CN110536690B - 用于预防或治疗丙型肝炎病毒感染疾病的药学组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预防或治疗丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)感染疾病的药学组合物。本发明的用于预防或治疗丙型肝炎病毒感染疾病的药学组合物含有龙芽草属植物提取物及五倍子提取物，因此对人体无害，并具有有效地抑制丙型肝炎病毒的增殖的效果。

Description

用于预防或治疗丙型肝炎病毒感染疾病的药学组合物
技术领域
本发明涉及用于预防或治疗由丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)的感染引起的疾病的药学组合物。
背景技术
丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV：以下称为“HCV”)主要由输血及社区获得性感染(community-acquired)引起。若被丙型肝炎病毒感染，则在出现其征兆的情况下，约20％发展成急性肝炎，而约80％左右发展成慢性肝炎，其中约有30％发展成肝硬化及肝癌。根据近来的报告显示，全世界有约2亿人以上被丙型肝炎病毒感染，根据推测在美国就有450万人以上(最高高达1500万人)而欧洲有500万人以上为丙型肝炎患者。
到目前为止，还不存在针对丙型肝炎的卓越的疫苗或有效的治疗剂，因此世界上的许多制药公司和研究所都在开发丙型肝炎的治疗剂。与乙型肝炎相比，丙型肝炎在全世界分布均匀，转移至肝硬化或肝癌的比例远高于乙型肝炎。而且发展成慢性肝炎的比率更高，所以对于这种发展机制的研究仍在继续。并且，丙型肝炎不仅可通过输血，而且还可通过药物的静脉注射或纹身来感染，但主要通过直接的血液接触来感染。一旦被丙型肝炎病毒感染，大多数患者就会发展成慢性肝炎，并再次发展成肝硬化或肝癌。因此，目前迫切需要开发有效的疫苗和治疗剂。丙型肝炎病毒在病毒株(strain)中具有多种遗传型(genotype)并经常发生突变(mutation)，在由丙型肝炎病毒引起的慢性肝炎的情况下，遗传变异型(genetic variants)也导致再次感染(reinfection)、同时感染(coinfection)等。因此，开发丙型肝炎的有效疫苗很难取得成功。
目前，作为丙型肝炎的治疗方法实施并用干扰素α(Interferon-α)和利巴韦林(Ribavirin)的治疗方法，但其治疗率很低，副作用非常严重。在干扰素疗法的情况下，完全没有反应的情况占约25％，出现临时反应后复发的情况占约25％。在剩下的50％的患者中，直到治疗结束为止谷丙转氨酶(ALT)值保持正常且丙型肝炎病毒核糖核酸(RNA)变为阴性，其中50％左右在治疗结束后3～6个月内复发，结果只有25％左右能够维持6个月以上的治疗效果并出现持续病毒应答(sustained viral response)。并且，丙型肝炎病毒中存在6种基因型(genotype)，但韩国最多的1b型对干扰素治疗的反应不如与2型、3型。基于上述原因，与利巴韦林并用时，但在此情况下，治疗效果会提高2倍左右，但单独使用利巴韦林时几乎无效，并且红血球被破坏，导致出现贫血等副作用，因此主要在干扰素治疗中没有反应或复发的情况下开处方。因此，到目前为止，尚未开发对丙型肝炎病毒起特殊作用，抑制其增殖，能够有效治疗丙型肝炎的抗病毒药物。
作为天然植物中对病毒感染有治疗效果或对普通肝细胞具有保护效果的已知的成分有甘草皂苷(glycyrrhizin)、儿茶素(catechin)、水飞蓟素(silymarin)等，据报道，上述成分虽然能够抑制肝炎病毒的复制并具有优秀的肝保护功能，但未能开发成治疗剂(Altern Med Rev 1999Aug；4(4)：220-38，Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He ZaZhi1992Aug；12)。
因此需要开发副作用小且治疗效果优秀的丙型肝炎病毒治疗剂。
发明内容
技术问题
本发明为了解决上述问题而提出，提供通过增加肝细胞的自噬作用来有效地预防或治疗丙型肝炎病毒感染疾病的药学组合物。
解决问题的方案
在本发明适当的实施方式中，用于预防或治疗丙肝病毒感染疾病的药学组合物的特征在于，包含龙亚草属植物提取物及五倍子提取物。
并且，本发明的药学组合物的特征在于，增加肝细胞的自噬作用。
并且，本发明的药学组合物的特征在于，通过使用C1-C4的醇溶剂来提取上述龙芽草属植物提取物。
并且，本发明的药学组合物的特征在于，通过使用C1-C4的醇溶剂来提取上述五倍子提取物。
并且，本发明的药学组合物的特征在于，优选地，上述龙芽草属植物为龙芽草(Agrimonia pilosa L.)，上述龙芽草提取物包含木犀草素7-O-β-D葡糖苷酸(luteolin7-O-beta-D glucuronide)。
