KR20180101460A - 근육의 보호에서 시스탄케 투불로사 추출물 및 이소악테오사이드의 용도 - Google Patents
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Abstract
약물 또는 식품의 제조를 위한 시스탄케 투불로사 추출물, 이소악테오사이드 및/또는 이소악테오사이드의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 개시되어 있으며, 상기 약물 또는 식품은 근육을 보호하기 위해 사용된다. 상기 약물은 특히 항-근세포 손상에 대해 사용되어 특히 노화, 질환 및/또는 악액질로 인한 근손실이 조절, 치료 및/또는 지연되도록 한다. 상기 식품은 건강 식품, 영양 보충용 식품 또는 특수 영양 식품이다.
Description
본 발명은 시스탄케 투불로사(Cistanche tubulosa) 추출물 및 이소악테오사이드(일예로, 시스탄케 투불로사 추출물의 성분) 또는 이소악테오사이드의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 손상에 대해 근세포를 보호함으로써 근손실, 특히, 노화, 질환 및/또는 악액질에 의해 유발되는 근손실을 조절, 치료 및/또는 지연시킴을 포함하는, 근육을 보호하는데 있어서 시스탄케 투불로사 추출물, 이소악테오사이드 또는 이소악테오사이드의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
근육 조직은 포유동물에서 가장 풍부한 조직이고 주로 신체의 다양한 부분이 움직이도록 하는 힘을 생성하는데 관여한다. 근육은 3개의 그룹으로 나누어질 수 있다: 골격근, 심근 및 평활근. 대사 유형 및 특징을 기준으로, 골격근은 추가로 지근(slow twitch muscle)과 속근(fast twitch muscle)으로 나누어질 수 있고, 여기서, 전자는 장기간 동안 연축할 수 있지만 생성된 힘이 보다 약한 지근 섬유 단백질로 이루어지고; 후자는 전자보다 더 신속하고 강하게 연축할 수 있지만 보다 쉽게 지칠 수 있는 속근 섬유 단백질로 이루어진다.
정상적 생리학적 조건하에서, 근육 단백질의 합성 및 분해 간에는 역학적 균형이 있다. 그러나, 근육 단백질 대사의 불균형이 일어나는 경우(즉, 근육 단백질의 분해율은 합성율 보다 커지게 된다), 이것은 근손실을 유발한다. 중증의 근손실은 근육 질량의 감소, 근섬유 교차-섹션 영역의 감소 및 근섬유 유형-관련 단백질(즉, 지근 섬유 단백질 및 속근 섬유 단백질)의 선택적 감소와 같이, 근력, 운동 장애, 피로, 대사 장애 등을 포함하는 하루 일과 및 생활 기능에 심각한 영향을 주는 증상을 유발할 수 있는 근육 위축증 및 특징적 변화를 유발한다.
근세포 손상은 근손실을 유발하는, 근세포 대사 장애 또는 근세포의 아폽토시스를 유발하는 다양한 생리학적 병태 또는 특이적 질환에 의해 야기될 수 있는 것으로 공지되어 있다. 근손실을 유발하는 인자들은, 예를 들어 신경퇴행, 장기 요양, 노화, 질환, 악액질(예를 들어, 암 악액질) 등을 포함하고, 여기서, 상기 질환은 패혈증, 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS), 신부전증, 쿠싱 증후군(CS), 근육감소증, 암, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 울혈성 심부전(CHF), 외상 등을 포함한다.
노화는 근육감소증을 유발하는 주요 인자이다. 통계학적 데이터는 60 내지 70세 연령자들 중에서 근육감소증의 발병율이 13 내지 24%이고 80세 이상 연령의 노인들 중에 근육감소증의 발병율은 약 50%임을 지적한다. 게다가, 미국에서, 해마다 근육감소증에 의해 유발되는 의료 비용은 약 118억 내지 262억 달러이다. 악액질은 높은 발병율을 갖는 다른 질환에 관한 것이고, 예를 들어, 암을 갖는 환자의 약 50%, COPD를 갖는 환자의 20 내지 40%, 및 CHF를 갖는 환자의 50 내지 70%는 악액질 증상(예를 들어, 영양 실조)을 나타낼 것이다.
허브 시스탄케는 "Shennong Bencaojing"(The Classic of Herbal Medicine)에 최초로 기록되었으며 최고 등급의 허브 치료약으로서 평가되었다. 허브 시스탄케는 신장에 자양분을 제공하고, 양(yang)에 생기를 부여하고, 에센스 및 혈액 순환을 촉진시키고, 장에 윤활유 역할을 하여 변비를 경감시키는데 효과적이어서, 이것이 신장 자양분 및 양의 생기 부여를 위해 담당의에 의해 가장 흔하게 처방되도록 하는 한약이 되게 한다. 시스탄케 투불로사는 오로반카세아(Orobanchaceae) 과(family) 및 시스탄케 속(genus)에 속하는 일종의 다년생 기생 허브이고 이는 사막 및 다른 건조 지역에서 발견되고 이의 숙주 식물인 레드 버드나무로부터 영양물을 흡수하면서 생존한다. 즉, 시스탄케 투불로사는 귀중하고 희귀한 의학 재료이다. 시스탄케 투불로사는, 예를 들어 신장 기능 개선, 기억 증진, 면역 기능 조절, 항-치매 질환, 항-노화 및 항-피로와 연관되고 2005년에 "Pharmacopoeia of the People's Republic of China"에서 공개되었다.
임상 수행에서, 아직까지 근손실을 치료하거나 지연시키기 위한 효과적인 방법이 없고 위축증에 대해 근육을 보호하는 것에 대한 시스탄케 투불로사의 효과는 지금까지 어떠한 문헌에도 제시되지 않았다. 따라서, 근손실을 치료하거나 지연시키기 위한 보다 효과적인 방법을 개발하기 위해, 본 발명의 발명자들은 통상의 허브로부터 시스탄케 투불로사를 선택하였고 이어서 근육을 보호하는데 있어서(즉, 손상에 대해 근세포를 보호하고 근손실을 예방하는) 시스탄케 투불로사를 사용하는 실행가능성을 조사하였다. 본 발명의 발명자들은 시스탄케 투불로사 추출물 및 그 안에 함유된 이소악테오사이드가 손상에 대해 근세포를 보호하는데 효과적임을 발견하였다. 따라서, 시스탄케 투불로사 추출물 및 이소악테오사이드는 근손실을 조절, 치료 및/또는 지연시키기 위해, 특히 노화, 질환 및/또는 악액질에 의해 유발된 근손실을 조절, 치료 및/또는 지연시키기 위해 사용될 수 있고, 따라서 근육을 보호할 수 있는 약제학적 조성물, 약물 또는 식품을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 근육을 보호하기 위한 약물 또는 식품의 제조에서 시스탄케 투불로사 추출물의 용도를 제공하는 것이다. 바람직하게는, 시스탄케 투불로사 추출물은 시스탄케 투불로사의 극성 용매 추출물이고, 여기서, 극성 용매는 물, C1-C4 알코올, 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 시스탄케 투불로사 추출물은 이소악테오사이드를 포함한다. 약물은 손상에 대해 근세포를 보호하거나, 노화, 질환, 및 악액질 중 적어도 하나에 의해 유발된 근손실을 치료 및/또는 지연시키기 위해 사용된다. 식품은 노화, 질환 및 악액질 중 적어도 하나에 의해 유발된 근손실을 조절하기 위해 사용되고, 정상 근육 수축을 돕거나, 정상 근육 생리학을 유지하거나, 정상 신경근육 기능을 유지하거나, 정상 에너지 대사를 유지하거나, 에너지를 증진시키는데 유용하다. 그리고, 식품은 건강 식품, 영양 보충용 식품 또는 특수 영양 식품이다.
