JPH11209282A - ベルゲニン及びその誘導体を有効成分とする肝機能改善剤 - Google Patents
ベルゲニン及びその誘導体を有効成分とする肝機能改善剤Info
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- JPH11209282A JPH11209282A JP10090452A JP9045298A JPH11209282A JP H11209282 A JPH11209282 A JP H11209282A JP 10090452 A JP10090452 A JP 10090452A JP 9045298 A JP9045298 A JP 9045298A JP H11209282 A JPH11209282 A JP H11209282A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
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- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 副作用や再発の危険性も恐れもなく、肝機能
疾患を効果的に予防、治療し得る新規な薬剤を提供す
る。 【解決手段】 有効成分として、下式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 は同一または異なって水素ま
たはアセチル基を、Ｒ4 及びＲ6 は同一または異なって
水素、メチル基またはアセチル基を、Ｒ5 は水素または
メチル基を夫々意味する。）で示されるベルゲニン及び
その誘導体、またはその薬剤学的に許容される塩を含有
する肝機能疾患剤である。
疾患を効果的に予防、治療し得る新規な薬剤を提供す
る。 【解決手段】 有効成分として、下式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 は同一または異なって水素ま
たはアセチル基を、Ｒ4 及びＲ6 は同一または異なって
水素、メチル基またはアセチル基を、Ｒ5 は水素または
メチル基を夫々意味する。）で示されるベルゲニン及び
その誘導体、またはその薬剤学的に許容される塩を含有
する肝機能疾患剤である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、有効成分として、
ベルゲニン及びその誘導体、またはその薬剤学的に許容
される塩を含有する肝機能改善剤に関するものである。
ベルゲニン及びその誘導体、またはその薬剤学的に許容
される塩を含有する肝機能改善剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】多くの現代人は、不規則的な食事やスト
レス、飲過ぎ、喫煙等により肝機能障害を誘発し易く、
この様な症状が進行すると重篤な肝疾患へと発展する。
これらの肝機能障害や肝疾患は人体に致命的な影響を及
ぼし、回復も困難とされている。こうした肝疾患には様
々な種類があり、例えば、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化
症、アルコール性脂肪肝、Ｂ型ウイルス肝炎等が挙げら
れる。なかでもＢ型ウイルス肝炎は伝染性が強い為、感
染した患者は社会からの隔離治療を余儀なくされ、団体
生活を営むことも困難になる。更にＢ型ウイルス肝炎は
慢性肝炎や肝硬変、肝臓癌へと進行し易く、これらの肝
疾患は現代では殆ど不治の病として認識されていること
から、現代人への大きな脅威となっている。従って、こ
れらの肝機能障害や肝疾患に対し、副作用も見られず再
発の恐れもなく効果的に予防、治療できる薬剤の開発が
切望されている。
レス、飲過ぎ、喫煙等により肝機能障害を誘発し易く、
この様な症状が進行すると重篤な肝疾患へと発展する。
これらの肝機能障害や肝疾患は人体に致命的な影響を及
ぼし、回復も困難とされている。こうした肝疾患には様
々な種類があり、例えば、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化
症、アルコール性脂肪肝、Ｂ型ウイルス肝炎等が挙げら
れる。なかでもＢ型ウイルス肝炎は伝染性が強い為、感
染した患者は社会からの隔離治療を余儀なくされ、団体
生活を営むことも困難になる。更にＢ型ウイルス肝炎は
慢性肝炎や肝硬変、肝臓癌へと進行し易く、これらの肝
疾患は現代では殆ど不治の病として認識されていること
から、現代人への大きな脅威となっている。従って、こ
れらの肝機能障害や肝疾患に対し、副作用も見られず再
発の恐れもなく効果的に予防、治療できる薬剤の開発が
切望されている。
【０００３】従来より使用されている肝疾患治療剤とし
ては、肝機能補助剤；アシクロビル等の抗ウイルス剤；
ウルソデオキシコリン酸、シリマリン、グルタチオン、
グリシリジン、総合ビタミン剤等の肝細胞再生促進剤；
コルチコステロイド、６−メルカプトプリン、アザチオ
プリン等の免疫抑制剤；Ｄ−ペニシラミン等の繊維化抑
制剤；ビペニルジメチルジカルボキシレート；インター
フェロン等が挙げられる。しかしながら、これらの肝疾
患治療剤を服用したとしても充分な治療効果が得られな
かったり、副作用や再発の危険性も高い等、要求される
諸特性を充分満足するものとは言えなかった。従って、
従来の肝疾患治療剤に代わる新規な薬剤の提供が強く切
望されている。
ては、肝機能補助剤；アシクロビル等の抗ウイルス剤；
ウルソデオキシコリン酸、シリマリン、グルタチオン、
グリシリジン、総合ビタミン剤等の肝細胞再生促進剤；
コルチコステロイド、６−メルカプトプリン、アザチオ
プリン等の免疫抑制剤；Ｄ−ペニシラミン等の繊維化抑
制剤；ビペニルジメチルジカルボキシレート；インター
フェロン等が挙げられる。しかしながら、これらの肝疾
患治療剤を服用したとしても充分な治療効果が得られな
かったり、副作用や再発の危険性も高い等、要求される
諸特性を充分満足するものとは言えなかった。従って、
従来の肝疾患治療剤に代わる新規な薬剤の提供が強く切
望されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記事情に
着目してなされたものであり、その目的は、副作用や再
発の恐れもなく、肝機能疾患を効果的に予防、治療し得
る新規な薬剤を提供することにある。
着目してなされたものであり、その目的は、副作用や再
発の恐れもなく、肝機能疾患を効果的に予防、治療し得
る新規な薬剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】上記課題を達成すること
のできた本発明の肝機能改善剤とは、有効成分として、
下式（１）
のできた本発明の肝機能改善剤とは、有効成分として、
下式（１）
【０００６】
【化２】
【０００７】（式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 は同一または異
なって水素またはアセチル基を、Ｒ4 及びＲ6 は同一ま
たは異なって水素、メチル基またはアセチル基を、Ｒ5
は水素またはメチル基を夫々意味する。）で示されるベ
ルゲニン及びその誘導体、またはその薬剤学的に許容さ
れる塩を含有するところに要旨を有するものである。こ
こで、上記ベルゲニン誘導体がノルベルゲニン、ジメチ
ルベルゲニン、またはベルゲニンペンタアセテートであ
るものは本発明の好ましい態様である。
なって水素またはアセチル基を、Ｒ4 及びＲ6 は同一ま
たは異なって水素、メチル基またはアセチル基を、Ｒ5