并且，本发明的药学组合物的特征在于，以5：5至8：2的重量比混合上述龙芽草属植物提取物与五倍子提取物。
在本发明的适当的另一实施方式中，用于预防或治疗丙型肝炎病毒感染疾病的食品组合物的特征在于，包含龙芽草属植物提取物及五倍子提取物。
发明的效果
本发明的用于预防或治疗由丙型肝炎病毒引起的感染疾病的药学组合物含有龙芽草属植物提取物及五倍子提取物，因此对人体无害，并具有有效地抑制丙型肝炎病毒的增殖的效果。
附图说明
图1为比较了龙芽草属植物的自噬诱导效果。
图2示出欧洲龙芽草(Agrimonia eupatoria L.)及龙芽草(Agrimonia pilosaL.)提取物的紫外-可见光(UV-vis)光谱(上面为龙芽草提取物光谱，下面为欧洲龙芽草提取物的光谱)。
图3示出五倍子提取物的自噬诱导效果。
图4为制备龙芽草(Agrimonia pilosa L.)提取物时，根据乙醇浓度表现的诱导自噬活性。
图5示出根据混合有龙芽草(Agrimonia pilosa L.)提取物与五倍子提取物的提取混合物重量比的自噬诱导效果。
图6比较了根据龙芽草(Agrimonia pilosa L.)提取物与五倍子提取物及提取混合物的时间的自噬诱导效果。
图7为本发明提取混合物对丙型肝炎病毒的抑制效率。
具体实施方式
以下详细说明本发明。在此之前，本发明的说明书以及发明要求保护范围中使用的术语或词语不应被解释为限制通常或词典含义，发明人为了以最好的方法说明自己的发明，基于可适当地定义术语概念的原则，应被解释为符合本发明的技术思想的含义和概念。因此，记载于本说明书实施例的结构仅为本发明最优选的一实施例，并不代表本发明的全部技术思想，因此，需要理解的是，在本申请角度中，还具有可以代替这些的多种等同技术方案和变形例。
本发明的用于预防或治疗丙型肝炎病毒感染疾病的药学组合物的特征在于，包含龙芽草属植提取物以及五倍子提取物。
本发明中所使用的龙芽草为生长在野山或田野中的多年生草，有龙芽草、仙鹤草、黄花草、脱力草等多种名称。具有在民间用作止血剂或止泻剂的例子，也有用作胃溃疡、肠炎、肾脏及关节炎治疗药的例子。尤其，属于龙芽草属的一些物种以往已被用于抗癌及免疫调节。龙芽草属植物成分之一的仙鹤草素(Agrimonin)是具有免疫调节作用的单宁成分，还通过诱导白细胞介素-1来起到抗癌作用。
并且，本发明中所使用的五倍子为由盐肤木(Rhus javanica L.)或其他同属植物的漆树科(Anacardiaceae)的叶子上的五倍子蚜虫(Melaphis chinensis Bell)刺伤而生成的虫巢，其中50～70％为没食子单宁类，五倍子酸、五没食子酰葡萄糖(pentagalloylglucose)为主要成分。
本发明的药学组合物包含龙芽草属植物提取物及五倍子提取物，增强肝细胞的自噬作用。自噬(自我吞噬，autophagy)是一种在调节过程中自然分解不必要或不具有功能的细胞组分的破坏机制，本发明的药学组合物可通过增加或诱导上述自噬来预防或治疗由丙型肝炎病毒感染引起的疾病。
由上述丙型肝炎病毒感染引起的疾病可包括由丙型肝炎病毒引起的丙型肝炎、可由这种丙型肝炎状态逐渐慢性化发展的由丙型肝炎病毒引发的肝纤维化、肝硬化以及肝癌，但并不限于此，可以是由丙型肝炎病毒感染引发的全部疾病。
另一方面，可根据公知的植物提取方法获得上述龙芽草属植物提取物，优选地，可利用有机溶剂来提取。
作为使用有机溶剂的制备龙芽草属植物提取物的一例，可使用有机溶剂提取龙芽草属植物并去除水溶性分馏物，从而获得有机溶剂分馏物。作为另一例，使用有机溶剂提取植物的全草后，通过处理非水溶性有机溶剂来分离有机溶剂分馏物和水溶性分馏物，随后，用非水溶性有机溶剂处理水溶性分馏物，从而可获得各个分馏物和水溶性分馏物。
优选地，为了制备本发明的龙芽草属植物提取物而使用的有机溶剂可包含C1-C4的醇溶剂，更优选地，可包含乙醇溶剂，最优选地，可包含30～80重量百分比的乙醇。
并且，根据本发明可使用的龙芽草属植物的种类可包括有欧洲龙芽草(Agrimoniaeupatoria L.)、龙芽草(Agrimonia pilosa L.)、拖叶龙芽草(Agrimonia coreana N)、Agrimonia coreana N.for.pilosella Satake、Agrimonia gryposepala、Agrimoniarostellata、Agrimonia pubescens、Agrimonia parviflora、Agrimonia striata、Agrimonia ordorata、Agrimonia incisa、Agrimonia polyphylla、Agrimoniamicrocarpa、Agrimonia bracteata、Agrimonia repens、Agrimonia platycarpa、Agrimonia pumila以及亚洲龙芽草(Agrimonia asiatica)中的任意一种，最优选为龙芽草(Agrimonia pilosa L.)
