A JPH10251154 A JP H10251154A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 安全性が高く、かつウイルス性肝炎、薬物中
毒性肝炎、アルコール性肝炎、うっ血性肝炎、胆汁うっ
帯による肝障害、脂肪肝、黄疸、肝硬変およびその他に
起因する肝炎を予防または治療するための医薬を提供す
ることを目的とする。 【解決手段】 キク三七草から抽出したアルカロイド、
特にセネシオニン、セネシフィリンまたはこれらの混合
物からなるアルカロイドを有効成分とする肝炎を予防ま
たは治療するための医薬である。
毒性肝炎、アルコール性肝炎、うっ血性肝炎、胆汁うっ
帯による肝障害、脂肪肝、黄疸、肝硬変およびその他に
起因する肝炎を予防または治療するための医薬を提供す
ることを目的とする。 【解決手段】 キク三七草から抽出したアルカロイド、
特にセネシオニン、セネシフィリンまたはこれらの混合
物からなるアルカロイドを有効成分とする肝炎を予防ま
たは治療するための医薬である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、きく科植物に属す
るキク三七草から抽出したアルカロイドを有効成分とす
る肝炎および肝障害の予防または治療に使用する医薬に
関する。より詳細には、キク三七草由来アルカロイドを
有効成分とするウイルス性肝炎、アルコール性肝障害お
よびその他に起因する種々の肝障害を予防または治療す
るための医薬組成物、ならびに肝炎および肝障害に起因
する臨床的症状を予防または治療するための医薬組成物
に関する。
るキク三七草から抽出したアルカロイドを有効成分とす
る肝炎および肝障害の予防または治療に使用する医薬に
関する。より詳細には、キク三七草由来アルカロイドを
有効成分とするウイルス性肝炎、アルコール性肝障害お
よびその他に起因する種々の肝障害を予防または治療す
るための医薬組成物、ならびに肝炎および肝障害に起因
する臨床的症状を予防または治療するための医薬組成物
に関する。
【０００２】
【従来の技術】肝臓は人体では最大の実質臓器の一つで
あり、解毒作用、糖質代謝、タンパク質代謝、胆汁の生
成分泌、血液凝固因子の生成、ホルモン調節作用、およ
び脂肪、グリコーゲン、タンパク質、ビタミン等の各種
生体構成要素の貯蔵など種々の機能を有している。しか
し、これらの機能もウイルス、薬物、毒物、アルコール
の過剰摂取などの原因により急性的あるいは慢性的障害
を受けて肝臓機能の恒常性の保持が崩され、肝炎を引き
起こすと、種々の健康障害が現われる。
あり、解毒作用、糖質代謝、タンパク質代謝、胆汁の生
成分泌、血液凝固因子の生成、ホルモン調節作用、およ
び脂肪、グリコーゲン、タンパク質、ビタミン等の各種
生体構成要素の貯蔵など種々の機能を有している。しか
し、これらの機能もウイルス、薬物、毒物、アルコール
の過剰摂取などの原因により急性的あるいは慢性的障害
を受けて肝臓機能の恒常性の保持が崩され、肝炎を引き
起こすと、種々の健康障害が現われる。
【０００３】肝炎は医療ニーズの高い疾患として位置づ
けされており、肝保護薬をはじめ原因療法薬としての抗
ウイルス薬や免疫調整薬にいたるまで治療薬の研究開発
は活発に行われている。しかし、少なくとも現存する治
療薬剤はその有用性において満足度はまだ不十分といわ
ざるを得ず、肝炎および肝障害の新たな予防または治療
薬の開発が望まれている。
けされており、肝保護薬をはじめ原因療法薬としての抗
ウイルス薬や免疫調整薬にいたるまで治療薬の研究開発
は活発に行われている。しかし、少なくとも現存する治
療薬剤はその有用性において満足度はまだ不十分といわ
ざるを得ず、肝炎および肝障害の新たな予防または治療
薬の開発が望まれている。
【０００４】こうした背景から新しい肝炎治療薬の探索
研究および開発が進められており、肝炎各病型に対応す
る様々な病態モデルを用いて薬効評価が行われている
が、利用される病態モデルは今のところ中毒性肝障害に
よるものが主である。しかし、ウイルス性肝炎における
肝細胞壊死がウイルス抗原排除に向けた宿主側の細胞性
免疫反応により惹起されることには現在異論はなく、ま
たアルコール性肝炎においても、免疫学的な肝細胞障害
機序の関与を示唆する成績が多く得られていることか
ら、免疫学的機序を介した実験的肝障害の作出と薬効評
価への応用も試みられている。
研究および開発が進められており、肝炎各病型に対応す
る様々な病態モデルを用いて薬効評価が行われている
が、利用される病態モデルは今のところ中毒性肝障害に
よるものが主である。しかし、ウイルス性肝炎における
肝細胞壊死がウイルス抗原排除に向けた宿主側の細胞性
免疫反応により惹起されることには現在異論はなく、ま
たアルコール性肝炎においても、免疫学的な肝細胞障害
機序の関与を示唆する成績が多く得られていることか
ら、免疫学的機序を介した実験的肝障害の作出と薬効評
価への応用も試みられている。
【０００５】こうした実験的肝障害の例として、例えば
Ｄ−ガラクトサミン（Ｄ−ｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ
（ＧａｌＮ））−リポポリサッカライド（ｌｉｐｏｐｏ
ｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ（ＬＰＳ））（エンドトキ
シン）による肝障害では、病理組織学的にヒトのウイル
ス肝炎と類似した病像を呈し、投与量を増すと劇症肝炎
様の病態を起こすことが知られている。ＧａｌＮ−ＬＰ
Ｓで惹起した急性肝障害は、ＧａｌＮの代謝物質である
ウリジン 二リン酸−ガラクトサミン（ＵＤＰ−Ｇａｌ
Ｎ）の肝細胞への直接障害だけではなく、エンドトキシ
ンとの相乗作用により惹起する過剰免疫反応のことが考
えられる。すなわち、エンドトキシンで活性化されたマ
クロファージ（肝臓クッパー細胞）から産生された腫瘍
壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−
１）などさまざまな肝障害因子がこれに関与している。
これらのことから、ＧａｌＮ−ＬＰＳによる肝障害はヒ
トの肝炎の肝細胞障害発現機序解明の一つのモデルと考
えられるようになってきている（医学の歩み、１４６
巻；１７９ページ、１９８８年）。
Ｄ−ガラクトサミン（Ｄ−ｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ
（ＧａｌＮ））−リポポリサッカライド（ｌｉｐｏｐｏ
ｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ（ＬＰＳ））（エンドトキ