は水素またはメチル基を夫々意味する。）で示されるベ
ルゲニン及びその誘導体、またはその薬剤学的に許容さ
れる塩を含有するところに要旨を有するものである。こ
こで、上記ベルゲニン誘導体がノルベルゲニン、ジメチ
ルベルゲニン、またはベルゲニンペンタアセテートであ
るものは本発明の好ましい態様である。
【０００８】
【発明の実施の形態】本発明者らは上記課題を解決し得
る薬剤を提供すべく、生薬物質の中から肝機能改善に有
効な物質を探索してきた。その結果、従来より胃潰瘍治
療剤として使用されているベルゲニン及びその誘導体
が、肝疾患の予防または治療に極めて有効であることを
見出し、本発明を完成したのである。
る薬剤を提供すべく、生薬物質の中から肝機能改善に有
効な物質を探索してきた。その結果、従来より胃潰瘍治
療剤として使用されているベルゲニン及びその誘導体
が、肝疾患の予防または治療に極めて有効であることを
見出し、本発明を完成したのである。
【０００９】上述した通り、ベルゲニンは抗胃潰瘍作用
（岡田等，日本薬理学会誌，69(2),369 〜78, 1973），
抗炎症作用（Swarnalakshmi 等, Curr Sci., 53(17), 9
17,1984），抗高脂血（antihyperlipidemic）作用（Jah
romi 等，Phytother. Res.6, 180〜183, 1992 ）等を有
することが知られており、更にその誘導体は、冠状血管
拡張作用及び抗潰瘍作用を有する（特開昭５９−ｌ８６
９８８）ことも知られている。しかしながら、ベルゲニ
ン及びその誘導体が肝機能疾患に有効であることは今ま
で知られておらず、本発明者らによって始めて見出され
た知見である。
（岡田等，日本薬理学会誌，69(2),369 〜78, 1973），
抗炎症作用（Swarnalakshmi 等, Curr Sci., 53(17), 9
17,1984），抗高脂血（antihyperlipidemic）作用（Jah
romi 等，Phytother. Res.6, 180〜183, 1992 ）等を有
することが知られており、更にその誘導体は、冠状血管
拡張作用及び抗潰瘍作用を有する（特開昭５９−ｌ８６
９８８）ことも知られている。しかしながら、ベルゲニ
ン及びその誘導体が肝機能疾患に有効であることは今ま
で知られておらず、本発明者らによって始めて見出され
た知見である。
【００１０】本発明の肝機能改善剤は、有効成分とし
て、上式（１）で示されるベルゲニン及びその誘導体、
またはその薬剤学的に許容される塩を含有するものであ
る。上記ベルゲニン誘導体（１）において、Ｒ1 〜Ｒ6
が下記表１に示すものである化合物（ベルゲニン、ジメ
チルベルゲニン、ノルベルゲニン、ベルゲニンペンタア
セテート）は本発明の好ましい態様である。
て、上式（１）で示されるベルゲニン及びその誘導体、
またはその薬剤学的に許容される塩を含有するものであ
る。上記ベルゲニン誘導体（１）において、Ｒ1 〜Ｒ6
が下記表１に示すものである化合物（ベルゲニン、ジメ
チルベルゲニン、ノルベルゲニン、ベルゲニンペンタア
セテート）は本発明の好ましい態様である。
【００１１】
【表１】
【００１２】また、本発明に用いられるベルゲニンは、
急性毒性試験でマウスに経口投与したときのＬＤ50が1
3,000ｍｇ／ｋｇ以上と毒性が極めて少ないのみなら
ず、亜急性毒性試験及び慢性毒性試験においても、毒性
が殆ど無いことが知られている［カンジョン等，基礎と
臨床（日本）,9(5), 96-106, 1975 ］。
急性毒性試験でマウスに経口投与したときのＬＤ50が1
3,000ｍｇ／ｋｇ以上と毒性が極めて少ないのみなら
ず、亜急性毒性試験及び慢性毒性試験においても、毒性
が殆ど無いことが知られている［カンジョン等，基礎と
臨床（日本）,9(5), 96-106, 1975 ］。
【００１３】上記ベルゲニン誘導体の薬剤学的に許容可
能な塩としては常用の無毒性の塩が挙げられ、例えば、
無機塩基等の塩基との塩として、アルカリ金属塩（例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩
（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニ
ウム塩等が挙げられる。
能な塩としては常用の無毒性の塩が挙げられ、例えば、
無機塩基等の塩基との塩として、アルカリ金属塩（例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩
（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニ
ウム塩等が挙げられる。
【００１４】本発明の肝機能疾患剤は、上記ベルゲニン
誘導体を有効成分として含有するものであるが、その他
に、通常使用される賦形剤や保存剤（パラオキシ安息香
酸メチル等のパラオキシ安息香酸誘導体；安息香酸ナト
リウム等）等を含有することができる。
誘導体を有効成分として含有するものであるが、その他
に、通常使用される賦形剤や保存剤（パラオキシ安息香
酸メチル等のパラオキシ安息香酸誘導体；安息香酸ナト
リウム等）等を含有することができる。
【００１５】本発明に用いられるベルゲニンは、通常、
アカメガシワ樹皮をメタノール等の有機溶媒、または水
で抽出することにより得ることができる。その他、ラマ
イア（Ramaiah ）等の方法（JCS, 2313-2316, 1979）を
利用して大萩や車菊等から得ることも可能である。
アカメガシワ樹皮をメタノール等の有機溶媒、または水
で抽出することにより得ることができる。その他、ラマ
イア（Ramaiah ）等の方法（JCS, 2313-2316, 1979）を
利用して大萩や車菊等から得ることも可能である。
【００１６】具体的には、下記に示す通常の抽出方法
（日本薬局方外医薬品規格, p151-l52, 薬業時報社, 19
93）によって得ることができる。
（日本薬局方外医薬品規格, p151-l52, 薬業時報社, 19
93）によって得ることができる。
【００１７】まず、乾燥したアカメガシワ樹皮の粗末１
重量部につき蒸留水１０重量部を加え、２時間ずつ２
回、３回目には蒸留水５重量部を加えて２時間、９０〜
１００℃水浴上で加温した後、抽出して濾過する。得ら
れた濾液を水浴上で減圧濃縮し、乾燥してアカメガシワ
樹皮エキスを得た後、該エキスをメタノールに溶解し、
不溶性画分を濾去する。この濾液を減圧濃縮した後、シ
リカゲルカラムにかけ、クロロホルム：メタノール
（４：１）の混合溶媒に展開してから再結晶することに
より、純粋なベルゲニンが得られる［Ｃ14Ｈ16０9 ・Ｈ
2 Ｏ（ｍｐ．１４０℃），乾燥すればＣ14Ｈ16０9 （ｍ
ｐ．２３８℃）］。
重量部につき蒸留水１０重量部を加え、２時間ずつ２
回、３回目には蒸留水５重量部を加えて２時間、９０〜
１００℃水浴上で加温した後、抽出して濾過する。得ら
れた濾液を水浴上で減圧濃縮し、乾燥してアカメガシワ
樹皮エキスを得た後、該エキスをメタノールに溶解し、
不溶性画分を濾去する。この濾液を減圧濃縮した後、シ
リカゲルカラムにかけ、クロロホルム：メタノール
（４：１）の混合溶媒に展開してから再結晶することに
より、純粋なベルゲニンが得られる［Ｃ14Ｈ16０9 ・Ｈ
2 Ｏ（ｍｐ．１４０℃），乾燥すればＣ14Ｈ16０9 （ｍ
ｐ．２３８℃）］。
【００１８】この様にして得られたベルゲニンは、通常
の方法により、誘導体若しくはその薬剤学的に許容可能
な塩に合成、分離することができる。具体的には、例え