与其他龙芽草属植物不同，上述龙芽草提取物含有大量的木犀草素7-O-β-D葡糖苷酸，因上述成分能够有效地预防或治疗丙型病毒感染引起的疾病。
并且，可根据公知的植物提取方法来获得上述五倍子提取物，优选地，可使用有机溶剂来提取。
作为使用有机溶剂来制备五倍子提取物的一例，可使用有机溶剂提取五倍子植物并去除水溶性分馏物，从而获得有机溶剂分馏物。作为另一例，使用有机溶剂提取植物的全草后，通过处理非水溶性有机溶剂来分离有机溶剂分馏物和水溶性分馏物，随后，用非水溶性有机溶剂处理水溶性分馏物，从而可获得各个有机溶剂分馏物和水溶性分馏物。
优选地，为了制备本发明的五倍子提取物而使用的有机溶剂可包含C1-C4的醇溶剂，更优选地，可包含乙醇溶剂，最优选地，可包含30～80重量百分比的乙醇。
并且，能够以5：5至8：2的重量比混合上述龙芽草属植物提取物与五倍子提取物，更优选地，能够以6：4至7：3的重量比混合。在超过上述重量比混合的情况下，肝细胞自噬活性降低，对由丙型病毒感染引起的疾病的预防或治疗无效。
并且，上述龙芽草属植物提取物及五倍子提取物的提取混合物，能够以药剂学上有效的量单独使用，或者也可以作为药物组合物给药，所述药物组合物含有与一个以上的药剂学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。术语“药剂学上有效的量”是指足以以能够适用于医学治疗或预防的合理受益或风险比治疗或预防疾病的提取物的量。但是，所有人多会理解，包含本发明的龙芽草属植物提取物及五倍子提取物的药学组合物的总日剂量将由医生在合理的医学判断下确定。对特定患者的特定有效量的水平根据包括疾病及其严重程度、所使用的提取物的活性、所使用的特定组合物；患者的年龄、体重、健康、性别及饮食、所使用的特定提取物的给药时间、给药途径及排出比率；治疗时间、与所使用的特定提取物同时使用的药物在内的因素以及其他医学领域中知晓的因素确定。例如，本领域技术人员充分意识到将提取物的用量设定在低于实现所需治疗效果的水平，然后缓慢增加直至达到所需效果。
并且，可通过常规的途径来给药包含本发明的龙芽草属植物提取物及五倍子提取物的复合提取物，例如，能够以片剂、胶囊、糖衣丸或膜包衣片剂、液剂或悬浮剂的口服形式给药。
将本发明的复合提取物与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合，以提供特定剂型的药剂学组合物。药学组合物由常规方法来剂型，并以药剂学上适当的形态给药。例如，口服用固形剂中可含有活性化合物与稀释剂(例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉)、悬浮剂(例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇)、结合剂(例如，淀粉、阿拉伯胶、明胶甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如，淀粉、海藻酸、海藻酸盐或淀粉乙醇酸钠)、缩甲醛混合物、染料、甜味剂、湿润剂(例如，卵磷脂、聚山梨酯、十二烷基硫酸盐)以及通常使用于制药的药物学非活性物质。这些药剂可根据公知的方法，例如混合、颗粒化、压片、糖衣或膜包衣工序手段来制备。
作为口服给药本发明复合提取物的其他方式，可列举液体分散液，典型地，可以为糖浆、乳化液或悬浮液。以悬浮液及乳化液可含有例如天然胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇作为载体。
并且，本发明提供包含龙芽草属植物提取物及五倍子提取物作为为有效成分的对肝疾病的预防及治疗有辅助作用的食品。本发明的食品组合物对应于功能性食品(functional food)、营养补充剂(nutritional supplement)、营养剂(nutrient)、药用食品(pharmafood)、保健食品(health food)、保健品(nutraceutical)、防癌食品(designerfood)、食品添加剂(food addtives)等所有形态。本领域技术人员将理解，关于上述类型的食品组合物，可以以常规的方式制备各种形式。例如，保健食品主要以茶、果汁、果冻及饮料的形态食用，其通常用于民间疗法中。并且，功能食品可以为糖果、酸奶、饼干、黄油、人造黄油等形态。并且，食品添加剂可以为粉末或浓缩液的形态。
