KR100202757B1 - 당뇨병 치료제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 천연 자원으로부터 분리된 혈당 강하 작용을 나타내는 다음 일반구조식(1)의 화합물 2, 3, 11, 14, 20, 22-헥사 하이드록시-5- 콜레스트-7-엔-6온과 그 유도체 및 약학적으로 사용 가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 당뇨병 치료제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 의한 조성물은 기존의 당뇨병 치료제로 널리 쓰이는 약물들과 비교할 때 혈당 강하 작용이 우수하고 안전성이 높으며 또한 기존 약물에 비하여 부작용이 크게 감소될 것으로 기대된다.
Figure kpo00001
상기식에서 R1, R2및 R3는 각 수소원자, 수산기 또는 저급 알킬기를 나타낸다.

Description

당뇨병 치료제 조성물
본 발명은 천연자원으로부터 분리된 혈당 강하작용을 나타내는 스테로이드성 화합물에 관한 것이다. 좀더 구체적으로 설명하면 본 발명은 할미꽃 뿌리로부터 분리된 다음 일반 구조식(1)의 화합물(SJ-26421 : 2, 3, 11, 14, 20, 22-헥사 하이드록시-5- 콜레스트-7-엔-6온), 그 유도체 및 약학적으로 사용 가능한 그의 염을 유효 성분으로 함유하는 당뇨병 치료제 조성물에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서 R1, R2및 R3는 각 수소원자, 수산기 또는 저급 알킬기를 나타낸다.
할미꽃 뿌리는 고래로부터 淸熱解毒, 凉血止痢, 수렴, 소염, 살균 등의 작용이 있어 세균성 이질, 신경통, 치질 출혈, 월경 곤란, 임파선염 등에 널리 사용된다고 보고되어 있다. 상기 일반 구조식은 스테로이드 계통의 물질로서 곤충의 변태 과정에 관여하는 탈피호르몬이다. 탈피 호르몬은 누에 번데기에서 엑디손(ecdysone)이라는 물질이 최초로 분리된 이후 고등식물에서도 엑디스테론(ecdysterone)을 비롯한 유사한 화합물이 차례로 발견되었고 특히 식물기원의 물질들을 파이토엑디손(phytoecdysone)이라 부른다. 상기용도 발명물질인 SJ-26421은 파이토엑디손(phytoecdysone)중의 하나이며 그 구조는 엑디스테론(ecdysterone)의 골격구조 중 11번 탄소위치에 수산기가 알파 결합되어 있는 11알파-하이드록시파이토엑디손(11-hydroxyphy toecdysone)의 일종으로 이마이등이 아쥬가 속에서 최초로 분리 보고하였다. [J. C. S. chem. commun., 10, 546(1969)] 이 물질은 곤충의 변태 활성이 다른 호르몬에 비하여 강력한 것으로 보고 되어 있다. (JP 7114665)당뇨병은 만성 대사성 질환으로서 신경, 신장 및 망막등의 기능 이상을 초래하고 이로 인하여 삶의 질을 떨어뜨리고 생명을 위협하는 질환중의 하나이다. 성인 환자의 대부분은 인슐린 비의존성 당뇨병으로 분류되며 환자들은 질병의 치료를 위해 약물과 식이 요법을 함께 사용하고 있으나 현재 사용되고 있는 경구용 혈당 강하제인 설포닐 우레아계통의 약물과 비구아나이드계통의 약물은 임상에서 사용할 때 광범위한 효과와 안전성에 대한 문제가 있으며 또한 저혈당과 유산혈증등의 많은 부작용을 일으키기도 한다. 따라서 이와 같은 문제점과 부작용을 줄이고 대사 이상 중세등을 개선시켜주며 장기 복용에 따른 안전성이 높은 당뇨병 치료제 개발이 절실히 요구된다.
본 발명자들은 임상에서 이상적으로 사용 가능한 당뇨병 치료제를 개발하기 위하여 천연 자원을 대상으로 약효 검색을 실시하였다. 그 중에서 할미꽃 뿌리의 추출물이 혈당강하 작용이 강하게 나타나는 것을 확인하고 이 생약에 대한 생리활성 지향 분획 방법에 따라 활성 성분을 추적 분리한 결과 일반 구조식(1)의 화합물인 SJ-26421이 혈당강하 활성이 강한 성분임을 확인할 수 있었다. 할미꽃은 미나리아제비과(Ranunculacea)에 속하는 다년생 초본으로서 산야, 산기슭등 건조한 양지에서 자라며 백색모가 전체에 밀생하고 뿌리는 원주형 또는 원추형으로 비대하고 굵고 흑갈색이다. 이들의 뿌리를 백두옹이라하며 또한 野丈人, 注之花, 白頭公, 胡王使者이라고도 부른다. 민간에서는 淸熱解毒, 凉血止痢의 효능이 있고 세균성 이질, 비혈, 신경통, 치창출혈, 월결곤란, 임파선염등에 널리 쓰이고 있다.