본 발명의 또 다른 목적은 근육을 보호하기 위한 약물 또는 식품의 제조에서 활성 성분의 용도를 제공하는 것이고, 여기서, 상기 활성 성분은 이소악테오사이드 및/또는 이소악테오사이드의 약제학적으로 허용되는 염이다. 바람직하게는, 활성 성분은 식물 추출물 형태로 사용되고; 보다 바람직하게는, 활성 성분은 시스탄케 투불로사 추출물 형태, 특히 시스탄케 투불로사의 극성 용매 추출물 형태로 사용되고, 여기서, 상기 극성 용매는 물, C1-C4 알코올 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 약물은 손상에 대해 근세포를 보호하거나, 노화, 질환, 및 악액질 중 적어도 하나에 의해 유발된 근손실을 치료 및/또는 지연시키기 위해 사용된다. 식품은 노화, 질환 및 악액질 중 적어도 하나에 의해 유발된 근손실을 조절하기 위해 사용되고, 정상 근육 수축을 돕거나, 정상 근육 생리학을 유지하거나, 정상 신경근육 기능을 유지하거나, 정상 에너지 대사를 유지하거나, 에너지를 증진시키기 위해 유용하다. 그리고, 식품은 건강 식품, 영양 보충용 식품 또는 특수 영양 식품이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 시스탄케 투불로사 추출물을 투여함을 포함하는, 근육을 보호하기 위한 방법을 제공하는 것이다. 바람직하게는, 시스탄케 투불로사 추출물은 시스탄케 투불로사의 극성 용매 추출물이고, 여기서, 극성 용매는 물, C1-C4 알코올, 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 시스탄케 투불로사 추출물은 이소악테오사이드를 포함한다. 상기 방법은 손상에 대해 근세포를 보호하고, 노화, 질환 및 악액질 중 적어도 하나에 의해 유발된 근손실을 조절, 치료 및/또는 지연시키기 위한 것이거나, 이것은 정상 근육 수축을 돕거나, 정상 근육 생리학을 유지하거나, 정상 신경근육 기능을 유지하거나, 정상 에너지 대사를 유지하거나, 에너지를 증진시키기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 활성 성분을 투여함을 포함하여 근육을 보호하기 위한 방법을 제공하는 것이고, 여기서, 상기 활성 성분은 이소악테오사이드 및/또는 이소악테오사이드의 약제학적으로 허용되는 염이다. 바람직하게는, 활성 성분은 식물 추출물 형태로 사용되고; 보다 바람직하게는, 활성 성분은 시스탄케 투불로사 추출물 형태, 특히 시스탄케 투불로사의 극성 용매 추출물 형태로 사용되고, 여기서, 상기 극성 용매는 물, C1-C4 알코올 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 상기 방법은 손상에 대해 근세포를 보호하고, 노화, 질환 및 악액질 중 적어도 하나에 의해 유발된 근손실을 조절, 치료 및/또는 지연시키기 위한 것이거나, 이것은 정상 근육 수축을 돕거나, 정상 근육 생리학을 유지하거나, 정상 신경근육 기능을 유지하거나, 정상 에너지 대사를 유지하거나, 에너지를 증진시키기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 근육을 보호하기 위한 조성물을 제공하는 것이고, 여기서, 상기 조성물은 유효량의 시스탄케 투불로사 추출물을 포함하는 약물 또는 식품이다. 바람직하게는, 시스탄케 투불로사 추출물은 시스탄케 투불로사의 극성 용매 추출물이고, 여기서, 상기 극성 용매는 물, C1-C4 알코올, 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 시스탄케 투불로사 추출물은 이소악테오사이드를 포함한다. 조성물은 손상에 대해 근세포를 보호하고, 노화, 질환 및 악액질 중 적어도 하나에 의해 유발된 근손실을 조절, 치료 및/또는 지연시키기 위한 것이거나, 이것은 정상 근육 수축을 돕거나, 정상 근육 생리학을 유지하거나, 정상 신경근육 기능을 유지하거나, 정상 에너지 대사를 유지하거나, 에너지를 증진시키기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 근육을 보호하기 위한 조성물을 제공하는 것이고, 여기서, 상기 조성물은 유효량의 활성 성분을 포함하는 약물 또는 식품이고, 그 안에 활성 성분은 이소악테오사이드 및/또는 이소악테오사이드의 약제학적으로 허용되는 염이다. 바람직하게는, 활성 성분은 식물 추출물 형태로 사용되고; 보다 바람직하게는, 활성 성분은 시스탄케 투불로사 추출물 형태, 특히 시스탄케 투불로사의 극성 용매 추출물 형태로 사용되고, 여기서, 상기 극성 용매는 물, C1-C4 알코올 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 조성물은 손상에 대해 근세포를 보호하고, 노화, 질환 및 악액질 중 적어도 하나에 의해 유발된 근손실을 조절, 치료 및/또는 지연시키기 위한 것이거나, 이것은 정상 근육 수축을 돕거나, 정상 근육 생리학을 유지하거나, 정상 신경근육 기능을 유지하거나, 정상 에너지 대사를 유지하거나, 에너지를 증진시키기 위한 것이다.
도 1a 및 1b는 C2C12 세포의 미토콘드리아 막 전위(MMP) 및 세포내 반응성 산화 스트레스(ROS)에 대한 종양 괴사 인자-α(TNF-α)의 효과를 설명한다.
도 2a 및 2b는 C2C12 세포의 생존율 및 MMP에 대한 시스탄케 투불로사 추출물의 효과를 설명한다.
도 3a, 3b 및 3c는 TNF-α 유발된 손상을 갖는 C2C12 세포의 생존율, MMP 및 세포내 ROS에 대한 시스탄케 투불로사 추출물의 효과를 설명한다.
도 4a 및 4b는 TNF-α 유발된 손상을 갖는 C2C12 세포의 세포내 ROS에 대한 시스탄케 투불로사 추출물 및 측쇄 아미노산(양성 대조군으로서)의 효과를 설명한다.
도 5a, 5b-1 및 5b-2는 TNF-α 유발된 손상을 갖는 C2C12 세포의 해당작용 능력에 대한 시스탄케 투불로사 추출물의 효과를 설명한다.
도 6a, 6b-1, 6b-2 및 6b-3은 TNF-α 유발된 손상을 갖는 C2C12 세포의 미토콘드리아 호흡 능력에 대한 시스탄케 투불로사 추출물의 효과를 설명한다.
도 7a-1, 7a-2 및 7a-3은 각각 TNF-α 유발된 손상을 갖는 C2C12 세포의 생존율, MMP 및 세포내 ROS에 대한 에키나코사이드의 효과를 설명한다.
도 7b-1, 7b-2 및 7b-3은 각각 TNF-α 유발된 손상을 갖는 C2C12 세포의 생존율, MMP 및 세포내 ROS에 대한 버바스코사이드의 효과를 설명한다.
도 7c-1, 7c-2 및 7c-3은 각각 TNF-α 유발된 손상을 갖는 C2C12 세포의 생존율, MMP 및 세포내 ROS에 대한 이소악테오사이드의 효과를 설명한다.
도 8a, 8b, 8c 및 8d는 TNF-α 유발된 손상을 갖는 C2C12 세포에서 mTOR/AMPK 신호전달 경로 및 NFκB/p-JNK 신호전달 경로와 관련된 단백질의 발현 수준에 대한 시스탄케 투불로사 추출물의 효과를 설명한다.
도 2a 및 2b는 C2C12 세포의 생존율 및 MMP에 대한 시스탄케 투불로사 추출물의 효과를 설명한다.
도 3a, 3b 및 3c는 TNF-α 유발된 손상을 갖는 C2C12 세포의 생존율, MMP 및 세포내 ROS에 대한 시스탄케 투불로사 추출물의 효과를 설명한다.
도 4a 및 4b는 TNF-α 유발된 손상을 갖는 C2C12 세포의 세포내 ROS에 대한 시스탄케 투불로사 추출물 및 측쇄 아미노산(양성 대조군으로서)의 효과를 설명한다.
도 5a, 5b-1 및 5b-2는 TNF-α 유발된 손상을 갖는 C2C12 세포의 해당작용 능력에 대한 시스탄케 투불로사 추출물의 효과를 설명한다.
도 6a, 6b-1, 6b-2 및 6b-3은 TNF-α 유발된 손상을 갖는 C2C12 세포의 미토콘드리아 호흡 능력에 대한 시스탄케 투불로사 추출물의 효과를 설명한다.
도 7a-1, 7a-2 및 7a-3은 각각 TNF-α 유발된 손상을 갖는 C2C12 세포의 생존율, MMP 및 세포내 ROS에 대한 에키나코사이드의 효과를 설명한다.
도 7b-1, 7b-2 및 7b-3은 각각 TNF-α 유발된 손상을 갖는 C2C12 세포의 생존율, MMP 및 세포내 ROS에 대한 버바스코사이드의 효과를 설명한다.
도 7c-1, 7c-2 및 7c-3은 각각 TNF-α 유발된 손상을 갖는 C2C12 세포의 생존율, MMP 및 세포내 ROS에 대한 이소악테오사이드의 효과를 설명한다.