以上说明仅例示性地描述了本发明的技术思想，在本发明所属技术领域的普通技术人员可以在不脱离本发明本质特性的情况下，可以进行多种修改及变形。因此，本发明公开的实施例并非限定本发明的技术思想，而是为了说明，并且这些实施例并不限制本发明的技术思想范围。本发明的保护范围应由上述发明保护要求来解释，并且落入本等同范围内的所有技术思想应被解释为包括在本发明的发明要求保护范围内。
以下，通过实施例进一步详细说明本发明。实施例仅用于更具体地说明本发明，对本领域技术人员显而易见的是，根据本发明的要旨，本发明的范围不受这些实施例的限制。
制备例1
分别干燥欧洲龙芽草(Agrimonia eupatoria L.)、龙芽草(Agrimonia pilosaL.)以及拖叶龙芽草(Agrimonia coreana N.)的全草后粉碎，在每20kg的粉碎物中加入200L的50重量百分比的乙醇，在80℃的温度下回流提取6小时，并浓缩成20Brix后，进行喷雾干燥，获得1.5kg的龙芽草属提取物。
制备例2
获取济州岛一带的五倍子进行干燥后，将干燥的五倍子进行阴干细切，粉碎细切的五倍子后，在每20kg的粉碎物中加入200L的50重量百分比的乙醇，浓缩成20Brix后，进行喷雾干燥，获得1.5kg的五倍子提取物。
实验例1
以老鼠肝癌细胞系的hepa1c1c-7细胞(韩国细胞系库(Korea Cell Line Bank)，KCLB22026)为对象，确认在上述制备例1中制备的提取物的自噬诱导效果，其结果如图1所示。
参照图1，与欧洲龙芽草(Agrimonia eupatoria L.)提取物及拖叶龙芽草(Agrimonia coreana N.)提取相比，龙芽草(Agrimonia pilosa L.)提取物的自噬活性更高。
实验例2
以在上述制备例1中准备的欧洲龙芽草(Agrimonia eupatoria L.)及龙芽草(Agrimonia pilosa L.)提取物为对象分析了紫外线-可见光(UV-vis)光谱，其结果如图2所示。
参照图2，在龙芽草(Agrimonia pilosa L.)提取物中含有欧洲龙芽草(Agrimoniaeupatoria L.)提取物未包含的化合物，分析结果显示上述化合物为木犀草素7-O-β-D葡糖苷酸(luteolin 7-O-beta-D glucuronide)。
龙芽草(Agrimonia pilosa L.)提取物和欧洲龙芽草(Agrimonia eupatoria L.)提取物虽为同种植物的提取物，但在木犀草素7-O-β-D葡糖苷酸等成分方面存在差异，因此，认为自噬活性等方面也具有差异。
实验例3
图3示出了，以老鼠肝癌细胞主的hepa1c1c-7细胞(韩国细胞系库，KCLB22026)为对象，对根据在上述制备例2中准备的提取物含量(浓度)的自噬诱导效果进行了评价，其结果如图3所示。
参照图3可确认，五倍子提取物浓度越高，自噬活性越活跃。
实验例4
以老鼠肝癌细胞主hepa1c1c-7细胞(韩国细胞系库，KCLB22026)为对象，对根据上述实施例1中具有效果优秀的龙芽草(Agrimonia pilosa L.)提取物的提取溶剂的浓度的自噬活性效果进行了评价。
根据制备例1的方法制备了龙芽草(Agrimonia pilosa L.)提取物，通过将乙醇的浓度改成0重量百分比、30重量百分比、50重量百分比、70重量百分比、100重量百分比来进行提取，并且针对各提取物的结果如图4所示。
参照图4，在使用50重量百分比的乙醇制备提取物的情况下，自噬作用的诱导效果最优。
实施例1
通过混合在实验例1中具有最优的效果的龙芽草(Agrimonia pilosa L.)提取物与在实验例2中具有优秀的效果的五倍子提取物来获得了本发明的提取混合物。