본 발명의 목적은 할미꽃 뿌리(백두옹)로부터 분리된 혈당 강하작용이 있는 물질과 그 유도체 및 그 염을 주성분으로 함유하는 당뇨병 치료제 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
백두옹 뿌리를 물과 알코올의 혼합 용매로 추출하고 추출액을 감압 농축한 후 계통적 용매 분획을 실시하였다. 분획된 각각의 용액을 농축하여 농축엑스를 제조하고 이것을 1차 약효 검색 시료로 사용하였다. 검색 결과 유의성 있는 에틸아세테이트 분획을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피와 겔 필트레이션을 실시하여 혈당강하작용을 갖는 SJ-26421을 분리하였다. SJ-26421은 동물실험 결과 유의성 있는 혈당강하작용과 안전성이 높은 물질로 밝혀 졌으며 천연에서 분리된 물질로서 합성 화합물에 비하여 부작용이 크게 감소될 것으로 기대된다.
SJ-26421은 통상의 약학적으로 사용되는 부형제 또는 보조제, 안정화제, pH조절제, 항산화제와 함께 약학적으로 통상 사용되는 제형인 정제, 캡슐제, 경구 용액제, 습포제, 주사제등과 같은 통상의 제제 형태로 제형화하여 투약할 수 있다.
SJ-26421은 환자의 상태, 나이, 성별들에 의하여 그 사용량이 달라질 수 있으나 통상으로 50-2000
Figure kpo00010
의 양을 1일 1회에서 수 회에 분할하여 투약할 수 있다. 또한 이 성분은 통상적으로 많이 사용되는 알카리염 또는 무기, 유기산염류 등의 형태로 단독 또는 기타의 유효 약물과 병용하여 투약 할 수 있다.
다음의 실시예와 실험예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
건조된 백두옹 분말 7
Figure kpo00011
을 에탄올 10L로 3시간씩 3회 환류 냉각 추출하고 추출액을 비점이하에서 감압 건조시켜 농축된 엑스를 얻었다. 이 엑스에 증류수 1L를 넣고 수조에서 현탁시킨후 상온에서 계통적인 용매 분획을 실시하여 메칠렌 클로라이드(10g), 초산에틸(45g), 부탄올(78g), 물(132g) 등의 4개의 엑스를 조제하고 이것을 1차 약효 검색의 시료로 사용하였다. 또한 유의성 있는 활성이 관찰된 초산에틸 분획을 클로로포름, 메탄올, 물을 이용한 실리 카겔 칼럼 크로마토 그라피를 하고 메탄올을 용매로 사용한 겔 필트레이션을 실시하여 백색 분말의 SJ-26421을 분리하였다.
[실시예 2]
건조된 백두옹 분말 3
Figure kpo00012
을 50% 아세톤 5L로 상온에서 24시간씩 3회 추출하고 추출액을 합하여 적당히 농축한 다음 그 액을 핵산과 90% 메탄올로 분획하고 다시 90% 메탄올 층은 농축한 후 60% 메탄올과 메틸렌 클로라이드로 분배추출하여 얻은 60% 메탄올 엑기스를 초산에틸/메탄올/물을 사용한 실리카겔 칼럼크로마토 그라피와 메탄올/물을 사용한 겔 필트레이션을 실시하여 SJ-26421을 분리하였다.
[실시예 3]
백두옹 건조 분말 1
Figure kpo00013
을 추출기에 넣고 여기에 핵산 4L를 가한후 60
Figure kpo00014
에서 6시간 교반한 후 여과하여 백두옹 잔사를 얻는다. 이 잔사를 추출기에 넣고 80% 메탄올 4L를 가하고 50
Figure kpo00015
에서 6시간 교반 추출한다.
추출이 끝난 뒤 그 여액을 농축하고 여기에 메틸렌 클로라이드 2L와 증류수 2.5L를 가하며 층 분리를 한 후 수용성 추출액을 얻는다. 얻어진 수용액 추출액을 비점이하에서 1.2L까지 감압 농축한다. 농축액에 에틸 아세테이트 1.2L씩 3회 가하여 층분리한 후 유기 용매층을 모아서 비점이하에서 감압 농축하여 엑시스 7.5g을 얻었다. 이 엑기스를 클로로포름/메탄올/물의 혼합 용매로 실리카겔 칼럼 크로마토그라피를 하고 메탄올을 사용한 겔 필트레이션을 실시하여 SJ-26421을 분리하였다.
이상의 실시예로부터 분리된 성분 SJ-26421의 기기 분석자료는 다음과 같다.
SJ-26421의 기기 분석 데이터
mp : 236
Figure kpo00016
(decomp.)