도 8a, 8b, 8c 및 8d는 TNF-α 유발된 손상을 갖는 C2C12 세포에서 mTOR/AMPK 신호전달 경로 및 NFκB/p-JNK 신호전달 경로와 관련된 단백질의 발현 수준에 대한 시스탄케 투불로사 추출물의 효과를 설명한다.
본 발명을 위해 수행된 상세한 기술 및 바람직한 양태는 당업자가 본 발명의 특성을 잘 이해하도록 하기 위해 하기 단락에 기재된다. 그러나, 본 발명은 본 발명의 취지로부터 벗어나는 것 없이 다양한 양태로 실현될 수 있고, 본 발명은 명세서에 기재된 양태로 제한되는 것으로 간주되지 말아야 한다. 또한, 본원에서 달리 진술되지 않는 한, 본 발명의 명세서에서(특히 청구항에서) 나열된 "a", "the" 등의 표현은 단수 형태와 복수 형태 둘 다를 포함해야만 한다. 추가로, 본 명세서에 사용된 용어 "유효량"은 대상체에게 투여되는 경우 의심받는 대상체에서 치료되는 병태를 적어도 부분적으로 완화시킬 수 있는 화합물의 양을 지칭한다. 용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함하는, 포유동물을 지칭한다. 용어 "치료한다" 또는 "치료하는"은 특정 질환 및/또는 장애의 예방, 특정 질환 및/또는 장애의 개선 및/또는 질환 및/또는 장애의 예방 또는 제거를 포함한다. 단위 "mg/kg-체중"은 체중 kg 당 요구되는 mg의 투여량을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 수치 범위(예를 들어, 5 내지 100)는 범위 및 범위 내 임의의 합리적 숫자로 이루어진 범위 내 모든 합리적 숫자를 포함하는 것으로 해석되어야만 한다. 따라서, 본 명세서에 사용된 수치 범위는 본원에 열거된 최저 값과 최고 값 사이의 수치 값 모든 가능한 조합을 포함해야 한다. 또한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약", "대략적으로" 또는 "거의"는 실질적으로 진술된 값의 ±20% 내의 값, 바람직하게는 ±10% 내의 값 및 보다 바람직하게는 ±5% 내의 값을 나타낸다.
본 명세서에서, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 유기체에 투여된 후 이들의 모 화합물에 의해 생성되는 것들과 동일하거나 이와 유사하고 생리학적으로 관용성(즉, 가능한 한 낮은 독성을 갖는)인 약리학적 활성을 생성할 수 있는 염을 지칭한다.
본 발명의 발명자들은 시스탄케 투불로사 추출물이 손상에 대해 근세포를 효과적으로 보호할 수 있고 따라서 근육을 보호하기 위해 사용될 수 있음을 발견하였다. 시스탄케 투불로사 추출물은 근손실을 치료 및/또는 지연시키는 효과를 갖는다. 이론에 제한되는 것 없이, 본 발명에 사용되는 시스탄케 투불로사 추출물은 노화, 질환 및 악액질 중 적어도 하나에 의해 유발된 근손실을 효과적으로 조절, 치료 및/또는 지연시킬 수 있는 것으로 사료된다. 따라서, 본 발명은 근육을 보호하기 위한 약물 또는 식품의 제조에서 시스탄케 투불로사 추출물의 용도를 포함하여 근육을 보호하는데 있어서 시스탄케 투불로사 추출물의 용도, 필요로 하는 대상체에게 시스탄케 투불로사 추출물을 투여함을 포함하여 근육을 보호하기 위한 방법, 및 시스탄케 투불로사 추출물을 포함하는 식품 또는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따라, 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 제공된 시스탄케 투불로사 추출물이 사용될 수 있다: (a) 시스탄케 투불로사를 극성 용매로 추출하여 추출물 액체를 제공하는 단계; 및 (b) 임의로 상기 추출물 액체를 건조시키는 단계. 극성 용매는 물 및/또는 C1-C4 알코올이다. 극성 용매는 바람직하게는 물, 에탄올 또는 이들의 조합물이다. 극성 용매 및 시스탄케 투불로사의 양은 임의로 조정될 수 있다. 일반적으로, 극성 용매와 시스탄케 투불로사 간의 용적 비는 약 1:1 내지 약 50:1, 및 바람직하게는 약 5:1 내지 약 20:1의 범위일 수 있다.
본 발명에 따르면, 시스탄케 투불로사 추출물을 제공하는데 사용하기 위한 시스탄케 투불로사 부분에 대한 어떠한 제한도 없다. 예를 들어, 시스탄케 투불로사 추출물은 시스탄케 투불로사의 줄기, 꽃 또는 전체 식물을 추출함에 의해 제공될 수 있다. 본 발명의 일 양태에 따라, 시스탄케 투불로사의 다육성 줄기를 사용하여 추출물을 제공하였다.
단계 (a)에서, 추출은 목적하는 추출 효율을 성취하기 위한 기간 동안 수행된다. 예를 들어, 물이 극성 용매로서 사용되는 경우, 추출 시간은 일반적으로 적어도 15분, 바람직하게는 적어도 30분, 및 보다 바람직하게는 적어도 60분이다. 임의로, 추출은 다른 작업(예를 들어, 스튜잉(stewing), 냉각, 여과, 감압하의 농축 및 수지 칼럼 크로마토그래피 등)과 수반될 수 있다. 임의로, 당업자는 단계 (b)를 수행하기 전에 동일하거나 상이한 용매(들)로 추출 단계 (a)를 1회 이상 반복할 수 있고, 단계 (b)를 위해 추출물 액체를 제공하기 위해 이와 같이 수득된 모든 액체 상을 배합할 수 있고; 대안적으로, 당업자는 추출 단계 (a), 추출 단계 (b) 및 본 발명의 양태들 중 하나에 제공된 시스탄케 투불로사 추출물의 제조 방법과 같은, 가능한 한 많은 추출 효율을 성취하기 위해 상기 언급된 바와 같은 다른 임의의 작업의 주기를 반복할 수 있다.
본 발명의 발명자들은 추가로, 시스탄케 투불로사 추출물의 모든 성분에서, 이소악테오사이드 자체가 손상에 대해 근세포를 효과적으로 보호할 수 있고, 따라서 근육을 보호하기 위해 사용될 수 있음을 발견하였다. 이소악테오사이드는 근손실을 치료 및/또는 지연시키는 효과를 갖는다. 이론에 제한되는 것 없이, 이소악테오사이드는 노화, 질환 및 악액질 중 적어도 하나에 의해 유발된 근손실을 효과적으로 조절, 치료 및/또는 지연시킬 수 있는 것으로 사료된다. 따라서, 본 발명은 또한 근육을 보호하기 위한 약물 또는 식품의 제조에서 이소악테오사이드 및/또는 이소악테오사이드의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 포함하여 근육을 보호하는데 있어서 이소악테오사이드 및/또는 이소악테오사이드의 약제학적으로 허용되는 염의 용도, 이를 필요로 하는 대상체에게 이소악테오사이드 및/또는 이소악테오사이드의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여 근육을 보호하는 방법, 및 이소악테오사이드 및/또는 이소악테오사이드의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 식품 또는 약제학적 조성물을 제공한다.
이소악테오사이드 및/또는 이소악테오사이드의 약제학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 식물 추출물 형태로 사용되고; 보다 바람직하게는, 이들은 시스탄케 투불로사 추출물 형태, 특히, 시스탄케 투불로사의 극성 용매 추출물 형태로 사용된다.
목적하는 투여 방식에 따라, 본 발명에 따른 약제학적 조성물 또는 약물은 특정 제한 없이 임의의 적합한 형태로 제공될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물 또는 약물은 경구 또는 비경구(예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내 또는 비강) 경로에 의해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있지만, 투여는 이에 의해 제한되지 않는다. 형태 및 목적에 따라, 적합한 담체가 선택되고 사용되어 약제학적 조성물 또는 약물을 제공할 수 있고, 여기서, 상기 담체는 부형제, 희석제, 보조제, 안정화제, 흡수 지연제, 붕해제, 하이드로트로픽제, 유화제, 항산화제, 접착제, 결합제, 점착제, 분산제, 현탁제, 윤활제, 흡습성 제제(hygroscopic agent) 등을 포함한다.