ば後記する製造例を参照することができる。
の方法により、誘導体若しくはその薬剤学的に許容可能
な塩に合成、分離することができる。具体的には、例え
ば後記する製造例を参照することができる。
【００１９】本発明の肝機能改善剤の投与量は通常、ベ
ルゲニンとして、成人に対し１回２０〜２００ｍｇずつ
１日３回投与することが好ましい。但し、この投与量は
あくまでも目安であり、患者の症状の程度や年齢、体重
等に応じて適宜好適な範囲に調整することができる。
ルゲニンとして、成人に対し１回２０〜２００ｍｇずつ
１日３回投与することが好ましい。但し、この投与量は
あくまでも目安であり、患者の症状の程度や年齢、体重
等に応じて適宜好適な範囲に調整することができる。
【００２０】また、本発明の肝機能改善剤は経口投与、
非経口投与のいずれの方法によっても適用可能であり、
通常の製剤方法により、投与に適した形態に製造するこ
とができる。具体的には、経口投与の場合は錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、エリキシル
剤等の形態に製造すれば良く、また非経口投与の場合
は、腹腔、皮下、筋肉、経皮等の注射剤等の形態に製造
すれば良い。
非経口投与のいずれの方法によっても適用可能であり、
通常の製剤方法により、投与に適した形態に製造するこ
とができる。具体的には、経口投与の場合は錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、エリキシル
剤等の形態に製造すれば良く、また非経口投与の場合
は、腹腔、皮下、筋肉、経皮等の注射剤等の形態に製造
すれば良い。
【００２１】本発明の肝機能疾患剤は、肝疾患の予防及
び治療作用を有しており（後記する実施例に記載の表２
〜９，１０〜１６を参照）、その作用機序は、グルタチ
オンを媒介して解毒過程に関与するグルタチオン硫黄転
移酵素、及び生体内でのグルタチオン含有量維持に関与
するグルタチオン還元酵素の誘導作用に起因するものと
思料される（表４，６，８，１０，１２）。
び治療作用を有しており（後記する実施例に記載の表２
〜９，１０〜１６を参照）、その作用機序は、グルタチ
オンを媒介して解毒過程に関与するグルタチオン硫黄転
移酵素、及び生体内でのグルタチオン含有量維持に関与
するグルタチオン還元酵素の誘導作用に起因するものと
思料される（表４，６，８，１０，１２）。
【００２２】以下実施例に基づいて本発明を詳述する。
ただし、下記実施例は本発明を制限するものではなく、
前・後記の趣旨を逸脱しない範囲で変更実施することは
全て本発明の技術範囲に包含される。
ただし、下記実施例は本発明を制限するものではなく、
前・後記の趣旨を逸脱しない範囲で変更実施することは
全て本発明の技術範囲に包含される。
【００２３】
【実施例】製造例１ 乾燥したアカメガシワ樹皮の粗末１ｋｇに対し、蒸留水
１０リットルを加えて２時間ずつ２回、３回目には蒸留
水５リットルを加えて２時間、９０〜１００℃水浴上で
加温し、抽出して濾過する。得られた濾液を水浴上で減
圧濃縮し、乾燥することによりアカメガシワ樹皮のエキ
ス１３０ｇ（１３％）を得る。このエキスをメタノール
に溶解して不溶性画分を濾去した後、濾液を減圧濃縮し
てからシリカゲルカラム上にかけ、クロロホルム：メタ
ノール（４：１）の混合溶媒に展開し、再結晶すること
により純粋なベルゲニン（１９．５ｇ）を得た。
１０リットルを加えて２時間ずつ２回、３回目には蒸留
水５リットルを加えて２時間、９０〜１００℃水浴上で
加温し、抽出して濾過する。得られた濾液を水浴上で減
圧濃縮し、乾燥することによりアカメガシワ樹皮のエキ
ス１３０ｇ（１３％）を得る。このエキスをメタノール
に溶解して不溶性画分を濾去した後、濾液を減圧濃縮し
てからシリカゲルカラム上にかけ、クロロホルム：メタ
ノール（４：１）の混合溶媒に展開し、再結晶すること
により純粋なベルゲニン（１９．５ｇ）を得た。
【００２４】製造例２ 製造例１で抽出分離したベルゲニン２ｇをメチルアルコ
ール１リットルに溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液
５００ｍＬを加えた後、０℃にてラマイアらの方法（Ra
imaiah et al., JCS 2313-2316, 1979及び J.E. Hay et
at. J. Chem.Soc., 2231, 1958）により、ジメチルベ
ルゲニン（１．１ｇ）を合成した。
ール１リットルに溶解し、ジアゾメタンのエーテル溶液
５００ｍＬを加えた後、０℃にてラマイアらの方法（Ra
imaiah et al., JCS 2313-2316, 1979及び J.E. Hay et
at. J. Chem.Soc., 2231, 1958）により、ジメチルベ
ルゲニン（１．１ｇ）を合成した。
【００２５】製造例３ リー等の方法（Lee et al , Kor. J. Pharmacogn., 25
(2), 105-112, 1994 ）により、大萩の葉（leaves of S
ecurinega suffruticosa ）のアセトン抽出濃縮エキス
を用いたカラムクロマトグラフィによってノルベルゲニ
ンを分離した。
(2), 105-112, 1994 ）により、大萩の葉（leaves of S
ecurinega suffruticosa ）のアセトン抽出濃縮エキス
を用いたカラムクロマトグラフィによってノルベルゲニ
ンを分離した。
【００２６】製造例４ 製造例１で抽出分離したベルゲニン２ｇを、無水酢酸１
００ｍＬと無水ピリジン２ｍＬに溶解した後、水浴上で
６時間加熱し、ラマイア等の方法（Raimaiah et al .,
JCS 2313-23l6, 1979 ）によって処理した後、ベンゼン
で再結晶することによりベルゲニンペンタアセテート
（２．４ｇ）を得た。
００ｍＬと無水ピリジン２ｍＬに溶解した後、水浴上で
６時間加熱し、ラマイア等の方法（Raimaiah et al .,
JCS 2313-23l6, 1979 ）によって処理した後、ベンゼン
で再結晶することによりベルゲニンペンタアセテート
（２．４ｇ）を得た。
【００２７】実験例１（四塩化炭素により誘発された肝
毒性に対するベルゲニンの肝臓保護効果） 韓国実験動物センターから購入したＳＤ系白色ラット
（１５０士２０ｇ）を一定条件下（温度：２０±２℃、
湿度：６０％、明暗周期：１２時間）で一週間以上順応
させた後、８匹を一群とし、製造例１で製造したベルゲ
ニン（５０，１００及び２００ｍｇ／ｋｇ）を７日間に
わたって毎日経口投与した。７日目の投与後１２時間後
と３６時間後に、四塩化炭素０．５ｍＬ／ｋｇ（同量の
オリーブ油に溶解したもの）を各々腹腔内に投与した。
四塩化炭素を最後に投与してから１２時間後に、炭酸ガ
スで麻酔下にて開腹し、採血すると共に肝組織を摘出し
た。また、ベルゲニン及び四塩化炭素を投与しない群
（正常群）、ベルゲニンを投与せず四塩化炭素だけを投
与した群（対照群）についても同様に処理した。尚、本
実施例における７日間にわたるベルゲニンの前投与は、
四塩化炭素により誘発される肝臓毒性を保護する観点か
ら行った。
毒性に対するベルゲニンの肝臓保護効果） 韓国実験動物センターから購入したＳＤ系白色ラット
（１５０士２０ｇ）を一定条件下（温度：２０±２℃、
湿度：６０％、明暗周期：１２時間）で一週間以上順応
させた後、８匹を一群とし、製造例１で製造したベルゲ
ニン（５０，１００及び２００ｍｇ／ｋｇ）を７日間に
わたって毎日経口投与した。７日目の投与後１２時間後
と３６時間後に、四塩化炭素０．５ｍＬ／ｋｇ（同量の