シン）による肝障害では、病理組織学的にヒトのウイル
ス肝炎と類似した病像を呈し、投与量を増すと劇症肝炎
様の病態を起こすことが知られている。ＧａｌＮ−ＬＰ
Ｓで惹起した急性肝障害は、ＧａｌＮの代謝物質である
ウリジン 二リン酸−ガラクトサミン（ＵＤＰ−Ｇａｌ
Ｎ）の肝細胞への直接障害だけではなく、エンドトキシ
ンとの相乗作用により惹起する過剰免疫反応のことが考
えられる。すなわち、エンドトキシンで活性化されたマ
クロファージ（肝臓クッパー細胞）から産生された腫瘍
壊死因子（ＴＮＦ）、インターロイキン−１（ＩＬ−
１）などさまざまな肝障害因子がこれに関与している。
これらのことから、ＧａｌＮ−ＬＰＳによる肝障害はヒ
トの肝炎の肝細胞障害発現機序解明の一つのモデルと考
えられるようになってきている（医学の歩み、１４６
巻；１７９ページ、１９８８年）。
【０００６】また、グラム陽性嫌気性菌であるプロピオ
ニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔ
ｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ（Ｃｏｒｉｎｅｂａｃｔｅｒｉ
ｕｍｐｕｒｖｕｍ））の加熱死菌を前処理した動物に、
エンドトキシンを静脈内投与すると劇症型肝障害（肝不
全）が発生し（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、８
９巻；１１１４ページ、１９８５年）、中毒性肝障害と
は異なる範疇に属する病態であることから、最近では抗
肝炎剤の薬効評価に応用される頻度が高くなっている。
その病態および肝障害発現機序は、Ｐ．ａｃｎｅｓ投与
により、脾臓は著明に肥大し、肝組織内にはマクロファ
ージを主体とする細胞集簇巣（小肉芽腫；ｇｒａｎｕｌ
ｏｍａ）が多数形成される。Ｐ．ａｃｎｅｓ処理４〜６
日後にエンドトキシンを追加静注すると、肝内に集積し
たマクロファージが活性化され、活性酸素、ロイコトリ
エンおよびさまざまな肝細胞を障害する化学物質を放出
し、数時間のうちに細胞集簇巣を中心に広範囲な肝実質
細胞の変性壊死が発生、血清のトランスアミナーゼ活性
が上昇し、２４時間以内に８０％以上の動物が死亡す
る。
ニバクテリウム・アクネス（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔ
ｅｒｉｕｍ ａｃｎｅｓ（Ｃｏｒｉｎｅｂａｃｔｅｒｉ
ｕｍｐｕｒｖｕｍ））の加熱死菌を前処理した動物に、
エンドトキシンを静脈内投与すると劇症型肝障害（肝不
全）が発生し（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、８
９巻；１１１４ページ、１９８５年）、中毒性肝障害と
は異なる範疇に属する病態であることから、最近では抗
肝炎剤の薬効評価に応用される頻度が高くなっている。
その病態および肝障害発現機序は、Ｐ．ａｃｎｅｓ投与
により、脾臓は著明に肥大し、肝組織内にはマクロファ
ージを主体とする細胞集簇巣（小肉芽腫；ｇｒａｎｕｌ
ｏｍａ）が多数形成される。Ｐ．ａｃｎｅｓ処理４〜６
日後にエンドトキシンを追加静注すると、肝内に集積し
たマクロファージが活性化され、活性酸素、ロイコトリ
エンおよびさまざまな肝細胞を障害する化学物質を放出
し、数時間のうちに細胞集簇巣を中心に広範囲な肝実質
細胞の変性壊死が発生、血清のトランスアミナーゼ活性
が上昇し、２４時間以内に８０％以上の動物が死亡す
る。
【０００７】一方、キク三七草（Ｇｙｎｕｒａ ｓｅｇ
ｅｔｕｍ（Ｌｏｕｒ．）Ｍｅｒｒ．）はきく科土三七属
植物で、異名としては三七草、または紫三七などもあ
る。従来、中国の揚子江以南の各地域に多く分布し、慶
長年間（１５９６〜１６１４年）に日本に渡来し、庭園
でも栽培されている。漢方医薬に、キク三七草は生薬と
して腫れを消す、外傷を治すとされており、種々の原因
により引き起こされる炎症に対して使用されている。ま
た、止血、抗真菌作用があることが古くから知られてお
り、止血、消炎、解毒薬として用いられている。さら
に、近年中国の研究により、キク三七草は動物の冠状動
脈の血流量を増加させ、心筋の酸素消費量を減少させて
心臓の負担を軽減し、血液中のリポイドおよびコレステ
ロールを減少させることが認められたため、冠状動脈疾
患、狭心症、心筋梗塞、高血圧などの治療に用いられて
いる（原色牧野和漢薬草大図鑑、５６１ページ、１９８
８年）。
ｅｔｕｍ（Ｌｏｕｒ．）Ｍｅｒｒ．）はきく科土三七属
植物で、異名としては三七草、または紫三七などもあ
る。従来、中国の揚子江以南の各地域に多く分布し、慶
長年間（１５９６〜１６１４年）に日本に渡来し、庭園
でも栽培されている。漢方医薬に、キク三七草は生薬と
して腫れを消す、外傷を治すとされており、種々の原因
により引き起こされる炎症に対して使用されている。ま
た、止血、抗真菌作用があることが古くから知られてお
り、止血、消炎、解毒薬として用いられている。さら
に、近年中国の研究により、キク三七草は動物の冠状動
脈の血流量を増加させ、心筋の酸素消費量を減少させて
心臓の負担を軽減し、血液中のリポイドおよびコレステ
ロールを減少させることが認められたため、冠状動脈疾
患、狭心症、心筋梗塞、高血圧などの治療に用いられて
いる（原色牧野和漢薬草大図鑑、５６１ページ、１９８
８年）。
【０００８】また、キク三七草の成分についてはこれま
でに幾つかの研究が行われており、キク三七草由来アル
カロイドについても、例えばLiang, X.T. らはセネシオ
ニン（Ｓｅｎｅｃｉｏｎｉｎｅ）を単離し（Senecionin
e from gynura segetum. Planta Med., ５０巻；４ペー
ジ、１９８４年）、また、Alan, J.J.らはセネシフィリ
ン（Ｓｅｎｅｃｉｐｈｙｌｌｉｎｅ）の構造を決定した
（Pyrrolizidine alkaloids A Carbon-13 NMR study.
Aust J Chem.,３５巻；１１７３ページ、１９８２
年）。
でに幾つかの研究が行われており、キク三七草由来アル
カロイドについても、例えばLiang, X.T. らはセネシオ
ニン（Ｓｅｎｅｃｉｏｎｉｎｅ）を単離し（Senecionin
e from gynura segetum. Planta Med., ５０巻；４ペー
ジ、１９８４年）、また、Alan, J.J.らはセネシフィリ
ン（Ｓｅｎｅｃｉｐｈｙｌｌｉｎｅ）の構造を決定した
（Pyrrolizidine alkaloids A Carbon-13 NMR study.