경구 투여에 적합한 투여 형태로서, 본 발명에 의해 제공된 약제학적 조성물 또는 약물은 활성 성분(즉, 시스탄케 투불로사 추출물 또는 이소악테오사이드)의 목적하는 효과에 불리하게 영향을 미치지 않을 임의의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 담체는 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 또는 이의 유사체, 셀룰로스, 전분, 당 벤토나이트, 및 이들의 조합물일 수 있다. 약제학적 조성물 또는 약물은 정제 형태(예를 들어, 당의정제), 환제, 캡슐제, 과립제, 가루약, 유체 추출물, 용액, 시럽, 현탁액, 팅크제(tincture) 등의 형태와 같은, 경구 투여용의 임의의 적합한 형태로 제공될 수 있다.
피하, 정맥내, 근육내, 또는 복강내 투여에 적합한 주사 또는 드립 형태와 관련하여, 본 발명에 의해 제공된 약제학적 조성물 또는 약물은 등장성 용액, 염-완충 식염수(예를 들어, 포스페이트-완충 식염수 또는 시트레이트-완충 식염수), 하이드로트로픽제, 유화제, 5% 당 용액, 및 약제학적 조성물 또는 약물을 정맥내 주입, 유화된 정맥내 주입, 주사용 분말, 주사용 현탁액 또는 주사용 분말 현탁액 등으로서 제공하기 위한 다른 담체와 같은 하나 이상의 성분(들)을 포함할 수 있다. 대안적으로, 약제학적 조성물 또는 약물은 예비-주사 고형물로서 제조될 수 있다. 예비-주사 고형물은 다른 용액 또는 현탁액에서 가용성인 형태 또는 유화 가능한 형태로 제공될 수 있다. 목적하는 주사액은 필요로 하는 대상체에게 투여되기 전 예비-주사 고형물을 다른 용액 또는 현탁액에 용해시키거나 이를 유화시킴에 의해 제공된다.
임의로, 본 발명에 의해 제공된 약물은 추가로, 적합한 양의 첨가제, 예를 들어, 방향제, 토너 또는 약제학적 조성물 또는 약물의 식미(palatability) 및 시지각(visual perception)을 증진시키기 위한 착색제 및/또는 약제학적 조성물 또는 약물의 안정성 및 저장성을 개선시키기 위한 완충제, 보존제, 방부제, 항세균제 또는 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 약제학적 조성물 또는 약물은 임의로 다른 활성 성분이 본 발명의 활성 성분(즉, 시스탄케 투불로사 추출물 또는 이소악테오사이드)의 목적하는 효과에 불리한 영향을 미치지 않는 한, 하나 이상의 다른 활성 성분(들)(예를 들어, 비타민 D, 비타민 B1, 비타민 B2, 니코틴, 바이오틴, 판토텐산, 칼슘, 요오드, 마그네슘, 아연, 단백질 등)을 추가로 포함하거나, 약제학적 조성물 또는 약물의 효과를 추가로 증진시키기 위해 또는 이와 같이 제공된 제제의 적용 유연성 및 적응성을 증가시키기 위해 하나 이상의 다른 활성 성분들을 포함하는 약물과 조합하여 사용될 수 있다.
대상체의 필요성, 연령, 체중 및 건강 상태에 따라, 본 발명에 따라 제공된 약제학적 조성물 또는 약물은 다양한 투여 횟수, 예를 들어, 하루 1회, 하루 다수회, 또는 며칠 마다 1회 등으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물 또는 약물이 근육을 보호하기 위해 대상체에게 경구로 적용되는 경우, 약제학적 조성물 또는 약물의 투여량은 하루 당 약 0.5mg(시스탄케 투불로사 추출물로서)/kg-체중 내지 약 1000mg(시스탄케 투불로사 추출물로서)/kg-체중, 바람직하게는 하루 당 약 2.5mg(시스탄케 투불로사 추출물로서)/kg-체중 내지 약 1000mg(시스탄케 투불로사 추출물로서)/kg-체중, 및 보다 바람직하게는 하루 당 약 5mg(시스탄케 투불로사 추출물로서)/kg-체중 내지 약 500mg(시스탄케 투불로사 추출물로서)/kg-체중이다. 대안적으로, 약제학적 조성물 또는 약물의 투여량은 하루 당 약 0.01mg(이소악테오사이드로서)/kg-체중 내지 약 100mg(이소악테오사이드로서)/kg-체중, 바람직하게는 하루 당 약 0.03mg(이소악테오사이드로서)/kg-체중 내지 약 70mg(이소악테오사이드로서)/kg-체중, 및 보다 바람직하게는 약 0.05mg(이소악테오사이드로서)/kg-체중 내지 약 50mg(이소악테오사이드로서)/kg-체중이다. 단위 "mg/kg-체중"은 대상체의 kg-체중 당 요구되는 투여량을 지칭한다.
본 발명에 따른 식품은 건강 식품, 영양 보충용 식품 또는 특수 영양 식품일 수 있고, 이것은 유제품, 육류 제품, 빵의 원료, 파스타, 쿠키, 트로키, 캡슐, 과일 쥬스, 차, 스포츠 음료, 영양 음료 등으로서 제공될 수 있지만 이로 제한되지 않는다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 식품은 건강 식품이다.
대상체의 연령, 체중 및 건강 상태에 대해 추천된 하루 투여량에 따라, 본 발명에 의해 제공된 건강 식품, 영양 보충용 식품 및 특수 영양 식품은 다양한 횟수, 예를 들어, 하루 1회, 하루 수회 또는 며칠 마다 1회 등으로 복용할 수 있다. 본 발명에 의해 제공된 건강 식품, 영양 보충용 식품 및 특수 영양 식품에서 시스탄케 투불로사 추출물 또는 이소악테오사이드의 양은 바람직하게는 특정 집단에 따라 하루 복용해야만 하는 양으로 조정될 수 있다.
특정 집단(예를 들어, 임신 여성, 암 환자 및 심부전 환자)에 대한 추천된 하루 투여량, 사용 표준 및 사용 조건, 또는 또 다른 식품 또는 약물과 조합하여 사용하기 위한 추천은 본 발명에 의해 제공된 건강 식품, 영양 보충용 식품 및/또는 특수 영양 식품의 외부 패키지 상에 나타낼 수 있다. 따라서, 사용자는 의사, 약사 또는 관련 실행자의 지침 없이 그 또는 그녀 자신이 안전하게 그리고 확실하게 건강 식품, 영양 보충용 식품 및/또는 특수 영양 식품을 복용하기에 적합하다.
본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 활성 성분을 투여함을 포함하여 근육을 보호하기 위한 방법을 추가로 제공하고, 여기서, 상기 활성 성분은 시스탄케 투불로사 추출물, 이소악테오사이드 및/또는 이소악테오사이드의 약제학적으로 허용되는 염이다. 본 발명에 따라 근육을 보호하기 위한 방법에서, 관련 치료에서 활성 성분의 적용된 경로, 적용된 형태, 적합한 투여량 및 용도는 모두 상기 설명과 일치한다.
본 발명은 하기와 같이 특정 실시예와 함께 상세하게 추가로 설명된다. 그러나, 하기의 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위해서만 제공되고 본 발명의 범위는 이에 의해 제한되지 않는다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 나타낼 것이다.
실시예 1: 시스탄케 투불로사 추출물(CIS)의 제조 및 성분 분석
(1-1)
10kg의 시스탄케 투불로사의 다육성 줄기를 슬라이스로 절단하고 1시간 동안 물에 침지시키고(시스탄케 투불로사:물 = 1:8 용적), 2시간 동안 스튜잉한 다음, 여과하여 여액을 수거하였다. 여과된 잔류물을 물(여과된 잔류물:물 = 1:6 용적)과 혼합하여 혼합물을 제공하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 스튜잉한 다음, 여과하여 여액을 수거하고; 남은 잔류물을 상기 언급된 작업으로 처리하여 또 다른 여액을 수득하였다. 이와 같이 수득된 3개의 여액은 함께 배합한 다음, 50℃에서 진공하에 농축시켜 1.10의 비중을 갖는 농축물을 수득하였다. 이후, 에탄올을 60%의 농도로 농축물에 첨가하였고 이와 같이 수득된 혼합물을 12시간 동안 냉장보관하였다. 혼합물의 상등액을 부어버려 수거한 다음, 상등액을 50℃에서 진공하에 농축시켜 1.10의 비중을 갖는 6kg의 조 추출물을 수득하고 에탄올을 회수하였다. 이어서, 상기 조 추출물을 온수에 용해시켜(조 추출물:온수 =1:1 용적) 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 거대-공극 흡수 수지 칼럼에 주입하고 후속적으로 4 칼럼 용적의 물과 5 칼럼 용적의 40% 에탄올로 용출시켰다. 이후, 에탄올 용출물을 수거하고, 물 용출물은 거대-공극 흡수 수지 칼럼에 주입하고, 3 칼럼 용적의 물로 용출시킨 다음, 물 용출물로 제거하였다. 이후, 칼럼은 4 칼럼 용적의 40% 에탄올로 용출시켰다. 에탄올 용출물을 수거하였다. 2개의 에탄올 용출물을 농축시키고 건조시켜 약 1.1kg의 시스탄케 투불로사 추출물(CIS)을 수득하였다.