オリーブ油に溶解したもの）を各々腹腔内に投与した。
四塩化炭素を最後に投与してから１２時間後に、炭酸ガ
スで麻酔下にて開腹し、採血すると共に肝組織を摘出し
た。また、ベルゲニン及び四塩化炭素を投与しない群
（正常群）、ベルゲニンを投与せず四塩化炭素だけを投
与した群（対照群）についても同様に処理した。尚、本
実施例における７日間にわたるベルゲニンの前投与は、
四塩化炭素により誘発される肝臓毒性を保護する観点か
ら行った。
【００２８】この様にして得られた血液及び肝組織を用
い、肝機能指標として、血液中のｓ−ＡＳＴ（血清アス
パラギン酸アミノ転移酵素）、ｓ−ＡＬＴ（血清アラニ
ンアミノ転移酵素）、ＳＤＨ（ソルビトール脱水素酵
素）、γ−ＧＴ（γ- グルタミン酸転移酵素）の活性を
夫々測定すると共に、肝組織中のＬＰＯ（脂質過酸化
物）及びＧＳＨ（グルタチオン）の含有量、並びにＧＳ
Ｔ（グルタチオン硫黄転移酵素）及びＧＲ（グルタチオ
ン還元酵素）の活性を夫々測定した。これらの測定方法
を表２にまとめて示す。
い、肝機能指標として、血液中のｓ−ＡＳＴ（血清アス
パラギン酸アミノ転移酵素）、ｓ−ＡＬＴ（血清アラニ
ンアミノ転移酵素）、ＳＤＨ（ソルビトール脱水素酵
素）、γ−ＧＴ（γ- グルタミン酸転移酵素）の活性を
夫々測定すると共に、肝組織中のＬＰＯ（脂質過酸化
物）及びＧＳＨ（グルタチオン）の含有量、並びにＧＳ
Ｔ（グルタチオン硫黄転移酵素）及びＧＲ（グルタチオ
ン還元酵素）の活性を夫々測定した。これらの測定方法
を表２にまとめて示す。
【００２９】
【表２】
【００３０】尚、肝組織中における上記酵素の測定に当
たっては、一般的な方法により分離した細胞質ゾル（サ
イトゾル）分画を使用した。また、蛋白質の定量は牛血
清アルブミン（bovine serum albumin; Sigma Fr. Iv）
を標準品とするローリー法（Lowry, 0. H., Rosebroug
h, N. J. and Randall, R.J. (1951), J. Biol. Chem.,
193, 265 ）により行った。
たっては、一般的な方法により分離した細胞質ゾル（サ
イトゾル）分画を使用した。また、蛋白質の定量は牛血
清アルブミン（bovine serum albumin; Sigma Fr. Iv）
を標準品とするローリー法（Lowry, 0. H., Rosebroug
h, N. J. and Randall, R.J. (1951), J. Biol. Chem.,
193, 265 ）により行った。
【００３１】得られた実験結果を表３及び表４に示す。
このうち表３には、四塩化炭素により誘発された肝毒性
に対するベルゲニンの肝臓保護効果（血清中の指標）
を、表４には四塩化炭素により誘発された肝毒性に対す
るベルゲニンの肝臓保護効果（肝臓中の指標）を夫々示
す。尚、これらの実験結果は平均値±標準誤差で示し、
統計学的な有意差検定はT-testによって行った。
このうち表３には、四塩化炭素により誘発された肝毒性
に対するベルゲニンの肝臓保護効果（血清中の指標）
を、表４には四塩化炭素により誘発された肝毒性に対す
るベルゲニンの肝臓保護効果（肝臓中の指標）を夫々示
す。尚、これらの実験結果は平均値±標準誤差で示し、
統計学的な有意差検定はT-testによって行った。
【００３２】
【表３】
【００３３】
【表４】
【００３４】四塩化炭素によって肝臓障害が誘発される
と、肝細胞内に選択的に存在しているＡＳＴ，ＡＬＴ，
γ−ＧＴ及びＳＤＨ等の酵素が血液中に流出され、血液
中の酵素活性が上昇すると共に、肝臓中では、この毒性
物質によって脂質過酸化物の含有量も上昇する。更に肝
臓中では、毒性物質の解毒作用に関与するＧＲやＧＳＴ
の酵素活性が減少すると共に、毒性物質を抱合して解毒
作用を表わすＧＳＨの含有量も減少することになる。本
実施例では、予めベルゲニンを投与しておいたラットを
試料群として用いるものであり、ベルゲニンの前処理に
よって四塩化炭素による肝臓障害を如何に有効に抑制し
得るかを、肝機能障害の指標となる上記血液中・肝臓中
の酵素活性や肝臓中の所定物質の量が正常水準若しくは
その近傍にまで回復するか否かを測定することにより評
価しようというものである。
と、肝細胞内に選択的に存在しているＡＳＴ，ＡＬＴ，
γ−ＧＴ及びＳＤＨ等の酵素が血液中に流出され、血液
中の酵素活性が上昇すると共に、肝臓中では、この毒性
物質によって脂質過酸化物の含有量も上昇する。更に肝
臓中では、毒性物質の解毒作用に関与するＧＲやＧＳＴ
の酵素活性が減少すると共に、毒性物質を抱合して解毒
作用を表わすＧＳＨの含有量も減少することになる。本
実施例では、予めベルゲニンを投与しておいたラットを
試料群として用いるものであり、ベルゲニンの前処理に
よって四塩化炭素による肝臓障害を如何に有効に抑制し
得るかを、肝機能障害の指標となる上記血液中・肝臓中
の酵素活性や肝臓中の所定物質の量が正常水準若しくは
その近傍にまで回復するか否かを測定することにより評
価しようというものである。
【００３５】表より、四塩化炭素を投与した対照群で
は、肝機能障害の指標である血清中のｓ−ＡＳＴ、ｓ−
ＡＬＴ、γ−ＧＴ、及びＳＤＨの各酵素活性、並びに肝
臓中のＬＰＯ含有量が増加する一方、肝臓中のＧＳＨ含
有量、ＧＳＴ及びＧＲの各酵素活性は著しく減少するの
に対し、ベルゲニンを予め投与した試料群では、血清中
のｓ−ＡＳＴ、ｓ−ＡＬＴ、γ−ＧＴ、ＳＤＨの各種酵
素活性、及び肝臓中のＬＰＯ含有量が用量依存的に減少
し、且つ肝臓中のＧＳＨ含量、ＧＳＴ及びＧＲの各種酵
素活性は用量依存的に増加しており、四塩化炭素を投与
しない正常群の値に近づくことが確認された。
は、肝機能障害の指標である血清中のｓ−ＡＳＴ、ｓ−
ＡＬＴ、γ−ＧＴ、及びＳＤＨの各酵素活性、並びに肝
臓中のＬＰＯ含有量が増加する一方、肝臓中のＧＳＨ含
有量、ＧＳＴ及びＧＲの各酵素活性は著しく減少するの
に対し、ベルゲニンを予め投与した試料群では、血清中
のｓ−ＡＳＴ、ｓ−ＡＬＴ、γ−ＧＴ、ＳＤＨの各種酵
素活性、及び肝臓中のＬＰＯ含有量が用量依存的に減少
し、且つ肝臓中のＧＳＨ含量、ＧＳＴ及びＧＲの各種酵
素活性は用量依存的に増加しており、四塩化炭素を投与
しない正常群の値に近づくことが確認された。
【００３６】実験例２（ガラクトサミンにより誘発され
た肝毒性に対するベルゲニンの肝臓保護効果） 製造例１で製造したベルゲニン（５０，１００及び２０
０ｍｇ／ｋｇ）を、白色ラットに７日間にわたって毎日
経口にて投与した。７日目の投与後、２４時間と９６時
間後に、ガラクトサミン４００ｍｇ／ｋｇを生理食塩水
に溶解した溶液を各々腹腔内に投与した。ガラクトサミ
ンを最後に投与してから７２時間後に、炭酸ガスで麻酔
下にて開腹し、採血すると共に肝組織を摘出し、実験例
１と同様に処理した。
た肝毒性に対するベルゲニンの肝臓保護効果） 製造例１で製造したベルゲニン（５０，１００及び２０
０ｍｇ／ｋｇ）を、白色ラットに７日間にわたって毎日
経口にて投与した。７日目の投与後、２４時間と９６時
間後に、ガラクトサミン４００ｍｇ／ｋｇを生理食塩水
に溶解した溶液を各々腹腔内に投与した。ガラクトサミ
ンを最後に投与してから７２時間後に、炭酸ガスで麻酔
下にて開腹し、採血すると共に肝組織を摘出し、実験例
１と同様に処理した。
【００３７】これらの実験結果を表５［ガラクトサミン
により誘発された肝毒性に対するベルゲニンの肝臓保護
効果（血清中の指標）］、及び表６［ガラクトサミンに
より誘発された肝毒性に対するベルゲニンの肝臓保護効
果（肝臓中の指標）］に示す。