Aust J Chem.,３５巻；１１７３ページ、１９８２
年）。
【０００９】そして、これらのアルカロイドには肝毒性
があることが古くから報告されているが (J. Chem. So
c.,７４３ページ、１９３６年およびＢｅｒ．, ６８
巻；６５０ページ、１９３５年）、現在までにこれらの
アルカロイドが抗肝炎効果を有することは知られていな
かった。
があることが古くから報告されているが (J. Chem. So
c.,７４３ページ、１９３６年およびＢｅｒ．, ６８
巻；６５０ページ、１９３５年）、現在までにこれらの
アルカロイドが抗肝炎効果を有することは知られていな
かった。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】このような従来技術に
鑑み、本発明は、安全性が高く、かつウイルス性肝炎、
薬物中毒性肝炎、アルコール性肝炎、うっ血性肝炎、胆
汁うっ帯による肝障害、脂肪肝、黄疸、肝硬変およびそ
の他に起因する肝炎を予防または治療することを目的と
する抗肝炎組成物およびこれを添加してなる抗肝炎薬を
提供しようとするものである。
鑑み、本発明は、安全性が高く、かつウイルス性肝炎、
薬物中毒性肝炎、アルコール性肝炎、うっ血性肝炎、胆
汁うっ帯による肝障害、脂肪肝、黄疸、肝硬変およびそ
の他に起因する肝炎を予防または治療することを目的と
する抗肝炎組成物およびこれを添加してなる抗肝炎薬を
提供しようとするものである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため、Ｄ−ガラクトサミン−リポポリサッカ
ライドおよびプロピオニバクテリウム・アクネス−リポ
ポリサッカライド投与により生じる肝障害の臨床的症状
の抑制、即ち、実験マウスの血清由来酵素であるグルタ
ミン酸オキザロ酢酸アミノ基転移酵素（ＧＯＴ）および
グルタミン酸ピルビン酸アミノ基転移酵素（ＧＰＴ）の
各活性の上昇の抑制ならびに肝障害による実験マウスの
死亡率の上昇の抑制を指標にして、広い範囲にわたり抗
肝炎剤および肝機能改善剤を鋭意探索した結果、キク三
七草のエタノール−水混液による抽出物が、Ｄ−ガラク
トサミン−ＬＰＳおよびＰ．ａｃｎｅｓ−ＬＰＳの投与
により生じる肝障害の臨床的症状に対し予防または改善
効果を有することを究明した。さらに、本発明者らは、
キク三七草のエタノール−水混液による抽出物の高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分離およびマ
ススペクトロメトリー（ＭＳ）と核磁気共鳴（ＮＭＲ）
による分析により、抗肝炎作用を示す有効成分がピロリ
チジンアルカロイド（ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｄｉｎｅ ａ
ｌｋａｌｏｉｄｅｓ）であるセネシオニンおよびセネシ
フィリンならびにこれらの混合物であることを明らかに
して本発明を完成した。すなわち本発明によれば、キク
三七草由来アルカロイドを有効成分とする、肝炎抑制組
成物およびこれを添加してなる肝炎に起因する種々の臨
床的症状を予防または治療するための医薬を提供するこ
とができる。
を解決するため、Ｄ−ガラクトサミン−リポポリサッカ
ライドおよびプロピオニバクテリウム・アクネス−リポ
ポリサッカライド投与により生じる肝障害の臨床的症状
の抑制、即ち、実験マウスの血清由来酵素であるグルタ
ミン酸オキザロ酢酸アミノ基転移酵素（ＧＯＴ）および
グルタミン酸ピルビン酸アミノ基転移酵素（ＧＰＴ）の
各活性の上昇の抑制ならびに肝障害による実験マウスの
死亡率の上昇の抑制を指標にして、広い範囲にわたり抗
肝炎剤および肝機能改善剤を鋭意探索した結果、キク三
七草のエタノール−水混液による抽出物が、Ｄ−ガラク
トサミン−ＬＰＳおよびＰ．ａｃｎｅｓ−ＬＰＳの投与
により生じる肝障害の臨床的症状に対し予防または改善
効果を有することを究明した。さらに、本発明者らは、
キク三七草のエタノール−水混液による抽出物の高速液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分離およびマ
ススペクトロメトリー（ＭＳ）と核磁気共鳴（ＮＭＲ）
による分析により、抗肝炎作用を示す有効成分がピロリ
チジンアルカロイド（ｐｙｒｒｏｌｉｚｉｄｉｎｅ ａ
ｌｋａｌｏｉｄｅｓ）であるセネシオニンおよびセネシ
フィリンならびにこれらの混合物であることを明らかに
して本発明を完成した。すなわち本発明によれば、キク
三七草由来アルカロイドを有効成分とする、肝炎抑制組
成物およびこれを添加してなる肝炎に起因する種々の臨
床的症状を予防または治療するための医薬を提供するこ
とができる。
【００１２】キク三七草由来のアルカロイドは、通常の
漢方薬としての使用方法、すなわちキク三七草の根を水
で煎じることによっても得られるが、より好ましくはキ
ク三七草の根を少量の水を含有するアルコールで加熱抽
出した後、溶媒転溶、順相および逆相カラムクロマトグ
ラフィー、結晶化などの精製手段を組み合わせることに
より得ることができる。アルコールに含有される水の量
は１０容量％以下が好ましく、より好ましくは４〜６容
量％である。また、使用するアルコールとしては低級ア
ルコールであればいずれも使用できるが、好ましくはエ
タノールまたはメタノールであり、その使用量はキク三
七草の根の粉末の重量の５倍から１０倍量が望ましい。
加熱抽出する際の温度は室温以上であれば良いが、抽出
の効率を高めるために５０℃以上が好ましく、より好ま
しくはアルコール−水混液の沸点で還流させることが望
ましい。
漢方薬としての使用方法、すなわちキク三七草の根を水
で煎じることによっても得られるが、より好ましくはキ
ク三七草の根を少量の水を含有するアルコールで加熱抽
出した後、溶媒転溶、順相および逆相カラムクロマトグ
ラフィー、結晶化などの精製手段を組み合わせることに
より得ることができる。アルコールに含有される水の量
は１０容量％以下が好ましく、より好ましくは４〜６容
量％である。また、使用するアルコールとしては低級ア
ルコールであればいずれも使用できるが、好ましくはエ
タノールまたはメタノールであり、その使用量はキク三
七草の根の粉末の重量の５倍から１０倍量が望ましい。
加熱抽出する際の温度は室温以上であれば良いが、抽出
の効率を高めるために５０℃以上が好ましく、より好ま
しくはアルコール−水混液の沸点で還流させることが望
ましい。
【００１３】得られたキク三七草アルカロイドは、抽出
液、これを濃縮した物、抽出物から溶媒を除去した乾燥
物等、いかなる状態のものでも使用することができる
が、保存性、有機溶媒の安全性の点で乾燥物の状態にす
るのが望ましい。
液、これを濃縮した物、抽出物から溶媒を除去した乾燥
物等、いかなる状態のものでも使用することができる
が、保存性、有機溶媒の安全性の点で乾燥物の状態にす
るのが望ましい。
【００１４】本発明のキク三七草アルカロイドは、マウ
スでのＤ−ガラクトサミン−ＬＰＳおよびＰ．ａｃｎｅ
ｓ−ＬＰＳ肝障害モデルを用いた評価系では、治療効果
に有効な投与量（１２．５mg／kg〜２５．０mg／kg）で
は全く肝障害を生じず、投与量を１３３．３mg／kg以上
に増加させると肝障害が発生しはじめ、さらに投与量を
増加させると肝障害による死亡例もみられるようになっ
た。マウスでの急性毒性（ＬＤ50）は１６６．６mg／kg
であった。
スでのＤ−ガラクトサミン−ＬＰＳおよびＰ．ａｃｎｅ
ｓ−ＬＰＳ肝障害モデルを用いた評価系では、治療効果
に有効な投与量（１２．５mg／kg〜２５．０mg／kg）で
は全く肝障害を生じず、投与量を１３３．３mg／kg以上
に増加させると肝障害が発生しはじめ、さらに投与量を
増加させると肝障害による死亡例もみられるようになっ
た。マウスでの急性毒性（ＬＤ50）は１６６．６mg／kg
であった。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明においては、キク三七草ア
ルカロイドは上記の方法による抽出物、またはその成分
であるセネシオニンやセネシフィリンを単独でもしくは
その混合物として肝炎および肝障害の予防または治療薬