(1-2)
상기 (1-1)에서 수득된 시스탄케 투불로사 추출물 중 성분 및 이의 양은 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 광다이오드 어레이(PDA) 검출기에 의해 분석하였다. 결과는 시스탄케 투불로사 추출물이 에키나코사이드, 악테오사이드, 이소악테오사이드 등을 포함함을 보여준다. 상기 3개의 성분은 각각 25.4중량%, 3.8중량% 및 4.1중량%의 시스탄케 투불로사 추출물을 포함한다.
실시예 2: 근세포 손상 모델의 확립
종양 괴사 인자-α(TNF-α)는 분자량이 17,000인 염증 촉진 사이토킨이다. 인간 임상 데이터는 TNF-α 증가 수준이 특정 질환(예를 들어, 암, AIDS 또는 COPD)을 갖는 환자들, 항암 약물을 사용하는 환자 및 노인에서 증가함을 보여주고, 상기 증가는 흔히 근육 이화작용(즉, 근육의 분해 및 소비) 또는 근세포사의 증가와 같은 현상을 수반한다. TNF-α 또는 약물을 주사함에 의해 동물 신체 중 TNF-α 수준의 증가가 근세포 손상(근육 단백질의 대사적 불균형, 근세포 세포사멸(apoptosis) 등을 포함)을 유발하고 추가로 근손실 또는 근위축증을 유발함이 연구자들에 의해 밝혀졌다. 근육 보호에 대한 시스탄케 투불로사 추출물 및 그 안에 성분들의 효과 및 기작을 조사하기 위해, 본 발명의 발명자들은 TNF-α와 함께 근세포 손상 모델을 확립하였다.
첫 번째로, C2C12 세포(즉, ATCC로부터 구입한 마우스의 근세포)는 H-DMEM 배지(Sigma company로부터 구입)에서 80% 컨플루언스(confluence)가 달성될 때까지(즉, 혼합 세포 단층은 80% 면적을 포함한다) 배양하였다. 이후, 세포를 4개의 그룹으로 분리하고, 모든 그룹의 배지를 2% 말 혈청이 보충된 분화 배지로 대체하였다. 이어서, TNF-α(Sigma company로부터 구입)를 이들 배지에 첨가하여 각각 0, 2, 5, 10ng/mL의 최종 농도를 수득하였다. 4일 동안 분화 배지 및 TNF-α로 동시 처리한 후, C2C12 세포의 미토콘드리아 막 전위(MMP) 및 세포내 반응성 산화 스트레스(ROS)는 모델 평가에 대한 지수로서 작용하기 위해 측정하였다. 이로부터, TNF-α 유발된 근세포 손상 모델을 확립하였다. 최종적으로, TNF-α(즉, TNF-α의 농도는 0ng/mL였다)로 처리되지 않은 그룹은 다른 그룹의 상대적 MMP 및 세포내 ROS를 계산하기 위한 기준으로서 작용하였다. 상기 결과는 도 1a 및 1b에 나타낸다(모든 데이터는 평균 값±SEM, n=6으로서 제공되고 t-시험으로 분석하고, *p<0.05, ***p<0.001).
도 1a 및 1b에 나타낸 바와 같이, 5ng/mL의 TNF-α로 처리된 C2C12 세포에서 MMP는 유의적으로 감소하였고 상기 세포에서 ROS는 약간 증가하였다. 추가로, 10ng/mL의 TNF-α로 처리된 세포에 관하여, 세포 내 MMP는 유의적으로 감소하였고 세포내 ROS는 유의적으로 증가하였다. 따라서, 10ng/mL는 하기의 실험에서 근세포 손상을 유도하기 위한 TNF-α의 실험 농도로서 선택하였다.
실시예 3: 시스탄케 투불로사 추출물의 사용 농도
실시예 1로부터 수득된 시스탄케 투불로사 추출물은 디메틸설폭사이드 (DMSO; Sigma company로부터 구입) 중에 용해시켜 시스탄케 투불로사 추출물 용액을 제조하였다. C2C12 세포를 80% 컨플루언스에 도달할 때까지 H-DMEM 배지에서 배양하였다. 이후, 세포를 8개의 그룹으로 분리하고, 모든 그룹의 배지를 2% 말 혈청이 보충된 분화 배지로 대체하였다. 이어서, 상이한 농도를 갖는 상기 시스탄케 투불로사 추출물 용액을 이들 배지에 첨가하여 각각 0, 1, 5, 10, 50, 100, 500 또는 1000μg/mL의 최종 농도를 수득하였다. 24시간 동안 분화 배지로 동시 처리한 후, C2C12 세포의 생존율(MTT 검정으로 측정됨)과 MMP를 측정하였다. 시스탄케 투불로사 추출물(즉, 시스탄케 투불로사 추출물의 농도는 0ng/mL였다)로 처리되지 않은 그룹은 C2C12 세포에 대한 시스탄케 투불로사 추출물의 세포독성을 평가하고 시스탄케 투불로사 추출물을 사용하기 위해 적당한 농도 범위 및 최대 용량을 결정하기 위해 다른 그룹의 상대적 생존율 및 세포내 ROS를 계산하기 위한 기준으로서 작용하였다. 상기 결과는 도 2a 및 2b에 나타낸다(모든 데이터는 평균 값±SEM, n=6으로서 제공된다).
도 2a 및 2b에 나타낸 바와 같이, 500μg/mL의 시스탄케 투불로사 추출물로 처리된 C2C12 세포의 세포 생존율 및 MMP 모두 유의적으로 감소하였다. 따라서, 시스탄케 투불로사 추출물을 사용하기 위한 적당한 농도는 1 내지 500μg/mL, 및 바람직하게는 1 내지 100μg/mL 범위이다.
실시예 4: 손상에 대한 근세포를 보호하는데 있어서 시스탄케 투불로사 추출물의 효과
C2C12 세포를 80% 컨플루언스에 도달할 때까지 H-DMEM 배지에서 배양하였다. 이후, 세포를 11개 그룹으로 분리하였고, 여기서, 이 중 7개 그룹에 시스탄케 투불로사 추출물(CIS) 용액(DMSO 중에 용해된)을 혼합하여 각각 0, 1, 5, 10, 50, 100, 500μg/mL의 최종 농도를 수득한 다음, 전처리를 6시간 동안 수행하였고; 다른 3개의 그룹에는 측쇄 아미노산(BCAA; 양성 대조군으로서 작용하는)을 제공하여 각각 0.1, 1 또는 10μg/mL의 최종 농도를 수득한 다음, 전처리를 6시간 동안 수행하였고; 이후, 상기 10개 그룹의 배지(7개 그룹에는 CIS를 제공하고 3개의 그룹에는 BCAA를 제공함)를 2% 말 혈청이 보충된 분화 배지로 대체한 다음, TNA-α를 상기 배지에 첨가하여 10ng/mL의 최종 농도를 수득한 다음, 4일 동안 분화 배지로 동시 처리하였고; 마지막 그룹은 시스탄케 투불로사 추출물, BCAA, 또는 TNA-α로 처리되지 않았던 대조군 그룹으로부터 작용하였다. 최종적으로, 각각의 그룹에서 C2C12 세포의 생존율, MMP 및 세포내 ROS를 측정하였다. 대조군 그룹은 TNF-α 유발된 근세포 손상에 대한 보호 효과를 제공하기 위한 시스탄케 투불로사 추출물의 유효 농도를 결정하기 위해 상대적 생존율, MMP 및 세포내 ROS를 계산하기 위한 기준으로서 작용하였다. 결과는 도 3a, 3b, 3c 및 도 4a, 4b에 나타낸다(모든 데이터는 평균 값±SEM, n=6으로서 제공되고 t-시험으로 분석하고, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001).