により誘発された肝毒性に対するベルゲニンの肝臓保護
効果（血清中の指標）］、及び表６［ガラクトサミンに
より誘発された肝毒性に対するベルゲニンの肝臓保護効
果（肝臓中の指標）］に示す。
【００３８】
【表５】
【００３９】
【表６】
【００４０】カラクトサミンを投与した対照群では、肝
機能障害の指標である血清中のｓ−ＡＳＴ、ｓ−ＡＬ
Ｔ、γ−ＧＴ、ＳＤＨの各種酵素活性、及び肝臓中のＬ
ＰＯ含有量は著しく増加し、肝臓中のＧＳＨ含有量、Ｇ
ＳＴ及びＧＲの各種酵素活性は著しく減少したが、ベル
ゲニンを予め投与した試料群では、血清中のｓ−ＡＳ
Ｔ、ｓ−ＡＬＴ、γ−ＧＴ、ＳＤＨの各種酵素活性と、
肝臓中のＬＰＯ含有量は用量依存的に減少し、且つ肝臓
中のＧＳＨ含量、ＧＳＴ及びＧＲの各種酵素活性は用量
依存的に増加しており、これらの数値は、正常群の値と
概ね近似することが分かった。
機能障害の指標である血清中のｓ−ＡＳＴ、ｓ−ＡＬ
Ｔ、γ−ＧＴ、ＳＤＨの各種酵素活性、及び肝臓中のＬ
ＰＯ含有量は著しく増加し、肝臓中のＧＳＨ含有量、Ｇ
ＳＴ及びＧＲの各種酵素活性は著しく減少したが、ベル
ゲニンを予め投与した試料群では、血清中のｓ−ＡＳ
Ｔ、ｓ−ＡＬＴ、γ−ＧＴ、ＳＤＨの各種酵素活性と、
肝臓中のＬＰＯ含有量は用量依存的に減少し、且つ肝臓
中のＧＳＨ含量、ＧＳＴ及びＧＲの各種酵素活性は用量
依存的に増加しており、これらの数値は、正常群の値と
概ね近似することが分かった。
【００４１】実験例３（四塩化炭素により誘発された肝
毒性に対するベルゲニンの肝臓治療効果） 実験開始時（０時間）と実験開始後１２時間目に四塩化
炭素０．５ｍＬ／ｋｇ（同量のオリーブ油に溶解したも
の）を白色ラットに各々腹腔内投与した。最初の投与か
ら２４時間目から、製造例１で製造したベルゲニン（５
０、１００及び２００ｍｇ／ｋｇ）を７日間にわたって
毎日経口投与した。７日目の投与終了後２４時間目に炭
酸ガス下で麻酔して開腹し、採血すると共に肝組織を摘
出し、実験例１と同様に処理した。
毒性に対するベルゲニンの肝臓治療効果） 実験開始時（０時間）と実験開始後１２時間目に四塩化
炭素０．５ｍＬ／ｋｇ（同量のオリーブ油に溶解したも
の）を白色ラットに各々腹腔内投与した。最初の投与か
ら２４時間目から、製造例１で製造したベルゲニン（５
０、１００及び２００ｍｇ／ｋｇ）を７日間にわたって
毎日経口投与した。７日目の投与終了後２４時間目に炭
酸ガス下で麻酔して開腹し、採血すると共に肝組織を摘
出し、実験例１と同様に処理した。
【００４２】得られた結果を、表７［四塩化炭素により
誘発された肝毒性に対するベルゲニンの肝臓治療効果
（血清中の指標）］、及び表８［四塩化炭素により誘発
された肝毒性に対するベルゲニンの肝臓治療効果（肝臓
中の指標）］に示す。尚、本実施例におけるベルゲニン
の後投与は、四塩化炭素により誘発された肝臓障害を治
療する観点から行った。
誘発された肝毒性に対するベルゲニンの肝臓治療効果
（血清中の指標）］、及び表８［四塩化炭素により誘発
された肝毒性に対するベルゲニンの肝臓治療効果（肝臓
中の指標）］に示す。尚、本実施例におけるベルゲニン
の後投与は、四塩化炭素により誘発された肝臓障害を治
療する観点から行った。
【００４３】
【表７】
【００４４】
【表８】
【００４５】四塩化炭素を投与した対照群では、肝機能
障害の指標である血清中のｓ−ＡＳＴ、ｓ−ＡＬＴ、γ
−ＧＴ、ＳＤＨの各種酵素活性、及び肝臓中のＬＰＯ含
有量が増加し、肝臓中のＧＳＨ含有量、ＧＳＴ及びＧＲ
の各種酵素活性は著しく減少するのに対し、ベルゲニン
を後投与した試料群では、血清中のｓ−ＡＳＴ、ｓ−Ａ
ＬＴ、γ−ＧＴ、ＳＤＨの各種酵素活性、及び肝臓中の
ＬＰＯ含有量が用量依存的に減少し、且つ肝臓中のＧＳ
Ｈ含有量、ＧＳＴ及びＧＲの各種酵素活性は用量依存的
に増加しており、これらの数値は、正常群の値と概ね近
似することが分かった。
障害の指標である血清中のｓ−ＡＳＴ、ｓ−ＡＬＴ、γ
−ＧＴ、ＳＤＨの各種酵素活性、及び肝臓中のＬＰＯ含
有量が増加し、肝臓中のＧＳＨ含有量、ＧＳＴ及びＧＲ
の各種酵素活性は著しく減少するのに対し、ベルゲニン
を後投与した試料群では、血清中のｓ−ＡＳＴ、ｓ−Ａ
ＬＴ、γ−ＧＴ、ＳＤＨの各種酵素活性、及び肝臓中の
ＬＰＯ含有量が用量依存的に減少し、且つ肝臓中のＧＳ
Ｈ含有量、ＧＳＴ及びＧＲの各種酵素活性は用量依存的
に増加しており、これらの数値は、正常群の値と概ね近
似することが分かった。
【００４６】実験例４（ガラクトサミンにより誘発され
た肝毒性に対するベルゲニンの肝臓治療効果） 実験開始時（０時間）と実験開始後７２時間目にガラク
トサミン４００ｍｇ／ｋｇを白色ラットに各々腹腔内投
与した。最初の投与から７日後より、製造例１で製造し
たベルゲニン（５０、１００及び２００ｍｇ／ｋｇ）を
７日間にわたって毎日経口投与した。その２４時間後に
炭酸ガス下で麻酔して開腹し、採血すると共に肝組織を
摘出した後、実験例１と同様に処理した。
た肝毒性に対するベルゲニンの肝臓治療効果） 実験開始時（０時間）と実験開始後７２時間目にガラク
トサミン４００ｍｇ／ｋｇを白色ラットに各々腹腔内投
与した。最初の投与から７日後より、製造例１で製造し
たベルゲニン（５０、１００及び２００ｍｇ／ｋｇ）を
７日間にわたって毎日経口投与した。その２４時間後に
炭酸ガス下で麻酔して開腹し、採血すると共に肝組織を
摘出した後、実験例１と同様に処理した。
【００４７】これらの結果を、表９［ガラクトサミンに
より誘発された肝毒性に対するベルゲニンの肝臓治療効
果（血清中の指標）］、及び表１０［ガラクトサミンに
より誘発された肝毒性に対するベルゲニンの肝臓治療効
果（肝臓中の指標）］に示す。
より誘発された肝毒性に対するベルゲニンの肝臓治療効
果（血清中の指標）］、及び表１０［ガラクトサミンに
より誘発された肝毒性に対するベルゲニンの肝臓治療効
果（肝臓中の指標）］に示す。
【００４８】
【表９】
【００４９】
【表１０】
【００５０】ガラクトサミンを投与した対照群では、肝
機能障害の指標である血清中のｓ−ＡＳＴ、ｓ−ＡＬ
Ｔ、γ−ＧＴ、ＳＤＨの各種酵素活性、及び肝臓中のＬ
ＰＯ含有量が増加すると共に、肝臓中のＧＳＨ含有量、
ＧＳＴ及びＧＲの各種酵素活性は著しく減少したが、ベ
ルゲニンを後投与した試料群では、血清中のｓ−ＡＳ
Ｔ、ｓ−ＡＬＴ、γ−ＧＴ、ＳＤＨの各種酵素活性、及
び肝臓中のＬＰＯ含有量が用量依存的に減少し、且つ肝
臓中のＧＳＨ含有量、ＧＳＴ及びＧＲの各種活性は用量
依存的に増加しており、これらの数値は、正常群の値と
概ね近似することが分かった。
機能障害の指標である血清中のｓ−ＡＳＴ、ｓ−ＡＬ
Ｔ、γ−ＧＴ、ＳＤＨの各種酵素活性、及び肝臓中のＬ
ＰＯ含有量が増加すると共に、肝臓中のＧＳＨ含有量、
ＧＳＴ及びＧＲの各種酵素活性は著しく減少したが、ベ
ルゲニンを後投与した試料群では、血清中のｓ−ＡＳ
Ｔ、ｓ−ＡＬＴ、γ−ＧＴ、ＳＤＨの各種酵素活性、及
び肝臓中のＬＰＯ含有量が用量依存的に減少し、且つ肝
臓中のＧＳＨ含有量、ＧＳＴ及びＧＲの各種活性は用量
依存的に増加しており、これらの数値は、正常群の値と
概ね近似することが分かった。
【００５１】実験例５（四塩化炭素誘発肝細胞毒性に対
するベルゲニンの遮断効果） ベリーとフレンドの方法（Berry & Friend, J. Cell Bi
ol., 43, 5006, 1969）を改変し、白色ラットから分離
した肝細胞を２４時間培養した後、培養液を除去し、四
塩化炭素とベルゲニンを含まない培養液（正常群）、１
０ｍＭ四塩化炭素を含有しベルゲニンを含有しない培養
液（対照群）、及び１０ｍＭ四塩化炭素と各濃度のベル