として用いられる。これらは、種々の投与形態に合わせ
て公知の医薬品用担体とともに製剤化すれば良い。これ
らの医薬製剤は、胃腸内、すなわち経口または直腸投与
用医薬製剤もしくは非経口投与用医薬製剤であり、およ
そ０．１％〜９９％（重量％基準）、好ましくはおよそ
５％〜およそ５０％の有効成分を含む。
ルカロイドは上記の方法による抽出物、またはその成分
であるセネシオニンやセネシフィリンを単独でもしくは
その混合物として肝炎および肝障害の予防または治療薬
として用いられる。これらは、種々の投与形態に合わせ
て公知の医薬品用担体とともに製剤化すれば良い。これ
らの医薬製剤は、胃腸内、すなわち経口または直腸投与
用医薬製剤もしくは非経口投与用医薬製剤であり、およ
そ０．１％〜９９％（重量％基準）、好ましくはおよそ
５％〜およそ５０％の有効成分を含む。
【００１６】胃腸内または非経口投与用医薬製剤は、例
えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤またはアンプル
である。それらは、それ自体公知の方法で、例えば通常
の混合、顆粒化、充填、打錠、コーティング、溶解など
の手段によって調製される。例えば、経口投与用の医薬
製剤は、キク三七草アルカロイドを抽出物のまま、また
はその成分であるセネシオニンやセネシフィリンを単独
もしくはその混合物として固体キャリヤーと混合させ、
ここで得られた混合物を適当に顆粒化し、所望ならばま
たは必要ならば、適当な補助剤を添加した後に、混合物
または顆粒を処理することによって得ることができる。
えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤またはアンプル
である。それらは、それ自体公知の方法で、例えば通常
の混合、顆粒化、充填、打錠、コーティング、溶解など
の手段によって調製される。例えば、経口投与用の医薬
製剤は、キク三七草アルカロイドを抽出物のまま、また
はその成分であるセネシオニンやセネシフィリンを単独
もしくはその混合物として固体キャリヤーと混合させ、
ここで得られた混合物を適当に顆粒化し、所望ならばま
たは必要ならば、適当な補助剤を添加した後に、混合物
または顆粒を処理することによって得ることができる。
【００１７】前記固体キャリヤーとしては、充填剤とし
て、例えばラクトース、サッカロース、マンニトール、
ソルビトール、セルロース製剤、および／またはリン酸
水素カルシウムなどを例示することができ、結合剤とし
て、とうもろこし、小麦、米またはポテトスターチを用
いた澱粉糊、ゼラチン、メチルセルロースおよび／また
はポリビニルピロリドンなどを例示することができる。
また、崩壊剤としては、前記澱粉、カルボキシメチルス
ターチ、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアル
ギン酸ナトリウムなどを例示できる。補助剤としては、
流れ調整剤および滑沢剤として、ケイ酸、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム、および／またはポリエチレング
リコールなどを例示することができる。錠剤コアは、耐
胃液性であり得る適当なコーティング、例えばアラビア
ゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレング
リコールおよび／または二酸化チタンを含む濃糖溶液、
または適当な有機溶剤もしくは溶剤混合物中のラッカー
溶液によるコーティングを行うこともできる。
て、例えばラクトース、サッカロース、マンニトール、
ソルビトール、セルロース製剤、および／またはリン酸
水素カルシウムなどを例示することができ、結合剤とし
て、とうもろこし、小麦、米またはポテトスターチを用
いた澱粉糊、ゼラチン、メチルセルロースおよび／また
はポリビニルピロリドンなどを例示することができる。
また、崩壊剤としては、前記澱粉、カルボキシメチルス
ターチ、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアル
ギン酸ナトリウムなどを例示できる。補助剤としては、
流れ調整剤および滑沢剤として、ケイ酸、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム、および／またはポリエチレング
リコールなどを例示することができる。錠剤コアは、耐
胃液性であり得る適当なコーティング、例えばアラビア
ゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレング
リコールおよび／または二酸化チタンを含む濃糖溶液、
または適当な有機溶剤もしくは溶剤混合物中のラッカー
溶液によるコーティングを行うこともできる。
【００１８】他の経口投与医薬製剤は、ゼラチンから製
造された乾燥充填カプセル、またはゼラチンおよび可塑
剤から製造された軟密封カプセルである。乾燥充填カプ
セルは、顆粒の形態の、例えばラクトースなどの充填
剤、例えば澱粉などの結合剤、および／または例えばタ
ルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、
所望により安定剤と混合した有効成分を含むことができ
る。軟カプセルにおいては、有効成分は好ましくは適当
な液体、例えば脂肪油、パラフィン油、または液体ポリ
エチレングリコール中に溶解または懸濁し、これは安定
剤を添加することもできる。
造された乾燥充填カプセル、またはゼラチンおよび可塑
剤から製造された軟密封カプセルである。乾燥充填カプ
セルは、顆粒の形態の、例えばラクトースなどの充填
剤、例えば澱粉などの結合剤、および／または例えばタ
ルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、
所望により安定剤と混合した有効成分を含むことができ
る。軟カプセルにおいては、有効成分は好ましくは適当
な液体、例えば脂肪油、パラフィン油、または液体ポリ
エチレングリコール中に溶解または懸濁し、これは安定
剤を添加することもできる。
【００１９】適当な直腸投与医薬製剤は、例えば有効成
分と坐剤基剤物質の組み合わせからなる坐剤である。適
当な坐剤基剤物質は、例えば、天然もしくは合成トリグ
リセリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコ
ール、または高級アルカノールである。有効成分と基剤
物質の組み合わせを含むゼラチン直腸用カプセルを用い
ることも可能である。適当な基剤物質は、例えば、液体
トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラ
フィン系炭化水素である。
分と坐剤基剤物質の組み合わせからなる坐剤である。適
当な坐剤基剤物質は、例えば、天然もしくは合成トリグ
リセリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコ
ール、または高級アルカノールである。有効成分と基剤
物質の組み合わせを含むゼラチン直腸用カプセルを用い
ることも可能である。適当な基剤物質は、例えば、液体
トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラ
フィン系炭化水素である。
【００２０】非経口投与に対しては特に水溶性の形態、
例えば、水溶性塩の形態の有効成分の水溶液が適当であ
る。また、有効成分の懸濁液、例えば適当な脂肪親和性
溶剤もしくはビヒクル、例えばゴマ油、合成脂肪酸エス
テルなどの脂肪油またはトリグリセリドなどを用いる相
当する油性注入懸濁液、あるいは粘度上昇物質、例えば
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール
および／またはデキストラン、そして所望により安定剤
を含む水性注入懸濁液が適当である。
例えば、水溶性塩の形態の有効成分の水溶液が適当であ
る。また、有効成分の懸濁液、例えば適当な脂肪親和性
溶剤もしくはビヒクル、例えばゴマ油、合成脂肪酸エス
テルなどの脂肪油またはトリグリセリドなどを用いる相
当する油性注入懸濁液、あるいは粘度上昇物質、例えば
ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール
および／またはデキストラン、そして所望により安定剤
を含む水性注入懸濁液が適当である。
【００２１】本発明はまた、漢方薬としての通常の方法
によって実施することもできる。この場合、本発明は、
キク三七草の根を、水またはお湯に浸漬し、必要により
加熱した後に、その浸漬液を直接または所望により不溶
物を漉して飲用することで実施される。
によって実施することもできる。この場合、本発明は、
キク三七草の根を、水またはお湯に浸漬し、必要により
加熱した後に、その浸漬液を直接または所望により不溶
物を漉して飲用することで実施される。
【００２２】有効成分の投薬は、種々の要因、例えば有
効成分の作用の効率および期間、処理すべき病気の重篤
度およびその症状、投与形態、温血種および／または性
別、年齢、体重ならびに温血動物の個々の条件に依存す
る。およそ７５kgの体重の温血動物に勧められる通常の
おおよその１日の投薬量は、セネシオニンもしくはセネ
シフィリンまたはそれらの混合物としておよそ１０mg〜
およそ３０００mgであり、これは所望により数回に分け
て、所望により等しい部分的な投薬量で摂る。
効成分の作用の効率および期間、処理すべき病気の重篤
度およびその症状、投与形態、温血種および／または性
別、年齢、体重ならびに温血動物の個々の条件に依存す
る。およそ７５kgの体重の温血動物に勧められる通常の
おおよその１日の投薬量は、セネシオニンもしくはセネ
シフィリンまたはそれらの混合物としておよそ１０mg〜
およそ３０００mgであり、これは所望により数回に分け
て、所望により等しい部分的な投薬量で摂る。
【００２３】
【実施例】以下、好適な実施例により、この発明に係る
化合物の薬学作用を説明するが、この発明の範囲を限定
するものではなく、当業者であれば、いずれも各種の変
更及び修正が行えるものである。
化合物の薬学作用を説明するが、この発明の範囲を限定
するものではなく、当業者であれば、いずれも各種の変
更及び修正が行えるものである。
【００２４】参考例１：キク三七草からのアルカロイド
の抽出 文献 (Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎ
ｉｃａ，２５巻；１９１ページ、１９９０年）に従い、
キク三七草の根５kgを９５％エタノールで４回加熱抽出
した後、減圧濃縮し、これに１Ｎ ＨＣｌを添加して溶
解し、濾過した後、ＮａＯＨを添加して沈殿させ、クロ
ロホルムを加えて抽出した。クロロホルム層を減圧濃縮
し、アセトンを加えて結晶化させた。クロロホルム−ア
セトンから再結晶を行い、キク三七草アルカロイドの白
色結晶を得た。以下の実施例１，２および参考例２，３
ではこうして得た白色結晶を使用した。
の抽出 文献 (Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎ
ｉｃａ，２５巻；１９１ページ、１９９０年）に従い、
キク三七草の根５kgを９５％エタノールで４回加熱抽出
した後、減圧濃縮し、これに１Ｎ ＨＣｌを添加して溶
解し、濾過した後、ＮａＯＨを添加して沈殿させ、クロ
ロホルムを加えて抽出した。クロロホルム層を減圧濃縮
し、アセトンを加えて結晶化させた。クロロホルム−ア
セトンから再結晶を行い、キク三七草アルカロイドの白
色結晶を得た。以下の実施例１，２および参考例２，３
ではこうして得た白色結晶を使用した。
【００２５】参考例２：キク三七草アルカロイドの成分
の分離、構造決定 参考例１の白色結晶を塩化メチレンに溶解し、室温条件
でＨＰＬＣの逆相系のカラム（Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｈ
Ｇ−５：２０mmΦ×２５０mm）によってアルカロイドの
成分を分離した。ＭＳとＮＭＲの分析により、それらは
ピロリチジンアルカロイドのセネシオニンおよびセネシ
フィリンであることを同定した（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ，２５巻；１９１ペー
ジ、１９９０年）。参考例１の白色結晶中のそれぞれの
含有量はセネシオニンが４８％、セネシフィリンが２２
％（いずれも重量％）であった。
の分離、構造決定 参考例１の白色結晶を塩化メチレンに溶解し、室温条件
でＨＰＬＣの逆相系のカラム（Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｈ
Ｇ−５：２０mmΦ×２５０mm）によってアルカロイドの
成分を分離した。ＭＳとＮＭＲの分析により、それらは
ピロリチジンアルカロイドのセネシオニンおよびセネシ
フィリンであることを同定した（Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ，２５巻；１９１ペー
ジ、１９９０年）。参考例１の白色結晶中のそれぞれの
含有量はセネシオニンが４８％、セネシフィリンが２２
％（いずれも重量％）であった。
【００２６】実施例１：Ｄ−ガラクトサミン−ＬＰＳに
よる急性肝障害の誘発とキク三七草アルカロイドによる
抑制効果 ７週齢のＩＣＲ雌性マウスを日本クレア（株）より購入
し、ＳＰＦ（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐａｔｈｏｇｅｎ ｆ
ｒｅｅ）の環境下で一週間予備飼育後、８週齢で実験に
供した。
よる急性肝障害の誘発とキク三七草アルカロイドによる
抑制効果 ７週齢のＩＣＲ雌性マウスを日本クレア（株）より購入
し、ＳＰＦ（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐａｔｈｏｇｅｎ ｆ
ｒｅｅ）の環境下で一週間予備飼育後、８週齢で実験に
供した。
【００２７】Ｄ−ガラクトサミン塩酸塩（ＧａｌＮ：Ｄ
−ｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ・ＨＣｌ，pfanstiehl l
aboratories, INC. USA)を生理食塩水に溶解した後、１
ＮＮａＯＨを用いてpH７．０に調製し、投与量７００mg
／kgを１０μｇ／kgのリポポリサッカライド（ＬＰＳ，
Ｓｉｇｍａ）と同時にマウスの静脈内に投与した。対照
群は同量の生理食塩水をマウスの静脈内に投与した。Ｄ
−ガラクトサミン−ＬＰＳ投与６時間後および２４時間
後にこれらの動物より採血を行なった。マウスの血清由
来酵素であるグルタミン酸オキザロ酢酸アミノ基転移酵
素（ＧＯＴ）、グルタミン酸ピルビン酸アミノ基転移酵
素（ＧＰＴ）の活性は、市販測定キット（国際試薬）を
用いて日立７０５０自動分析装置で測定した。これらの
血清中のトランスアミナーゼ活性はIU／Ｌで示した。ま
た、急性肝障害による実験マウスの死亡率を観察した。
−ｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ・ＨＣｌ，pfanstiehl l
aboratories, INC. USA)を生理食塩水に溶解した後、１
ＮＮａＯＨを用いてpH７．０に調製し、投与量７００mg
／kgを１０μｇ／kgのリポポリサッカライド（ＬＰＳ，
Ｓｉｇｍａ）と同時にマウスの静脈内に投与した。対照
群は同量の生理食塩水をマウスの静脈内に投与した。Ｄ
−ガラクトサミン−ＬＰＳ投与６時間後および２４時間
後にこれらの動物より採血を行なった。マウスの血清由
来酵素であるグルタミン酸オキザロ酢酸アミノ基転移酵
素（ＧＯＴ）、グルタミン酸ピルビン酸アミノ基転移酵
素（ＧＰＴ）の活性は、市販測定キット（国際試薬）を
用いて日立７０５０自動分析装置で測定した。これらの
血清中のトランスアミナーゼ活性はIU／Ｌで示した。ま
た、急性肝障害による実験マウスの死亡率を観察した。
【００２８】キク三七草アルカロイドを極少量の１Ｎ
ＨＣｌで溶解した後、生理食塩水で使用濃度に調製し
た。Ｄ−ガラクトサミン−ＬＰＳ処理一時間前に一回、
キク三七草アルカロイドをマウス静脈内に投与した。
ＨＣｌで溶解した後、生理食塩水で使用濃度に調製し
た。Ｄ−ガラクトサミン−ＬＰＳ処理一時間前に一回、