도 3a, 3b 및 3c에 나타낸 바와 같이, TNF-α 유발된 세포 손상 그룹에서 0 내지 50μg/mL 범위의 시스탄케 투불로사 추출물로 전처리되는 경우, C2C12 세포의 생존율은 시스탄케 투불로사 추출물의 농도가 증가함에 따라 점진적으로 증가하였고, MMP는 유의적으로 변화하지 않았다. 세포내 ROS와 관련하여, 10μg/mL의 시스탄케 투불로사 추출물로 전처리된 세포에서 ROS는 대조군 그룹(TNF-α 유발된 손상 없이)의 세포에서의 것과 동등해지도록 감소하였고, 세포의 ROS는 50μg/mL 또는 100μg/mL의 농도에서 시스탄케 투불로사 추출물로 전처리된 경우 보다 유의적으로 감소하였다.
도 4a 및 4b에 나타낸 바와 같이, ROS를 기준으로, TNF-α 유발된 손상을 갖는 C2C12 세포에 대한 10 내지 50μg/mL의 시스탄케 투불로사 추출물에 의해 제공된 보호 효과는 양성 대조군 그룹(즉, BCAA)에 의해 제공된 것들에 필적할만 하였다.
상기에서 주어진, 10 내지 50μg/mL의 시스탄케 투불로사 추출물은 근세포에 대한 유의적 보호 효과를 제공하는데 효과적이고, 이것은 TNF-α 유발된 근세포 손상을 효과적으로 감소시킬 수 있다. 따라서, 10μg/mL 및 50μg/mL를 하기의 실험에서 시스탄케 투불로사 추출물의 전처리 농도로서 선택하였다.
실시예 5: 손상된 근세포의 해당작용 능력을 개선시키는 것에 대한 시스탄케 투불로사 추출물의 효과
C2C12 세포를 80% 컨플루언스에 도달할 때까지 H-DMEM 배지에서 배양하였다. 이후, 세포를 4개의 그룹으로 분리하고 하기와 같이 처리하였다:
(1) 대조군 그룹: 세포를 6시간 동안 H-DMEM 배지에서 배양하였고; 이후, 배지를 2% 말 혈청이 보충된 분화 배지로 대체하였다.
(2) TNF-α 그룹: 세포를 6시간 동안 H-DMEM 배지에서 배양하였고; 이후, 배지를 2% 말 혈청이 보충된 분화 배지로 대체한 다음, TNF-α를 상기 배지에 첨가하여 10ng/mL의 최종 농도를 수득하였다.
(3) TNF-α+10CIS 그룹: 시스탄케 투불로사 추출물(CIS) 용액(DMSO 중에 용해된)을 H-DMEM 배지에 첨가하여 10μg/mL의 최종 농도를 수득하였다. 세포를 6시간 동안 상기 배지로 전처리하였다. 이후, 배지를 2% 말 혈청이 보충된 분화 배지로 대체하였고, TNF-α를 상기 배지에 첨가하여 10ng/mL의 최종 농도를 수득하였다.
(4) TNF-α+50CIS 그룹: 시스탄케 투불로사 추출물 용액(DMSO 중에 용해된)을 H-DMEM 배지에 첨가하여 50μg/mL의 최종 농도를 수득하였다. 세포를 6시간 동안 상기 배지로 전처리하였다. 이후, 배지를 2% 말 혈청이 보충된 분화 배지로 대체하였고, TNF-α를 상기 배지에 첨가하여 10ng/mL의 최종 농도를 수득하였다.
각각의 그룹의 배지를 2% 말 혈청이 보충된 분화 배지로 대체한 후(그룹에 따라, TNF-α를 첨가하거나 첨가하지 않았다), 각각의 그룹에 대한 세포 샘플을 배지로부터 취하였다. 이후, 각각의 그룹에 대한 세포 샘플을 9분 마다 취하였다. 제3 샘플 채취 후, 글루코스를 배지에 첨가하여 동시-처리를 수행하였다. 이어서, 제6 샘플 채취 후, 올리고마이신(올리고; Sigma company로부터 구입함)을 배지에 첨가하여 동시-처리를 수행하였다. 이후, 제9 샘플 채취 후, 2-데옥시-글루코스(2-DG; Sigma company로부터 구입)를 배지에 첨가하여 동시-처리를 수행하였다. 각각의 그룹에 대한 세포 샘플은 2-데옥시-글루코스 첨가 후 또 다른 3회 동안 배지로부터 취하였다. 최종적으로, 각각의 샘플 채취 시점에서 C2C12 세포의 세포외 산성화 비율(ECAR)을 측정하였다. 결과는 도 5a 및 도 5b-1, 5b-2에 나타낸다.
ECAR은 세포의 해당작용 능력을 간접적으로 보여줄 수 있고, 여기서. 해당작용에 의해 생성된 피루브산의 양은 ECAR 값에 반영된다. 세포의 해당작용 반응은 글루코스 첨가 전 보다 낮았고(샘플 채취 시점은 0, 9, 18분이었다), 따라서, 상기 시점에서 ECAR 값은 보다 낮았고; 세포의 해당작용 반응은 글루코스의 첨가 후 증가하였고(샘플 채취 시점은 27, 36, 45분이었다), 따라서 ECAR 값은 이에 따라 증가하였다. 올리고마이신이 일종의 ATP 신테타제 억제제이기 때문에, 세포에서 ATP의 산화 인산화는 올리고마이신의 첨가 후 억제되었고(샘플 채취 시점은 54, 63, 72분이었다), 따라서, 세포는 상기 시점에서 에너지를 공급하기 위해 완전히 해당작용에 의존하여 ECAR 값의 유의적 증가를 유발하였고, 여기서, 증가된 값은 해당작용 잠재력을 나타내고(즉, 마지막 단계와 비교하여 세포에서 추가의 해당작용 능력) 총 값은 세포의 최대 해당작용 능력을 나타낸다. 2-데옥시-글루코스의 첨가 후(샘플 채취 시점은 81, 90, 99분이었다), 2-데옥시-글루코스는 글루코스와 경쟁하여 해당작용 반응에서 차단을 유발하고, ECAR 값은 해당작용 이외에 세포의 산 생성 기작을 통해 생성되는 산을 나타낸다.
도 5a 및 도 5b-1, 5b-2에 나타낸 바와 같이, TNF-α 유발된 C2C12 세포 손상은 해당작용 능력에서의 감소를 포함한다. 시스탄케 투불로사 추출물로 전처리되지 않은 C2C12 세포(즉, TNF-α 그룹)와 비교하여, 10μg/mL의 시스탄케 투불로사 추출물로 전처리된 C2C12 세포(즉, TNF-α+10CIS 그룹)는 보다 높은 해당작용 능력을 가졌다. 상기 결과는 시스탄케 투불로사 추출물이 TNF-α에 의해 유도된 근세포에서 해당작용 능력에서 감소를 효과적으로 개선시킬 수 있다. 따라서, 시스탄케 투불로사 추출물은 근세포에 대해 보호 효과를 갖고, 손상에 대해 근세포를 효과적으로 보호할 수 있다.
실시예 6: 손상된 근세포의 미토콘드리아 호흡 능력을 개선시키는 것에 대한 시스탄케 투불로사 추출물의 효과
C2C12 세포를 80% 컨플루언스에 도달할 때까지 H-DMEM 배지에서 배양하였다. 이후, 세포를 4개의 그룹으로 분리하였고(즉, 대조군 그룹, TNF-α 그룹, TNF-α+10CIS 그룹 및 TNF-α+50CIS 그룹), 각각의 그룹을 배지가 2% 말 혈청이 보충된 분화 배지로 대체될 때까지 실시예 5에 기재된 방식으로 처리하였다(그룹에 따라, TNF-α를 첨가하거나 첨가하지 않았다).
각각의 그룹의 배지를 2% 말 혈청이 보충된 분화 배지로 대체한 후(그룹에 따라, TNF-α를 첨가하거나 첨가하지 않았다), 각각의 그룹에 대한 세포 샘플을 배지로부터 취하였다. 이후, 각각의 그룹에 대한 세포 샘플을 9분 마다 취하였다. 제3 샘플 채취 후, 올리고마이신(올리고)을 배지에 첨가하여 동시-처리를 수행하였다. 이어서, 제6 샘플 채취 후, 카보닐시아니드-p-트리플루오로메톡수페닐하이드라존(FCCP)을 배지에 첨가하여 동시-처리를 수행하였다. 이후, 제9 샘플 채취 후, 호흡 연쇄반응(전자 수송 연쇄반응) 억제제인 안티마이신 A(안티-A)를 배지에 첨가하였다. 각각의 그룹에 대한 세포 샘플을 안티마이신 A의 첨가 후 또 다른 3회 동안 배지로부터 취하였다. 최종적으로, 각각의 샘플 채취 시점에서 C2C12 세포의 미토콘드리아 산소 소비율(OCR)을 측정하였다. 결과는 도 6a 및 도 6b-1 내지 6b-3에 나타낸다.