实验例5
以老鼠肝癌细胞主的hepa1c1c-7细胞(韩国细胞系库，KCLB22026)为对象，确认上述制备例1的提取物的自噬活性效果。此时，通过改变龙芽草(Agrimonia pilosa L.)提取物与五倍子提取物的混合比例来比较了其效果，将龙芽草(Agrimonia pilosa L.)和五倍子提取物的混合重量比改成0～10：10～0来进行提取。上述比较结果如图5所示。
参照图5，在以6：4的重量比混合龙芽草(Agrimonia pilosa L.)提取物与五倍子提取物的情况下，自噬活性最优。
实验例6
以老鼠肝癌细胞主的hepa1c1c-7细胞(韩国细胞系库，KCLB22026)为对象，对以6：4的重量比混合在上述实验例5中具有最优效果的龙芽草(Agrimonia pilosa L.)提取物与五倍子提取物的提取混合物随时间变化的自噬活性进行了评价。为了对其进行评价，一起比较了在实验例1中具有最优效果的龙芽草(Agrimonia pilosa L.)提取物与在制备例2中准备的五倍子提取物的活性，其结果如图6所示。
参照图6可确认，将龙芽草(Agrimonia pilosa L.)提取物处理于细胞时，从8小时以后开始出现诱导活性，经过48小时后其活性出现降低趋势(参照图6的(a)部分)，而五倍子提取物在经过24小时后才出现活性。但是，在使用混合龙芽草(Agrimonia pilosa L.)提取物与五倍子提取物的复合提取物的情况下，可确认从8小时到48小时为止自噬活性增加并保持(参照图6的(c)部分)。
实验例7
对老鼠肝癌细胞主的hepa1c1c-7细胞(韩国细胞系库，KCLB22026)处理200μL的感染人的血液(中国人民解放军第302医院)，24小时后处理TRIZOL(Ambion bylifetechnologies，TRIzol LS Reagent)。通过分别加入在制备例1中准备的欧洲龙芽草(Agrimonia eupatoria L.)提取物、龙芽草(Agrimonia pilosa L.)提取物、包含在龙芽草(Agrimonia pilosa L.)提取物中的木犀草素7-O-β-D葡糖苷酸(luteolin7-O-beta-Dglucuronide)、在制备例2中准备的五倍子提取物、实施例1的提取混合物(以6：4重量比例混合在实验例3中具有最优效果的龙芽草(Agrimonia pilosa L.)提取物与五倍子提取物的提取混合物)来对丙型肝炎病毒的抑制效果进行了评价，其结果如下述表1所示。
表1
Figure BDA0002238904590000091
参照上述表1，与欧洲龙芽草(Agrimonia eupatoria L.)提取物和五倍子提取物相比，龙芽草(Agrimonia pilosa L.)提取物及包含在其中的木犀草素7-O-β-D葡糖苷酸的病毒的抑制效果更优。
并且，为了评价丙型肝炎病毒的抑制效果，确认了丙型肝炎病毒/β-肌动蛋白(β-actin)比例的变化。
参照图7，在肝细胞处理丙型肝炎患者血液的样本(1号)中，确认丙型肝炎病毒增殖，但是在肝细胞处理丙型肝炎患者血液后处理上述提取混合物的样本(2号)中，可确认丙型肝炎病毒的增殖受到抑制。

Claims (3)

1.一种用于预防或治疗丙型肝炎病毒感染疾病的药学组合物，其特征在于，其有效成分由龙芽草属植物提取物及五倍子提取物组成，
其中，所述龙芽草属植物提取物与五倍子提取物以5：5至8：2的重量比混合，
所述龙芽草属植物为龙芽草(Agrimonia pilosa L.)，
所述龙芽草属植物提取物和所述五倍子提取物通过使用C1-C4的醇溶剂来提取。
2.根据权利要求1所述的用于预防或治疗丙型肝炎病毒感染疾病的药学组合物，其特征在于，上述组合物增加肝癌细胞的自噬作用。
3.根据权利要求1所述的用于预防或治疗丙型肝炎病毒感染疾病的药学组合物，其特征在于，上述龙芽草提取物包含木犀草素7-O-β-D葡糖苷酸。
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