キク三七草アルカロイドをマウス静脈内に投与した。
【００２９】表１に示すように、正常マウスの血清ＧＯ
ＴおよびＧＰＴ活性に対して、Ｄ−ガラクトサミン−Ｌ
ＰＳ静脈内投与によって６時間後にそれぞれの活性は有
意に増加したが、キク三七草アルカロイドを２５mg／kg
投与することにより、その上昇を低下させることができ
た。 表１ D-ガラクトサミン-LPS投与６時間後の血清 GOTおよび GPT活性 動物数 GOT(IU／L) GPT(IU／L) ─────────────────────────────────── 正常マウス 10 39.2±9.6 15.6±6.0 D-ガラクトサミン-LPS投与群 10 247.8±54.5 336.3±46.7 D-ガラクトサミン-LPS ＋キク三七草アルカロイド 10 111.0±37.7 198.7±30.5 (25mg／kg) ───────────────────────────────────
ＴおよびＧＰＴ活性に対して、Ｄ−ガラクトサミン−Ｌ
ＰＳ静脈内投与によって６時間後にそれぞれの活性は有
意に増加したが、キク三七草アルカロイドを２５mg／kg
投与することにより、その上昇を低下させることができ
た。 表１ D-ガラクトサミン-LPS投与６時間後の血清 GOTおよび GPT活性 動物数 GOT(IU／L) GPT(IU／L) ─────────────────────────────────── 正常マウス 10 39.2±9.6 15.6±6.0 D-ガラクトサミン-LPS投与群 10 247.8±54.5 336.3±46.7 D-ガラクトサミン-LPS ＋キク三七草アルカロイド 10 111.0±37.7 198.7±30.5 (25mg／kg) ───────────────────────────────────
【００３０】また、キク三七草アルカロイドのマウスＧ
ＯＴおよびＧＰＴ低下効果の用量依存性を検討したとこ
ろ、１２．５mg／kgのキク三七草アルカロイドを投与し
た群ではマウス血清のＧＯＴおよびＧＰＴ活性をそれぞ
れ低下させる傾向を示したが、６．２５mg／kg投与群で
は効果がなかった。結果を表２に示す。 表２ D-ガラクトサミン-LPS投与６時間後の血清 GOTおよび GPT活性 動物数 GOT(IU／L) GPT(IU／L) ─────────────────────────────────── 正常マウス 10 69.3±3.4 16.0±1.2 D-ガラクトサミン-LPS投与群 10 451.2±122.6 419.2±137.5 D-ガラクトサミン-LPS ＋キク三七草アルカロイド 10 380.3±76.8 354.8±93.9 (12.5mg／kg) D-ガラクトサミン-LPS ＋キク三七草アルカロイド 10 469.9±94.7 438.8±126.3 (6.25mg／kg) ───────────────────────────────────
ＯＴおよびＧＰＴ低下効果の用量依存性を検討したとこ
ろ、１２．５mg／kgのキク三七草アルカロイドを投与し
た群ではマウス血清のＧＯＴおよびＧＰＴ活性をそれぞ
れ低下させる傾向を示したが、６．２５mg／kg投与群で
は効果がなかった。結果を表２に示す。 表２ D-ガラクトサミン-LPS投与６時間後の血清 GOTおよび GPT活性 動物数 GOT(IU／L) GPT(IU／L) ─────────────────────────────────── 正常マウス 10 69.3±3.4 16.0±1.2 D-ガラクトサミン-LPS投与群 10 451.2±122.6 419.2±137.5 D-ガラクトサミン-LPS ＋キク三七草アルカロイド 10 380.3±76.8 354.8±93.9 (12.5mg／kg) D-ガラクトサミン-LPS ＋キク三七草アルカロイド 10 469.9±94.7 438.8±126.3 (6.25mg／kg) ───────────────────────────────────
【００３１】Ｄ−ガラクトサミン−ＬＰＳ投与２４時間
後の血清ＧＯＴおよびＧＰＴ活性は、Ｄ−ガラクトサミ
ン−ＬＰＳ投与群ではマウス血清のＧＯＴおよびＧＰＴ
活性が著明に増加し、これに対してキク三七草アルカロ
イド（２５mg／kg）投与によりそれぞれの上昇を５８．
６％および４４．１％抑制する効果を示した。また、キ
ク三七草アルカロイド（２５mg／kg）単独処理群はマウ
ス血清ＧＯＴおよびＧＰＴ活性に対して何ら影響を与え
なかった。結果を表３に示す。 表３ D-ガラクトサミン-LPS投与24時間後の血清 GOTおよび GPT活性 動物数 GOT(IU／L) GPT(IU／L) ─────────────────────────────────── 正常マウス 10 83.3±1.9 22.8±2.5 D-ガラクトサミン-LPS投与群 10 5143.1±1438.4 4068.8±1225.0 D-ガラクトサミン-LPS ＋キク三七草アルカロイド 10 2131.0±800.5 2275.9±837.7 (25mg／kg) キク三七草アルカロイド (25mg／kg) 10 107.0±7.1 28.2±3.3 ───────────────────────────────────
後の血清ＧＯＴおよびＧＰＴ活性は、Ｄ−ガラクトサミ
ン−ＬＰＳ投与群ではマウス血清のＧＯＴおよびＧＰＴ
活性が著明に増加し、これに対してキク三七草アルカロ
イド（２５mg／kg）投与によりそれぞれの上昇を５８．
６％および４４．１％抑制する効果を示した。また、キ
ク三七草アルカロイド（２５mg／kg）単独処理群はマウ
ス血清ＧＯＴおよびＧＰＴ活性に対して何ら影響を与え
なかった。結果を表３に示す。 表３ D-ガラクトサミン-LPS投与24時間後の血清 GOTおよび GPT活性 動物数 GOT(IU／L) GPT(IU／L) ─────────────────────────────────── 正常マウス 10 83.3±1.9 22.8±2.5 D-ガラクトサミン-LPS投与群 10 5143.1±1438.4 4068.8±1225.0 D-ガラクトサミン-LPS ＋キク三七草アルカロイド 10 2131.0±800.5 2275.9±837.7 (25mg／kg) キク三七草アルカロイド (25mg／kg) 10 107.0±7.1 28.2±3.3 ───────────────────────────────────
【００３２】一方、表４に示すように、Ｄ−ガラクトサ
ミン−ＬＰＳ投与２４時間後のマウスの死亡率は３３．
３％を示したが、キク三七草アルカロイド（２５mg／k
g）の一回投与により死亡率は２０％に減少した。ま
た、キク三七草アルカロイドのみを２５mg／kg投与した
群では死亡例はなく、肝炎抑制効果を示す用量での安全
性が確認された。 表４ D-ガラクトサミン-LPS投与２４時間後のマウス死亡率 動物数 死亡数 死亡率（％） ─────────────────────────────────── Ｄ−ガラクトサミン-LPS投与群 15 ５ 33.3 Ｄ−ガラクトサミン-LPS ＋キク三七草アルカロイド (25mg／kg) 15 ２ 13.3 キク三七草アルカロイド（25mg／kg） 15 ０ 0.0 ───────────────────────────────────
ミン−ＬＰＳ投与２４時間後のマウスの死亡率は３３．
３％を示したが、キク三七草アルカロイド（２５mg／k
g）の一回投与により死亡率は２０％に減少した。ま
た、キク三七草アルカロイドのみを２５mg／kg投与した
群では死亡例はなく、肝炎抑制効果を示す用量での安全
性が確認された。 表４ D-ガラクトサミン-LPS投与２４時間後のマウス死亡率 動物数 死亡数 死亡率（％） ─────────────────────────────────── Ｄ−ガラクトサミン-LPS投与群 15 ５ 33.3 Ｄ−ガラクトサミン-LPS ＋キク三七草アルカロイド (25mg／kg) 15 ２ 13.3 キク三七草アルカロイド（25mg／kg） 15 ０ 0.0 ───────────────────────────────────
【００３３】実施例２：Ｐ．ａｃｎｅｓ−ＬＰＳによる