올리고마이신 첨가 전(샘플 채취 시점은 0, 9, 18분이었다)에 나타낸 OCR 값은 미토콘드리아 산화 인산화 및 양성자 누출에 의해 소비된 산소를 포함하는 세포의 산소 소비의 기본 수준(세포의 기본 호흡 능력을 반영하는)을 나타낸다. 올리고마이신은 ATP 신타제를 억제하기 때문에, 올리고마이신의 첨가 후(샘플 채취 시점은 27, 36, 45분이었다) 감소된 산소 소비 수준은 올리고마이신의 첨가 전 ATP 합성을 위한 세포에 의해 소비되는 산소를 나타내고, 이는 기본 조건에서 세포에 의해 생성된 ATP의 양을 간접적으로 나타낸다. 일종의 비커플링 제제인 카보닐시아나이드-p-트리플루오로메톡시페닐하이드라존(FCCP)은 막대한 양의 양성자가 미토콘드리아 매트릭스에 유입되도록 운반하여 pH 기울기의 중화 및 막대한 산소 소비를 유발하는 양성자 운반체로서 작용하지만; 상기 종류의 양성자 환류는 ATP 신타제를 통해 일어나지 않음에 따라 ATP를 형성하지 않는다. 따라서, FCCP의 첨가 후(샘플 채취 시점은 54, 63, 72분이었다) 산소의 증가된 소비 수준은 미토콘드리아의 최대 산소 소비 능력을 나타내고, 이는 간접적으로 세포의 최대 호흡 능력을 나타내고; 안티마이신 A의 첨가 후(샘플 채취 시점은 81, 90, 99분이었다), 미토콘드리아 호흡 연쇄반응은 완전히 차단되었고 상기 시점에 측정된 결과는 배경 값이다.
도 6a 및 도 6b-1 내지 6b-3에 나타낸 바와 같이, TNF-α 유발된 C2C12 세포 손상은 호흡 능력의 감소를 포함한다. 시스탄케 투불로사 추출물로 전처리되지 않은 C2C12 세포(즉, TNF-α 그룹)와 비교하여, 10μg/mL의 시스탄케 투불로사 추출물로 전처리된 C2C12 세포(즉, TNF-α+10CIS 그룹)는 보다 높은 호흡 능력을 가졌다. 상기 결과는 시스탄케 투불로사 추출물이 TNF-α에 의해 유도된 근세포에서 미토콘드리아 호흡 능력의 감소를 효과적으로 개선시킬 수 있다. 따라서, 시스탄케 투불로사 추출물은 근세포에 대해 보호 효과를 갖고, 손상에 대해 근세포를 효과적으로 보호할 수 있다.
실시예 7: 손상에 대한 근세포를 보호하는데 있어서 에키나코사이드, 버바스코사이드 및 이소악테오사이드의 효과
실시예 1의 결과에 따라, 에키나코사이드(Ech), 악테오사이드(버바스코사이드, VB) 및 이소악테오사이드(Iso)는 시스탄케 투불로사 추출물의 주요 성분이다. 에키나코사이드, 버바스코사이드 및 이소악테오사이드가 근육을 보호하는 효과를 갖는지를 조사하기 위해, 에키나코사이드, 버바스코사이드 및 이소악테오사이드(모두 미국 소재의 ChromaDex company로부터 구입)를 DMSO 중에 용해시켜 에키나코사이드 용액, 버바스코사이드 용액 및 이소악테오사이드 용액을 수득하였다. C2C12 세포를 80% 컨플루언스에 도달할 때까지 H-DMEM 배지에서 배양하였다. 이후, 세포를 17개의 그룹으로 분리하고 하기와 같이 처리하였다:
(1) 대조군 그룹: 세포를 6시간 동안 H-DMEM 배지에서 배양하였고; 이후, 배지를 2% 말 혈청이 보충된 분화 배지로 대체하였고, 세포를 4일 동안 배양하였다.
(2) TNF-α 그룹: 세포를 6시간 동안 H-DMEM 배지에서 배양하였고; 이후, 배지를 2% 말 혈청이 보충된 분화 배지로 대체한 다음, TNF-α를 상기 배지에 첨가하여(최종 농도는 10ng/mL였다) 4일 동안 동시 처리를 수행하였다.
(3) TNF-α+에키나코사이드 그룹(5개 그룹): 에키나코사이드 용액을 H-DMEM 배지에 첨가하여 각각 5, 10, 50, 100, 또는 500μg/mL의 최종 농도를 수득하였다. 세포를 6시간 동안 상기 배지로 전처리하였다. 이후, 배지를 2% 말 혈청이 보충된 분화 배지로 대체한 다음, TNF-α를 상기 배지에 첨가하여(최종 농도는 10ng/mL였다) 4일 동안 동시 처리를 수행하였다.
(4) TNF-α+버바스코사이드 그룹(5개 그룹): 버바스코사이드 용액을 H-DMEM 배지에 첨가하여 각각 1, 5, 10, 50, 또는 100μg/mL의 최종 농도를 수득하였다. 세포를 6시간 동안 상기 배지로 전처리하였다. 이후, 배지를 2% 말 혈청이 보충된 분화 배지로 대체한 다음, TNF-α를 상기 배지에 첨가하여 (최종 농도는 10ng/mL였다) 4일 동안 동시 처리를 수행하였다.
(5) TNF-α+이소악테오사이드 그룹(5개 그룹): 이소악테오사이드 용액을 H-DMEM 배지에 첨가하여 각각 1, 5, 10, 50, 또는 100μg/mL의 최종 농도를 수득하였다. 세포를 6시간 동안 상기 배지로 전처리하였다. 이후, 배지를 2% 말 혈청이 보충된 분화 배지로 대체한 다음, TNF-α를 상기 배지에 첨가하여(최종 농도는 10ng/mL였다) 4일 동안 동시 처리를 수행하였다.
각각의 그룹에서 C2C12 세포의 생존율, MMP 및 세포내 ROS를 측정하였다. 대조군 그룹을 손상된 근세포에 대한 에키나코사이드, 버바스코사이드 및 이소악테오사이드의 보호 효과를 평가하기 위해 다른 그룹의 상대적 생존율, MMP 및 세포내 ROS를 계산하기 위한 기준으로서 작용하였다. 결과는 도 7a-1 내지 7a-3, 도 7b-1 내지 도 7b-3 및 도 7c-1 내지 7c-3에 나타낸다(모든 데이터는 평균 값±SEM, n=6으로서 제공되고 t-시험으로 분석하고, ###p<0.001, *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001).
도 7a-1 내지 7a-3에 나타낸 바와 같이, C2C12 세포를 1 내지 500μg/mL 범위의 농도를 갖는 에키나코사이드 용액으로 전처리한 경우, 보호 효과는 보다 낮은 농도하에 유의적이지 않았다. 농도가 100μg/mL에 이르게 되는 경우 보호 효과만이 유의적이게 되었다. 그러나, 에키나코사이드는 MMP 및 ROS에 대한 보호 효과를 나타내지 않았다. 또 다른 측면에서, 도 7b-1 내지 7b-3에 나타낸 바와 같이, C2C12 세포가 1 내지 100μg/mL 범위의 농도를 갖는 버바스코사이드 용액으로 전처리된 경우, 버바스코사이드는 TNF-α 유발된 손상에 대한 C2C12 세포를 보호할 수 없다.
도 7c-1 내지 7c-3에 나타낸 바와 같이, C2C12 세포가 5 내지 100 μg/mL 범위의 농도를 갖는 이소악테오사이드 용액으로 전처리된 경우, TNF-α 유발된 손상을 갖는 C2C12 세포의 생존율은 증가하였고, 이것은 이소악테오사이드가 C2C12 세포에 대한 TNF-α 유발된 손상을 효과적으로 감소시켰음을 나타낸다. 또 다른 측면에서, C2C12 세포가 100μg/mL의 농도를 갖는 이소악테오사이드 용액으로 전처리된 경우, TNF-α에 의해 유도된 MMP에서의 감소는 유의적으로 개선될 수 있다. 또 다른 측면에서, C2C12 세포가 10 내지 100μg/mL 범위의 농도를 갖는 이소악테오사이드 용액으로 전처리된 경우, TNF-α 유발된 손상을 갖는 C2C12 세포에서 세포내 ROS는 유의적으로 감소하였다. 상기 결과는 이소악테오사이드가 TNF-α 유발된 근세포 손상을 효과적으로 감소시킬 수 있고 이것이 유의적 보호 효과를 가짐을 나타낸다. 따라서, 이소악테오사이드는 시스탄케 투불로사 추출물의 유효 성분이다.