IR(
Figure kpo00003
) : 3400(OH), 1650(C=O)
1H-NMR(pyridine-d5, TMS,
Figure kpo00017
ppm)
0.81(d, 3H, Me-27), 0.83(d, 3H, Me-26), 1.29(s, 3H, Me-18), 1.33(s, 3H, Me-19), 1.58(s, 3H, Me-21), 3.79(dd, 1H, H-22), 3.88(dd, 1H, H-9), 4.22(s, 1H, H-3), 4.58(m, 2H, H-2, H-11), 6.31(d, 1H, H-7)
13C-NMR(pyridine-d5, TMS,
Figure kpo00018
ppm)
39.5(1), 68.2(2), 68.4(3), 32.9(4), 52.5(5), 204.1(6), 122.4(7), 164.3(8), 42.9(9), 39.8(10), 68.9(11), 44.2(12), 48.2(13), 84.2(14), 31.9(15), 21.5(16), 49.9(17), 18.9(18), 24.9(19), 76.8(20), 21.5(21), 76.8(22), 30.4(230, 37.1(24), 28.2(25), 23.3(26), 22.4(27)
UV(
Figure kpo00004
) : 243
MS(m/z) : 480(M+, 12), 343(100)
[실험예 1]
급성 독성 실험실험하기 전 저녁부터 절식시킨 10마리의 순수한 ICR계 마우스 수컷(체중 23
Figure kpo00019
2g)을 한군으로 SJ-26421을 경구 투여, 비 경구 투여(복강, 정맥주사)를 하여 행동의 이상 유무를 관찰하고 72시간의 사망률로부터 리치필트 제어 티 및 윌콕슨 에프의 방법에 따라 LD50값을 계산 하였다.
Figure kpo00005
표 1의 결과로부터 SJ-26421의 LD값이 경구투여는 2000
Figure kpo00020
/
Figure kpo00021
이상, 복강투여는 1000
Figure kpo00022
/
Figure kpo00023
이상이고 정맥주사는 800
Figure kpo00024
/
Figure kpo00025
이상으로 다른 약물에 비하여 안전성이 매우 높은 것으로 나타났다.
[실험예 2]
혈당 강하 작용(정상 및 고혈당 마우스)체중 25
Figure kpo00026
2g의 아이씨알계 마우스 수컷을 1군 10마리씩 나누어 16시간 절식 시킨 후 알록산 75/
Figure kpo00028
을 정맥내 투여하고 48-72시간 후 채혈하여 혈당치가 300
Figure kpo00029
/
Figure kpo00030
이상인 것을 당뇨쥐로 선택하여 실험에 사용 하였으며 SJ-26421을 생리 식염수액에 녹여 경구투여하였고 240분 후 꼬리 미정맥으로부터 채혈하여 글루코오스 옥시다아제법에 의해 혈당을 측정 하였다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
표 2, 3의 결과로부터 SJ-26421은 정상 및 고혈당 마우스에 대한 혈당 강하 작용이 강하게 나타나는 것을 확인 할 수 있었다.
[실시예 1]
제제
정제의 제조
0SJ-26421 150
Figure kpo00031
콘스타치 30
Figure kpo00032
유당 30
Figure kpo00033
소디움 스타치글리콜레이트 30
Figure kpo00034
H. P. C 5
Figure kpo00035
스테아린산 마그네슘 5
Figure kpo00036
상기의 성분들을 통상의 정제의 제조 방법에 따라서 250
Figure kpo00037
의 정제로 타정하여 정제를 제조하였다.
[실시예 2]
제제
캡슐의 제조
SJ-26421 150
Figure kpo00038
유당 60
Figure kpo00039
제2인산칼슘 70
Figure kpo00040
H. P. C 5
Figure kpo00041
스테아린산 마그네슘 15
Figure kpo00042
상기의 성분을 통상의 캡슐제의 제조 방법에 따라서 300
Figure kpo00043
의 경 캡슐에 충진하여 캡슐제를 조제하였다.
[실시예 3]
제제
경구용 액제의 제조 방법
SJ-26421 300
Figure kpo00044
무스카페인 30
Figure kpo00045
폴리솔베이트 80 250
Figure kpo00046
디-솔비톨 1.5
Figure kpo00047
설탕 6g
메틸파라벤 1.5g
알코올 0.3L
정제수 적당량
상기의 성분들을 통상의 경구용 액제의 제조 방법에 따라서 30
Figure kpo00048
의 액제로 충진 제조하였다.
[실시예 4]
제제
습포제의 제조(10g 기준)
SJ-26421 300
Figure kpo00049
맨톨 80
Figure kpo00050
프로필파라벤 10
Figure kpo00051
상기의 성분들을 통상의 습포제 제조 방법에 따라서 습포제로 제조하였다.
[실시예 5]
제제
주사제의 제조(2
Figure kpo00052
기준)
SJ-26421 150
Figure kpo00053
소디움 클로라이드 18
Figure kpo00054
벤질알코올 45
Figure kpo00055
주사용 증류수 적당량
상기의 성분들을 통상의 주사제 제조 방법에 따라서 앰플에 충진하여 주사제로 제조하였다.

Claims (1)

  1. 다음 구조식 (
    Figure kpo00056
    )의 화합물을 유효성분으로 함유하고 통상의 약학적으로 사용가능한 부형제 및 보조제를 혼합하여 통상의 약학적으로 허용되는 방법으로 통상의 약학적 제제로 제형화한 당뇨병 치료제 조성물.
    Figure kpo00008
    상기식에서, R1은 수소원자이고, R2는 수산기이고, R3는 수소원자이다.
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