急性肝障害の誘発とキク三七草アルカロイドによる抑制
効果 ７週齢のＩＣＲ雌性マウスを日本クレア（株）より購入
し、ＳＰＦの環境下で一週間予備飼育後、８週齢で実験
に供した。
急性肝障害の誘発とキク三七草アルカロイドによる抑制
効果 ７週齢のＩＣＲ雌性マウスを日本クレア（株）より購入
し、ＳＰＦの環境下で一週間予備飼育後、８週齢で実験
に供した。
【００３４】生理食塩水に懸濁したＰ．ａｃｎｅｓ死菌
１mg／マウス を静脈内に投与した。４日後に１μｇ／
kgのリポポリサッカライド（ＬＰＳ，Ｓｉｇｍａ）をマ
ウス静脈内に投与し、急性肝障害を惹起させた。対照群
は同量の生理食塩水をマウス静脈内に投与した。ＬＰＳ
投与２４時間後にこれらの動物より採血を行なった。マ
ウスの血清由来酵素であるグルタミン酸オキザロ酢酸ア
ミノ基転移酵素（ＧＯＴ）、グルタミン酸ピルビン酸ア
ミノ基転移酵素（ＧＰＴ）の活性は、市販測定キット
（国際試薬）を用いて日立７０５０自動分析装置で測定
した。これらの血清中のトランスアミナーゼ活性はIU／
Ｌで示した。また、ＬＰＳ投与３時間後および２４時間
後に急性肝障害によるマウスの死亡率を観察した。
１mg／マウス を静脈内に投与した。４日後に１μｇ／
kgのリポポリサッカライド（ＬＰＳ，Ｓｉｇｍａ）をマ
ウス静脈内に投与し、急性肝障害を惹起させた。対照群
は同量の生理食塩水をマウス静脈内に投与した。ＬＰＳ
投与２４時間後にこれらの動物より採血を行なった。マ
ウスの血清由来酵素であるグルタミン酸オキザロ酢酸ア
ミノ基転移酵素（ＧＯＴ）、グルタミン酸ピルビン酸ア
ミノ基転移酵素（ＧＰＴ）の活性は、市販測定キット
（国際試薬）を用いて日立７０５０自動分析装置で測定
した。これらの血清中のトランスアミナーゼ活性はIU／
Ｌで示した。また、ＬＰＳ投与３時間後および２４時間
後に急性肝障害によるマウスの死亡率を観察した。
【００３５】キク三七草アルカロイドを極少量の１Ｎ
ＨＣｌで溶解した後、生理食塩水で使用濃度に調製し、
ＬＰＳ投与の前日とＬＰＳ投与の一時間前の二回、これ
をマウス静脈内に投与した。
ＨＣｌで溶解した後、生理食塩水で使用濃度に調製し、
ＬＰＳ投与の前日とＬＰＳ投与の一時間前の二回、これ
をマウス静脈内に投与した。
【００３６】キク三七草アルカロイドのマウスＧＯＴお
よびＧＰＴ低下効果の用量依存性を検討した。２６．３
mg／kgおよび１７．５mg／kgのキク三七草アルカロイド
を投与した群ではマウス血清のＧＯＴおよびＧＰＴ活性
を低下させ、肝障害の抑制効果が認められ、１１．７mg
／kgの投与群ではマウス血清のＧＯＴおよびＧＰＴ活性
をそれぞれ低下させる傾向を示したが、７．８mg／kg投
与群では効果がなかった。結果を表５に示す。 表５ P.acnes-LPS 投与24時間後の血清 GOTおよび GPT活性 動物数 GOT(IU／L) GPT(IU／L) ─────────────────────────────────── 正常マウス 10 77.4±6.3 23.6±4.7 P.acnes-LPS 投与群 10 317.8±95.7 164.0±79.0 P.acnes-LPS ＋キク三七草アルカロイド 10 167.7±46.9 65.5±20.7 (26.3mg／kg) P.acnes-LPS ＋キク三七草アルカロイド 10 138.8±29.3 71.0±20.6 (17.5mg／kg) P.acnes-LPS ＋キク三七草アルカロイド 10 195.1±47.8 109.1±30.6 (11.7mg／kg) P.acnes-LPS ＋キク三七草アルカロイド 10 345.1±54.1 157.3±57.4 （7.8mg ／kg) ───────────────────────────────────
よびＧＰＴ低下効果の用量依存性を検討した。２６．３
mg／kgおよび１７．５mg／kgのキク三七草アルカロイド
を投与した群ではマウス血清のＧＯＴおよびＧＰＴ活性
を低下させ、肝障害の抑制効果が認められ、１１．７mg
／kgの投与群ではマウス血清のＧＯＴおよびＧＰＴ活性
をそれぞれ低下させる傾向を示したが、７．８mg／kg投
与群では効果がなかった。結果を表５に示す。 表５ P.acnes-LPS 投与24時間後の血清 GOTおよび GPT活性 動物数 GOT(IU／L) GPT(IU／L) ─────────────────────────────────── 正常マウス 10 77.4±6.3 23.6±4.7 P.acnes-LPS 投与群 10 317.8±95.7 164.0±79.0 P.acnes-LPS ＋キク三七草アルカロイド 10 167.7±46.9 65.5±20.7 (26.3mg／kg) P.acnes-LPS ＋キク三七草アルカロイド 10 138.8±29.3 71.0±20.6 (17.5mg／kg) P.acnes-LPS ＋キク三七草アルカロイド 10 195.1±47.8 109.1±30.6 (11.7mg／kg) P.acnes-LPS ＋キク三七草アルカロイド 10 345.1±54.1 157.3±57.4 （7.8mg ／kg) ───────────────────────────────────
【００３７】一方、表６に示すように、Ｐ．ａｃｎｅｓ
−ＬＰＳ投与マウスの死亡率は３時間後に４０％、２４
時間後に８０％を示したが、これに対してキク三七草ア
ルカロイド（２５mg／kg）の投与はＰ．ａｃｎｅｓ−Ｌ
ＰＳ肝障害に起因する死亡率を低下させた。また、キク
三七草アルカロイドのみを２５mg／kg投与した群では死
亡例はなく、肝炎抑制効果を示す用量での安全性が確認
された。 表６ P.acnes-LPS 投与３時間後および24時間後のマウス死亡率 動物数 死亡数 死亡数 （３時間）（24時間） ─────────────────────────────────── P.acnes-LPS 投与群 10 ４ ８ P.acnes-LPS ＋キク三七草アルカロイド (25mg／kg) 10 ０ ５ キク三七草アルカロイド（25mg／kg） 10 ０ ０ ───────────────────────────────────
−ＬＰＳ投与マウスの死亡率は３時間後に４０％、２４
時間後に８０％を示したが、これに対してキク三七草ア
ルカロイド（２５mg／kg）の投与はＰ．ａｃｎｅｓ−Ｌ
ＰＳ肝障害に起因する死亡率を低下させた。また、キク
三七草アルカロイドのみを２５mg／kg投与した群では死
亡例はなく、肝炎抑制効果を示す用量での安全性が確認
された。 表６ P.acnes-LPS 投与３時間後および24時間後のマウス死亡率 動物数 死亡数 死亡数 （３時間）（24時間） ─────────────────────────────────── P.acnes-LPS 投与群 10 ４ ８ P.acnes-LPS ＋キク三七草アルカロイド (25mg／kg) 10 ０ ５ キク三七草アルカロイド（25mg／kg） 10 ０ ０ ───────────────────────────────────
【００３８】参考例３：キク三七草アルカロイドによる
肝臓毒性の誘発および急性毒性 ７週齢のＩＣＲ雌性マウスを日本クレア（株）より購入
し、ＳＰＦの環境下で一週間予備飼育後、８週齢で実験
に供した。
肝臓毒性の誘発および急性毒性 ７週齢のＩＣＲ雌性マウスを日本クレア（株）より購入
し、ＳＰＦの環境下で一週間予備飼育後、８週齢で実験
に供した。
【００３９】キク三七草アルカロイドを極少量の１Ｎ
ＨＣｌで溶解した後、生理食塩水で使用濃度に調製し、
静脈内に一回投与した。投与２４時間後にこれらの動物
より採血を行ない、マウスの血清由来酵素であるグルタ
ミン酸オキザロ酢酸アミノ基転移酵素（ＧＯＴ）、グル
タミン酸ピルビン酸アミノ基転移酵素（ＧＰＴ）の活性
を、市販測定キット（国際試薬）を用いて日立７０５０
自動分析装置で測定した。これらの血清中のトランスア
ミナーゼ活性はIU／Ｌで示した。８８．８mg／kg以下の
投与量では肝臓障害作用の発現は認められなかった。結