실시예 8: 근육을 보호하는데 있어서 시스탄케 투불로사 추출물 및 그 안에 함유된 성분의 분자 기작
C2C12 세포를 80% 컨플루언스에 도달할 때까지 H-DMEM 배지에서 배양하였다. 이후, 세포를 4개의 그룹으로 분리하였고(즉, 대조군 그룹, TNF-α 그룹, TNF-α+10CIS 그룹 및 TNF-α+50CIS 그룹), 각각의 그룹을 배지가 2% 말 혈청이 보충된 분화 배지로 대체될 때까지 실시예 5에 기재된 방식으로 처리하였다(그룹에 따라, TNF-α를 첨가하거나 첨가하지 않았다). 이후, 세포를 4일 동안 배양하도록 방치하였다.
항온처리 후, 각각의 그룹에서 세포의 단백질을 추출하였다. 이후, mTOR/AMPK 신호전달 경로(세포 내 에너지 균형의 유지와 관련된) 및 NF-κB/p-JNK 신호전달 경로(염증 반응 및 단백질 분해와 관련된)와 관련된 단백질의 발현 수준은 웨스턴 블롯을 통해 조사하였다. 결과는 도 8a 내지 8d에 나타낸다.
TNF-α에 의해 유도된 단백질 분해가 TNF-α 유발된 IκBα 분해로 인한 것이고, 이것은 NFκB를 활성화시키고 이것이 세포 핵으로 진입하여 유비퀴틴-프로테아좀 경로 관련-단백질의 유전자와 조합되도록 함에 따라서 이들 유전자들의 전사를 촉진시킨다는 것이 연구자에 의해 밝혀졌다. 상기 결과는 유비퀴틴-프로테아좀 경로 관련-단백질의 합성의 증가를 유발하고 근육 단백질의 분해를 추가로 촉진시킨다. 그러나, 도 8a에 나타낸 바와 같이, 시스탄케 투불로사 추출물은 염증 인자인 NFκB를 유의적으로 억제하지 않는다.
도 8b 내지 8d에 나타낸 바와 같이, TNF-α 그룹에서 mTOR, AMPK, PGC-1α, MFN2 및 미토콘드리아 복합체 I의 단백질 발현 수준에서 감소가 있고, 여기서, 미토콘드리아 복합체 I는 미토콘드리아 호흡 연쇄반응에서 중요한 효소이고, PGC-1α는 골격근 세포에서 미토콘드리의 합성 및 산화 에너지 대사를 촉진시키는 전사 인자이고, MFN2는 미토콘드리아 융합에 관련되고 MMP를 유지하고 산화 인산화를 촉진시키는 것에 대한 PGC-1α를 사용한 상승작용 효과를 나타낸다. 상기 결과는 TNF-α 유발된 근세포 손상이 mTOR/AMPK 신호전달 경로에 영향을 주고, 따라서 세포 에너지 대사 시스템을 중단시킴을 보여준다.
또 다른 측면에서, TNF-α 그룹과 비교하여, 시스탄케 투불로사 추출물로 전처리된 C2C12 세포(즉, TNF-α+10CIS 그룹 및 TNF-α+50CIS 그룹)의 PGC-1α, MFN2 및 미토콘드리아 복합체 I의 발현 수준은 모두 유의적으로 증가하였고 이것은 시스탄케 투불로사 추출물이 근세포에서 mTOR/AMPK 신호전달 경로를 개시할 수 있음을 보여준다. PGC-1α 및 MFN2와 같은 단백질을 발현시킴에 의해, 시스탄케 투불로사 추출물은 미토콘드리아의 양 및 활성화를 안정화시키고 세포 에너지 대사 시스템(이 기능은 BCAA의 것과 유사하다)에 의해 받은 손상을 복구시킬 수 있다. 따라서, 근세포에 대한 시스탄케 투불로사 및 그 안에 함유된 성분들의 보호 기작은 항-자가소화작용 반응 및 세포 미토콘드리아 생성의 촉진에 관련된다.
상기 실험 결과에 나타낸 바와 같이, 시스탄케 투불로사 추출물 및 그 안에 함유된 이소악테오사이드 둘 다는 손상된 근세포를 효과적으로 보호할 수 있고 이는 근세포 생존율을 증가시키고, MMP의 감소 및 ROS의 증가를 억제하고 세포내 미토콘드리아 활성을 유지한다. 따라서, 시스탄케 투불로사 추출물 및 이소악테오사이드는 손상된 근세포에 대한 산화 스트레스를 개선시키고 미토콘드리아 활성을 유지하는 것에 대한 양호한 생물학적 효과를 갖는다. 추가로, 시스탄케 투불로사 추출물은 손상된 근세포에서 mTOR/AMPK 신호전달 경로를 재개시할 수 있고, 다운스트림 미토콘드리아 생합성 관련-단백질(예를 들어, PGC-1α), 미토콘드리아 융합 관련-분자(예를 들어, MFN2), 및 호흡 연쇄반응에 관여하는 미토콘드리아 단백질(예를 들어, 복합체 I)의 발현 수준을 반등시키고 따라서 근세포의 에너지 대사 능력을 회복한다. 이것은 다시 시스탄케 투불로사 추출물 및 그 안에 함유된 성분들이 손상에 대해 근세포를 효과적으로 보호할 수 있음에 따라서 근육을 보호하기 위해 사용될 수 있음을 설명한다. 시스탄케 투불로사 추출물 및 그 안에 함유된 성분들은 근손실 또는 근위축증을 치료 및/또는 지연시키는 효과를 가지며, 정상 근육 수축을 돕거나, 정상 근육 생리학을 유지하거나, 정상 신경근육 기능을 유지하거나, 정상 에너지 대사를 유지하거나, 에너지를 증진시키기 위해 유용하다.
Claims (15)
- 약물 또는 식품의 제조에 있어서 시스탄케 투불로사(Cistanche tubulosa) 추출물의 용도로서, 상기 약물 또는 식품이 근육을 보호하기 위한 것인, 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 시스탄케 투불로사 추출물이 시스탄케 투불로사의 극성 용매 추출물이고, 상기 극성 용매가 물, C1-C4 알코올, 및 이들의 조합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 시스탄케 투불로사 추출물이 이소악테오사이드를 포함하는, 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 약물 또는 식품이 손상에 대해 근세포를 보호하기 위한 것인, 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 약물이 노화, 질환 및 악액질 중 적어도 하나에 의해 유발되는 근손실을 치료 및/또는 지연시키기 위한 것인, 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 식품이 노화, 질환 및 악액질 중 적어도 하나에 의해 유발되는 근손실을 조절하기 위한 것인, 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 식품이 정상 근육 수축, 정상 근육 생리학의 유지, 정상 신경근육 기능의 유지, 정상 에너지 대사의 유지 또는 에너지의 증진에 도움이되는, 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 식품이 건강 식품, 영양 보충용 식품 또는 특수 영양 식품인, 용도.
- 약물 또는 식품의 제조에서 활성 성분의 용도로서, 상기 활성 성분이 이소악테오사이드 및/또는 이소악테오사이드의 약제학적으로 허용되는 염이고, 상기 약물 또는 식품이 근육을 보호하기 위한 것인, 용도.
- 제9항에 있어서, 상기 활성 성분이 식물 추출물로서 사용되는, 용도.
- 제9항에 있어서, 상기 약물 또는 식품이 손상에 대해 근세포를 보호하기 위한 것인, 용도.
- 제9항에 있어서, 상기 약물이 노화, 질환 및 악액질 중 적어도 하나에 의해 유발되는 근손실을 치료 및/또는 지연시키기 위한 것인, 용도.
- 제9항에 있어서, 상기 식품이 노화, 질환 및 악액질 중 적어도 하나에 의해 유발되는 근손실을 조절하기 위한 것인, 용도.
- 제9항에 있어서, 상기 식품이 정상 근육 수축, 정상 근육 생리학의 유지, 정상 신경근육 기능의 유지, 정상 에너지 대사의 유지 또는 에너지의 증진에 도움이되는, 용도.
- 제9항에 있어서, 상기 식품이 건강 식품, 영양 보충용 식품 또는 특수 영양 식품인, 용도.
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