ゲニンを含有する培養液（試料群）を夫々調製してか
ら、更に１．５時間培養した。各培養液を採取し、該培
養液中に遊離したアラニンアミノ転移酵素（ＡＬＴ）、
ソルビトール脱水素酵素（ＳＤＨ）、及び肝細胞内グル
タチオン硫黄転移酵素（ＧＳＴ）の各種活性、グルタチ
オン（ＧＳＨ）の含有量、ＧＳＳＧ還元酵素の活性を夫
々３回ずつ測定した（測定方法は表１１を参照）。
するベルゲニンの遮断効果） ベリーとフレンドの方法（Berry & Friend, J. Cell Bi
ol., 43, 5006, 1969）を改変し、白色ラットから分離
した肝細胞を２４時間培養した後、培養液を除去し、四
塩化炭素とベルゲニンを含まない培養液（正常群）、１
０ｍＭ四塩化炭素を含有しベルゲニンを含有しない培養
液（対照群）、及び１０ｍＭ四塩化炭素と各濃度のベル
ゲニンを含有する培養液（試料群）を夫々調製してか
ら、更に１．５時間培養した。各培養液を採取し、該培
養液中に遊離したアラニンアミノ転移酵素（ＡＬＴ）、
ソルビトール脱水素酵素（ＳＤＨ）、及び肝細胞内グル
タチオン硫黄転移酵素（ＧＳＴ）の各種活性、グルタチ
オン（ＧＳＨ）の含有量、ＧＳＳＧ還元酵素の活性を夫
々３回ずつ測定した（測定方法は表１１を参照）。
【００５２】
【表１１】
【００５３】尚、測定上の留意事項は以下の通りであ
る。 肝細胞内のＧＳＴ活性、ＧＳＨ及びＧＳＳＧの含有量
は、後ミトコンドリア上清液（post mitochondrial sup
ernatant）を用いて測定した。この後ミトコンドリア上
清液の調製はギブスン等の方法（Gibson & Skett, (198
6) Technique and experiments illustrating drug met
abolism In:Chapman and Hall , eds. Introduction to
drug metabolism. Cambridge: University Press. pp.
239-281）により行った。 培養した細胞中の蛋白質含有量は、ローリー法（Lowr
y et al., (1951) J.Biol. Chem., 193, 265 ）により
測定した。
る。 肝細胞内のＧＳＴ活性、ＧＳＨ及びＧＳＳＧの含有量
は、後ミトコンドリア上清液（post mitochondrial sup
ernatant）を用いて測定した。この後ミトコンドリア上
清液の調製はギブスン等の方法（Gibson & Skett, (198
6) Technique and experiments illustrating drug met
abolism In:Chapman and Hall , eds. Introduction to
drug metabolism. Cambridge: University Press. pp.
239-281）により行った。 培養した細胞中の蛋白質含有量は、ローリー法（Lowr
y et al., (1951) J.Biol. Chem., 193, 265 ）により
測定した。
【００５４】還元型グルタチオン（GSH ）含有量＝総
グルタチオン（GSH ＋GSSG）含有量−酸化型グルタチオ
ン（GSSG）含有量この様にして得られた対照群、試料
群、正常群の各種測定値を基に、下式に則って保護率
（％）（Choi et at., J.Appli. Pharmacol., Korea,
4, 291-294, 1996 ）に換算した。 保護率（％）＝{(対照群の測定値) −( 試料群の測定
値)/( 対照群の測定値) −( 正常群の測定値)}×１００
グルタチオン（GSH ＋GSSG）含有量−酸化型グルタチオ
ン（GSSG）含有量この様にして得られた対照群、試料
群、正常群の各種測定値を基に、下式に則って保護率
（％）（Choi et at., J.Appli. Pharmacol., Korea,
4, 291-294, 1996 ）に換算した。 保護率（％）＝{(対照群の測定値) −( 試料群の測定
値)/( 対照群の測定値) −( 正常群の測定値)}×１００
【００５５】これらの結果を表１２（四塩化炭素により
誘発された肝細胞毒性に対するベルゲニンの遮断効果）
に示す。尚、実験結果は平均値±標準誤差で表わし、統
計学的な有意差検定はＴ−testで行った。
誘発された肝細胞毒性に対するベルゲニンの遮断効果）
に示す。尚、実験結果は平均値±標準誤差で表わし、統
計学的な有意差検定はＴ−testで行った。
【００５６】
【表１２】
【００５７】表より、ベルゲニン濃度を１００μＭまで
高めると、培養液中に遊離するＡＬＴ及びＳＤＨの各種
酵素活性が濃度依存的に増加し、肝細胞の保護率が増加
することが分かる。また、ベルゲニン濃度を３００μＭ
まで増加させることにより、肝細胞内に存在するＧＳＴ
とＧＳＳＧ還元酵素の各種酵素活性とＧＳＨの含有量が
増加した。
高めると、培養液中に遊離するＡＬＴ及びＳＤＨの各種
酵素活性が濃度依存的に増加し、肝細胞の保護率が増加
することが分かる。また、ベルゲニン濃度を３００μＭ
まで増加させることにより、肝細胞内に存在するＧＳＴ
とＧＳＳＧ還元酵素の各種酵素活性とＧＳＨの含有量が
増加した。
【００５８】実験例６（ガラクトサミンにより誘発され
た肝細胞毒性に対するベルゲニンの遮断効果） 実験例５と同様にして分離した肝細胞を培養し、１．５
時間経過後に、培養液を１．５ｍＭガラクトサミン添加
培養液に変え、更に１４時間該細胞を培養して細胞毒性
を誘導した（Kiso et at., (1983), Planta Med., 49,
222 ）。次いで、再度新しい培養液に変え、製造例１で
製造したベルゲニンを濃度別に添加した群（試料群）、
及びベルゲニンを添加しない群（対照群）に分け、更に
２４時間培養した。その際、ガラクトサミンで毒性を誘
発しない肝細胞群（正常群）に対しても各々培養液を採
取し、該培養液中に遊離するＡＬＴ及びＳＤＨの酵素活
性を測定して上記の要領で保護率に換算すると共に、Ｒ
ＮＡの生合成率を測定した。
た肝細胞毒性に対するベルゲニンの遮断効果） 実験例５と同様にして分離した肝細胞を培養し、１．５
時間経過後に、培養液を１．５ｍＭガラクトサミン添加
培養液に変え、更に１４時間該細胞を培養して細胞毒性
を誘導した（Kiso et at., (1983), Planta Med., 49,
222 ）。次いで、再度新しい培養液に変え、製造例１で
製造したベルゲニンを濃度別に添加した群（試料群）、
及びベルゲニンを添加しない群（対照群）に分け、更に
２４時間培養した。その際、ガラクトサミンで毒性を誘
発しない肝細胞群（正常群）に対しても各々培養液を採
取し、該培養液中に遊離するＡＬＴ及びＳＤＨの酵素活
性を測定して上記の要領で保護率に換算すると共に、Ｒ
ＮＡの生合成率を測定した。
【００５９】これらの結果を表１３（ガラクトサミンに
より誘発された肝細胞毒性に対するベルゲニンの遮断効
果）に示す。尚、ＡＬＴとＳＤＨの酵素活性は、実験例
５と同様にして測定し、ＲＮＡの生合成はカルナーの方
法（Karner(1964), Biochem.J., 92, 449）によって測
定した。
より誘発された肝細胞毒性に対するベルゲニンの遮断効
果）に示す。尚、ＡＬＴとＳＤＨの酵素活性は、実験例
５と同様にして測定し、ＲＮＡの生合成はカルナーの方
法（Karner(1964), Biochem.J., 92, 449）によって測
定した。
【００６０】
【表１３】
【００６１】表より、ベルゲニン濃度を１００μＭまで
増加させると、培養液中に遊離するＡＬＴ及びＳＤＨに