果を表７に示す。 表７ キク三七草アルカロイド投与24時間後の血清 GOTおよび GPT活性 動物数 GOT(IU／L) GPT(IU／L) ─────────────────────────────────── 正常マウス 10 77.4±6.3 23.6±4.7 キク三七草アルカロイド (200.0mg／kg） 10 （全数死亡で測定できず） キク三七草アルカロイド (133.3mg／kg） 10 1346.4±193.6 1514.6±208.4 キク三七草アルカロイド (88.8 mg／kg） 10 87.3±4.8 21.2±0.94 キク三七草アルカロイド (59.3 mg／kg） 10 82.0±7.9 17.2±0.6 キク三七草アルカロイド (39.5 mg／kg） 10 79.0±6.8 18.8±3.7 キク三七草アルカロイド (7.8mg／kg） 10 76.3±7.4 25.6±1.9 ───────────────────────────────────
ＨＣｌで溶解した後、生理食塩水で使用濃度に調製し、
静脈内に一回投与した。投与２４時間後にこれらの動物
より採血を行ない、マウスの血清由来酵素であるグルタ
ミン酸オキザロ酢酸アミノ基転移酵素（ＧＯＴ）、グル
タミン酸ピルビン酸アミノ基転移酵素（ＧＰＴ）の活性
を、市販測定キット（国際試薬）を用いて日立７０５０
自動分析装置で測定した。これらの血清中のトランスア
ミナーゼ活性はIU／Ｌで示した。８８．８mg／kg以下の
投与量では肝臓障害作用の発現は認められなかった。結
果を表７に示す。 表７ キク三七草アルカロイド投与24時間後の血清 GOTおよび GPT活性 動物数 GOT(IU／L) GPT(IU／L) ─────────────────────────────────── 正常マウス 10 77.4±6.3 23.6±4.7 キク三七草アルカロイド (200.0mg／kg） 10 （全数死亡で測定できず） キク三七草アルカロイド (133.3mg／kg） 10 1346.4±193.6 1514.6±208.4 キク三七草アルカロイド (88.8 mg／kg） 10 87.3±4.8 21.2±0.94 キク三七草アルカロイド (59.3 mg／kg） 10 82.0±7.9 17.2±0.6 キク三七草アルカロイド (39.5 mg／kg） 10 79.0±6.8 18.8±3.7 キク三七草アルカロイド (7.8mg／kg） 10 76.3±7.4 25.6±1.9 ───────────────────────────────────
【００４０】キク三七草アルカロイドを極少量の１Ｎ
ＨＣｌで溶解した後、生理食塩水で使用濃度に調製し、
静脈内に一回投与した。投与２４時間後の死亡率から、
プロビット法によりキク三七草アルカロイドの急性毒性
を計算した結果、ＬＤ50は１６６．６mg／kgであった。
ＨＣｌで溶解した後、生理食塩水で使用濃度に調製し、
静脈内に一回投与した。投与２４時間後の死亡率から、
プロビット法によりキク三七草アルカロイドの急性毒性
を計算した結果、ＬＤ50は１６６．６mg／kgであった。
【００４１】
【発明の効果】以上説明したように、この発明の医薬組
成物に係るキク三七草から抽出した有効成分であるセネ
シオニンおよびセネシフィリンを含むキク三七草アルカ
ロイドは、肝炎および肝障害の予防または治療に使用で
きる。
成物に係るキク三七草から抽出した有効成分であるセネ
シオニンおよびセネシフィリンを含むキク三七草アルカ
ロイドは、肝炎および肝障害の予防または治療に使用で
きる。
Claims (6)
- 【請求項１】 キク三七草から抽出したアルカロイドを
有効成分とする、肝炎および肝障害の予防または治療に
使用する医薬。 - 【請求項２】 アルカロイドがセネシオニン、セネシフ
ィリンまたはこれらの混合物からなるアルカロイドであ
る、請求項１記載の肝炎および肝障害の予防または治療
に使用する医薬。 - 【請求項３】 肝炎および肝障害が、ウイルス性肝炎、
アルコール性肝障害、各種薬物性肝障害およびその他に
起因する肝障害ならびに肝炎および肝障害に起因する臨
床的症状である、請求項１記載の肝炎および肝障害の予
防または治療に使用する医薬。 - 【請求項４】 キク三七草から抽出したアルカロイドの
有効量と、薬学的に許容しうる担体、希釈剤またはこれ
らの混合物とからなる、肝炎および肝障害の予防または
治療に使用する医薬組成物。 - 【請求項５】 アルカロイドがセネシオニン、セネシフ
ィリンまたはこれらの混合物からなるアルカロイドであ
る、請求項４記載の肝炎および肝障害の予防または治療
に使用する医薬組成物。 - 【請求項６】 肝炎および肝障害が、ウイルス性肝炎、
アルコール性肝障害、各種薬物性肝障害およびその他に
起因する肝障害ならびに肝炎および肝障害に起因する臨
床的症状である、請求項４記載の肝炎および肝障害の予
防または治療に使用する医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9058852A JPH10251154A (ja) | 1997-03-13 | 1997-03-13 | 肝炎抑制組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9058852A JPH10251154A (ja) | 1997-03-13 | 1997-03-13 | 肝炎抑制組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10251154A true JPH10251154A (ja) | 1998-09-22 |
Family
ID=13096226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9058852A Pending JPH10251154A (ja) | 1997-03-13 | 1997-03-13 | 肝炎抑制組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10251154A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101670060A (zh) * | 2009-10-15 | 2010-03-17 | 王峰 | 一种治疗肝气郁滞、胸痹痞满病症的中药组合物及制备方法 |
| CN104547930A (zh) * | 2015-01-12 | 2015-04-29 | 白忠可 | 脾虚湿热甲型黄疸肝炎清热利湿药剂及制备方法 |
| JP2015524813A (ja) * | 2013-05-15 | 2015-08-27 | 李▲偉▼▲権▼Ｗｅｉｑｕａｎ ＬＩ | タカサゴサンシチソウの肝炎を治療する薬物又は保健用食品の製造への応用 |
-
1997
- 1997-03-13 JP JP9058852A patent/JPH10251154A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101670060A (zh) * | 2009-10-15 | 2010-03-17 | 王峰 | 一种治疗肝气郁滞、胸痹痞满病症的中药组合物及制备方法 |
| JP2015524813A (ja) * | 2013-05-15 | 2015-08-27 | 李▲偉▼▲権▼Ｗｅｉｑｕａｎ ＬＩ | タカサゴサンシチソウの肝炎を治療する薬物又は保健用食品の製造への応用 |
| CN104547930A (zh) * | 2015-01-12 | 2015-04-29 | 白忠可 | 脾虚湿热甲型黄疸肝炎清热利湿药剂及制备方法 |
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|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040310 |
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| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071002 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080219 |