対し、肝細胞保護活性を発揮すると共に、肝細胞内のＲ
ＮＡ生合成が濃度依存的に増加することが分かった。
増加させると、培養液中に遊離するＡＬＴ及びＳＤＨに
対し、肝細胞保護活性を発揮すると共に、肝細胞内のＲ
ＮＡ生合成が濃度依存的に増加することが分かった。
【００６２】実験例７（四塩化炭素により誘発肝細胞毒
性に対するベルゲニン、ジメチルベルゲニン、ノルベル
ゲニン及びベルゲニンペンタアセテートの遮断効果） ベルゲニン、ジメチルベルゲニン、ノルベルゲニン及び
ベルゲニンペンタアセテートを用い、実験例５と同様に
してＡＬＴ及びＳＤＨの各酵素活性を測定し、保護率
（Choi et al., J. Appli. Pharmacol., Korea, 4, 291
-294, 1996）に換算した。
性に対するベルゲニン、ジメチルベルゲニン、ノルベル
ゲニン及びベルゲニンペンタアセテートの遮断効果） ベルゲニン、ジメチルベルゲニン、ノルベルゲニン及び
ベルゲニンペンタアセテートを用い、実験例５と同様に
してＡＬＴ及びＳＤＨの各酵素活性を測定し、保護率
（Choi et al., J. Appli. Pharmacol., Korea, 4, 291
-294, 1996）に換算した。
【００６３】得られた結果を表１４（四塩化炭素により
誘発された肝細胞毒性に対するベルゲニン、ジメチルベ
ルゲニン、ノルベルゲニン、ベルゲニンペンタアセテー
トのＡＬＴ活性遮断効果）、及び表１５（四塩化炭素に
より誘発された肝細胞毒性に対するベルゲニン、ジメチ
ルベルゲニン、ノルベルゲニン及びベルゲニンペンタア
セテートのＳＤＨ活性遮断効果）に示す。尚、これらの
測定は３回ずつ行い、平均値±標準誤差で示した。ま
た、統計学的な有意差検定はT-testを利用した。
誘発された肝細胞毒性に対するベルゲニン、ジメチルベ
ルゲニン、ノルベルゲニン、ベルゲニンペンタアセテー
トのＡＬＴ活性遮断効果）、及び表１５（四塩化炭素に
より誘発された肝細胞毒性に対するベルゲニン、ジメチ
ルベルゲニン、ノルベルゲニン及びベルゲニンペンタア
セテートのＳＤＨ活性遮断効果）に示す。尚、これらの
測定は３回ずつ行い、平均値±標準誤差で示した。ま
た、統計学的な有意差検定はT-testを利用した。
【００６４】
【表１４】
【００６５】試料濃度をｌμＭから３００μＭまで増加
させた場合、ベルゲニンとノルベルゲニンでは１００μ
Ｍの濃度で、また、ジメチルベルゲニンとベルゲニンペ
ンタアセテートでは３００μＭの濃度で、四塩化炭素誘
発肝細胞毒性に対する最大のＡＬＴ活性遮断効果を発揮
した。
させた場合、ベルゲニンとノルベルゲニンでは１００μ
Ｍの濃度で、また、ジメチルベルゲニンとベルゲニンペ
ンタアセテートでは３００μＭの濃度で、四塩化炭素誘
発肝細胞毒性に対する最大のＡＬＴ活性遮断効果を発揮
した。
【００６６】
【表１５】
【００６７】試料濃度を１μＭから３００μM まで増加
させた場合、ベルゲニンでは１００μＭの濃度で、ジメ
チルベルゲニン、ノルベルゲニン、及びベルゲニンペン
タアセテートでは３００μＭの濃度で、四塩化炭素誘発
肝細胞毒性に対して最大のＳＤＨ活性遮断効果を発揮し
た。
させた場合、ベルゲニンでは１００μＭの濃度で、ジメ
チルベルゲニン、ノルベルゲニン、及びベルゲニンペン
タアセテートでは３００μＭの濃度で、四塩化炭素誘発
肝細胞毒性に対して最大のＳＤＨ活性遮断効果を発揮し
た。
【００６８】実験例８（ガラクトサミンにより誘発され
た肝細胞毒性に対するベルゲニン、ジメチルベルゲニ
ン、ノルベルゲニン及びベルゲニンペンタアセテートの
遮断効果） ベルゲニン、ジメチルベルゲニン、ノルベルゲニン、及
びベルゲニンペンタアセテートを用い、実験例６と同様
にしてＡＬＴ及びＳＤＨの酵素活性を測定し、保護率に
換算した。
た肝細胞毒性に対するベルゲニン、ジメチルベルゲニ
ン、ノルベルゲニン及びベルゲニンペンタアセテートの
遮断効果） ベルゲニン、ジメチルベルゲニン、ノルベルゲニン、及
びベルゲニンペンタアセテートを用い、実験例６と同様
にしてＡＬＴ及びＳＤＨの酵素活性を測定し、保護率に
換算した。
【００６９】これらの結果を表１６（ガラクトサミンに
より誘発された肝細胞毒性に対するベルゲニン、ジメチ
ルベルゲニン、ノルベルゲニン、ベルゲニンペンタアセ
テートのＡＬＴ活性遮断効果）、及び表１７（ガラクト
サミンにより誘発された肝細胞毒性に対するベルゲニ
ン、ジメチルベルゲニン、ノルベルゲニン及びベルゲニ
ンペンタアセテートのＳＤＨ活性遮断効果）に示す。
尚、これらの測定は３回ずつ行い、平均値±標準誤差で
示した。また、統計学的な有意差検定はT-testを利用し
た。
より誘発された肝細胞毒性に対するベルゲニン、ジメチ
ルベルゲニン、ノルベルゲニン、ベルゲニンペンタアセ
テートのＡＬＴ活性遮断効果）、及び表１７（ガラクト
サミンにより誘発された肝細胞毒性に対するベルゲニ
ン、ジメチルベルゲニン、ノルベルゲニン及びベルゲニ
ンペンタアセテートのＳＤＨ活性遮断効果）に示す。
尚、これらの測定は３回ずつ行い、平均値±標準誤差で
示した。また、統計学的な有意差検定はT-testを利用し
た。
【００７０】
【表１６】
【００７１】試料濃度をｌμＭから３００μＭまで増加
させた場合、ベルゲニン、ジメチルベルゲニン及びノル
ベルゲニンでは１０μＭの濃度で、ベルゲニンペンタア
セテートは１μＭの濃度で、カラクトサミン誘発肝細胞
毒性に対して最大のＡＬＴ活性遮断効果を発揮した。
させた場合、ベルゲニン、ジメチルベルゲニン及びノル
ベルゲニンでは１０μＭの濃度で、ベルゲニンペンタア
セテートは１μＭの濃度で、カラクトサミン誘発肝細胞
毒性に対して最大のＡＬＴ活性遮断効果を発揮した。
【００７２】
【表１７】
【００７３】試料濃度を１μＭから３００μＭまで増加
させた場合、ベルゲニン、ジメチルベルゲニン、ノルベ
ルゲニン、及びベルゲニンペンタアセテートは１０μＭ
の濃度で、ガラクトサミン誘発肝細胞毒性に対する最大
のＳＤＨ活性遮断効果を発揮した。
させた場合、ベルゲニン、ジメチルベルゲニン、ノルベ
ルゲニン、及びベルゲニンペンタアセテートは１０μＭ
の濃度で、ガラクトサミン誘発肝細胞毒性に対する最大
のＳＤＨ活性遮断効果を発揮した。
【００７４】 製剤製造例１：錠剤 ベルゲニン １００．０ｍｇ ラクトースBP １５０．０ｍｇ 澱粉BP ３０．０ｍｇ 予めゼラチン化したとうもろこし澱粉BP １５．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．０ｍｇ ベルゲニンをラクトース、澱粉及び予めゼラチン化した
とうもろこし澱粉と混合した後、精製水を適当量添加し
て顆粒化させた。この顆粒を乾燥した後、ステアリン酸
マグネシウムと混合し、圧搾することにより錠剤を得
た。
とうもろこし澱粉と混合した後、精製水を適当量添加し
て顆粒化させた。この顆粒を乾燥した後、ステアリン酸
マグネシウムと混合し、圧搾することにより錠剤を得
た。
【００７５】 製剤製造例２：コーティング錠 ベルゲニン １００．０ｍｇ 乳糖 ６０．０ｍｇ とうもろこし澱粉 ３００．０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ３．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ ベルゲニンと乳糖及びとうもろこし澱粉の混合物をヒド
ロキシプロピルセルロース溶液を利用し、１ｍｍメッシ
ュの篩いを通じて顆粒化した後、４０℃で乾燥した後、
再び篩いにかける。この様にして得られた顆粒にステア
リン酸マグネシウムを混合し、圧縮した。得られた裸錠
を通常の方法により白糖、酸化チタン、タルク及びアラ
ビアゴムの水性懸濁液を用いて糖衣コーティングした。
このコーティングした錠剤を蜜蝋で磨き、光沢を付与し
た（polishing ）。
ロキシプロピルセルロース溶液を利用し、１ｍｍメッシ
ュの篩いを通じて顆粒化した後、４０℃で乾燥した後、
再び篩いにかける。この様にして得られた顆粒にステア
リン酸マグネシウムを混合し、圧縮した。得られた裸錠
を通常の方法により白糖、酸化チタン、タルク及びアラ
ビアゴムの水性懸濁液を用いて糖衣コーティングした。
このコーティングした錠剤を蜜蝋で磨き、光沢を付与し
た（polishing ）。
【００７６】製剤製造例３：カプセル剤 ベルゲニン １００．０ｍｇ 澱粉1500 １００．０ｍｇ ステアリン酸マグネシウムBP ２．０ｍｇ ベルゲニンを上記賦形剤と混合した後、ゼラチンカプセ
ルの中に充填することによりカプセルを得た。
ルの中に充填することによりカプセルを得た。
【００７７】製剤製造例４：注射剤 ベルゲニン ７０．０ｍｇ 薄い水酸化ナトリウム ｐＨ７．５〜８．５ 注射用塩化ナトリウムBP 最大２ｍＬ ベルゲニンを、適切な薄い水酸化ナトリウム溶液に溶解
してｐＨ７．５〜８．５に調整した後、引き続き、注射
用塩化ナトリウムBPで容量を調整し、充分混和した。こ
の溶液を、透明ガラス製の２ｍＬ型アンプル中に充填
し、該アンプルを封入した後、引き続き１２０℃で１５
分以上オートクレーブで殺菌することにより注射剤を得
た。
してｐＨ７．５〜８．５に調整した後、引き続き、注射
用塩化ナトリウムBPで容量を調整し、充分混和した。こ
の溶液を、透明ガラス製の２ｍＬ型アンプル中に充填
し、該アンプルを封入した後、引き続き１２０℃で１５
分以上オートクレーブで殺菌することにより注射剤を得
た。
【００７８】
【発明の効果】本発明の肝機能疾患剤は上記の様に構成
されているので、肝疾患の予防及び治療に対し、極めて
優れた効果を発揮する。
されているので、肝疾患の予防及び治療に対し、極めて
優れた効果を発揮する。
Claims (2)
- 【請求項１】 有効成分として、下式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 は同一または異なって水素ま
たはアセチル基を、 Ｒ4 及びＲ6 は同一または異なって水素、メチル基また
はアセチル基を、 Ｒ5 は水素またはメチル基を夫々意味する。）で示され
るベルゲニン及びその誘導体、またはその薬剤学的に許
容される塩を含有することを特徴とする肝機能改善剤。 - 【請求項２】 前記ベルゲニン誘導体は、ノルベルゲニ
ン、ジメチルベルゲニン、またはベルゲニンペンタアセ
テートである請求項１に記載の肝機能改善剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR19980000390 | 1998-01-09 | ||
| KR1998-390 | 1998-01-09 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11209282A true JPH11209282A (ja) | 1999-08-03 |
Family
ID=19531176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10090452A Pending JPH11209282A (ja) | 1998-01-09 | 1998-04-02 | ベルゲニン及びその誘導体を有効成分とする肝機能改善剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11209282A (ja) |
| KR (1) | KR19990066786A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101797253A (zh) * | 2010-03-18 | 2010-08-11 | 四川大学 | 一种岩白菜素、盐酸西替利嗪复方口服剂型 |
| CN101899052A (zh) * | 2009-05-31 | 2010-12-01 | 中国医学科学院药物研究所 | 岩白菜素的b晶型固体物质及其制备方法与用途 |
| CN114409666A (zh) * | 2021-12-06 | 2022-04-29 | 江西中医药大学 | 一种从沙棘中分离的高异黄酮骈木脂素化合物及其制备抗非酒精性脂肪肝药物的用途 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2857388B1 (ja) * | 1998-01-09 | 1999-02-17 | ハク シャン キム | アカメガシワ樹皮のエキスを有効成分とする肝機能改善剤、肝機能改善飲料、及び肝機能改善茶 |
| KR101384634B1 (ko) * | 2012-01-16 | 2014-04-11 | 이화여자대학교 산학협력단 | 베르게닌 또는 베르게닌 유도체를 포함하는 마약중독 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59186988A (ja) * | 1983-04-04 | 1984-10-23 | Suntory Ltd | ベルゲニン誘導体およびその製造法 |
| JPH06100460A (ja) * | 1992-09-18 | 1994-04-12 | Shiga Pref Gov Seiyaku Kk | 安定なベルゲニン含有内服液剤 |
-
1998
- 1998-04-02 JP JP10090452A patent/JPH11209282A/ja active Pending
- 1998-10-14 KR KR1019980043048A patent/KR19990066786A/ko active IP Right Grant
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101899052A (zh) * | 2009-05-31 | 2010-12-01 | 中国医学科学院药物研究所 | 岩白菜素的b晶型固体物质及其制备方法与用途 |
| CN101899053A (zh) * | 2009-05-31 | 2010-12-01 | 中国医学科学院药物研究所 | 岩白菜素的c晶型固体物质及其制备方法与用途 |
| CN101797253A (zh) * | 2010-03-18 | 2010-08-11 | 四川大学 | 一种岩白菜素、盐酸西替利嗪复方口服剂型 |
| CN114409666A (zh) * | 2021-12-06 | 2022-04-29 | 江西中医药大学 | 一种从沙棘中分离的高异黄酮骈木脂素化合物及其制备抗非酒精性脂肪肝药物的用途 |
| CN114409666B (zh) * | 2021-12-06 | 2022-12-09 | 江西中医药大学 | 一种从沙棘中分离的高异黄酮骈木脂素化合物及其制备抗非酒精性脂肪肝药物的用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR19990066786A (ko) | 1999-08-16 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
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