CN106974923B - Sutherlandin-5-cis-p-coumarate的制备及其在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种化合物Sutherlandin‑5‑cis‑p‑coumarate的化学结构、制备方法，以及该化合物在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用。Sutherlandin‑5‑cis‑p‑coumarate是本发明申请人从传统中药珍珠梅Sorbaria sorbifolia(L.)A.Brown.中纯化制备的一个新化合物，可显著抑制佐剂关节炎大鼠血清中PEG2与NO的水平，且其活性强于同等剂量的雷公藤多苷，可以用来制备治疗抗类风湿关节炎的药物。该化合物的化学结构、制备方法及其抗RA活性均为首次公开，因此具有突出的实质性特点。

Description

Sutherlandin-5-cis-p-coumarate的制备及其在制备治疗类 风湿关节炎药物中的应用
技术领域
本发明涉及Sutherlandin-5-cis-p-coumarate的结构、制备方法，以及Sutherlandin-5-cis-p-coumarate在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用。
背景技术
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是以对称性多关节炎为主要临床表现的异质性、系统性、自身免疫性疾病，是在环境因素、遗传背景以及两者交互作用下，高度异质性的自身免疫性疾病。RA是造成人类丧失劳动能力和致残的主要原因之一，全世界平均发病率为0.2％～1.2％，我国患病率为0.2％～0.93％。RA患者的治疗需要长期服药以控制病程并改善症状，治疗成本高、社会负担重。目前临床用于治疗RA的药物主要有非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、糖皮质激素、改变病情抗风湿药、生物制剂与植物药制剂等，虽然具有一定的疗效，却大都有较强的毒副作用，这与需要长期服药的理想抗类风湿药物尚存较大差距。因此更安全、更高效的具有抗RA活性的化合物，在研制RA治疗药物方面，具有重大价值。
本发明所涉及的化合物Sutherlandin-5-cis-p-coumarate是本发明申请人从传统中药珍珠梅Sorbaria sorbifolia(L.)A.Brown.中纯化制备的一个新化合物，研究发现该化合物具有明显的抗RA活性，具有新型抗RA药物开发的价值。该化合物的化学结构、制备方法及其抗RA活性均为首次公开，因此具有突出的实质性特点。
发明内容
本发明提供一种新化合物的制备方法，及其在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用。
本发明所涉及的用于制备类风湿关节炎的化合物为Sutherlandin-5-cis-p-coumarate，其化学式是：C20H23NO9，结构式是：
Figure BDA0000908110350000011
本发明所涉及的Sutherlandin-5-cis-p-coumarate的制备方法为：
取珍珠梅药材，粉碎成最粗粉，加入20倍量的适当浓度的有机醇水溶液作提取溶剂，浸泡提取1～3次，每次10小时左右，合并提取液，过滤，脱醇浓缩至有机醇浓度10％左右，加样于大孔吸附树脂柱，先用10～30％左右有机醇水溶液洗脱5个柱体积去除杂质，再用40～60％有机醇洗脱4个柱体积，收集40～60％有机醇洗脱部分，浓缩，冷藏结晶，过滤，减压干燥，即得到Sutherlandin-5-cis-p-coumarate粗晶。将粗晶溶于适当重结晶溶剂后形成过饱和溶液，重结晶，可得纯度达98％以上的Sutherlandin-5-cis-p-coumarate样品。
本工艺中所涉及的用作提取溶剂的有机醇，为甲醇、乙醇中的一种，优选为乙醇。
本工艺中所涉及的大孔吸附树脂柱，为弱极性或非极性的大孔吸附树脂，优选弱极性。
本工艺中所涉及的重结晶溶剂，可用甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿等溶剂中的一种或几种，优选甲醇。
本发明还提供了该化合物在制备治疗抗风湿性关节炎药物中的应用。
本发明涉及的化合物，其化学结构、制备方法及其抗类风湿性关节炎的活性，均为首次公开，不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具备突出的实质性特点，且有望用于一种新型抗类风湿性关节炎治疗药物的开发。
附图说明
图1是Sutherlandin-5-cis-p-coumarate正离子质谱图(HR-ESI-MS)。
图2是Sutherlandin-5-cis-p-coumarate紫外光谱图(溶剂：CD3OD)。
图3是Sutherlandin-5-cis-p-coumarate 1H NMR谱图(溶剂：CD3OD)。
图4是Sutherlandin-5-cis-p-coumarate 13C NMR谱(溶剂：CD3OD)。
图5是Sutherlandin-5-cis-p-coumarate DEPT谱(溶剂：CD3OD)。
图6是Sutherlandin-5-cis-p-coumarate 1H-1H COSY谱(溶剂：CD3OD)。
图7是Sutherlandin-5-cis-p-coumarate HMQC谱(溶剂：CD3OD)。
图8是Sutherlandin-5-cis-p-coumarate HMBC谱(溶剂：CD3OD)。
具体实施方式
下面的实施例用以解释本发明，但是并非对本发明实质内容的限制。
实施例1.Sutherlandin-5-cis-p-coumarate的制备
取珍珠梅药材，粉碎成最粗粉，加入20倍量95％乙醇，浸泡提取1～3次，每次10小时左右，合并提取液，过滤，脱醇浓缩至乙醇浓度10％左右，加样于AB-8型弱极性大孔吸附树脂柱，先用20％的乙醇溶液洗脱5个柱体积去除杂质，再用60％乙醇洗脱4个柱体积，收集60％乙醇洗脱部分，浓缩，冷藏结晶，过滤，减压干燥，即得到Sutherlandin-5-cis-p-coumarate粗晶。将粗晶溶于甲醇形成过饱和溶液，重结晶，过滤，减压干燥，即得。
实施例2.Sutherlandin-5-cis-p-coumarate的制备
取珍珠梅药材，粉碎成最粗粉，加入20倍量甲醇，浸泡提取1～3次，每次10小时左右，合并提取液，过滤，脱醇浓缩至适当体积，补水至醇浓度10％左右，加样于D-101型非极性大孔吸附树脂柱，先用20％的甲醇溶液洗脱5个柱体积去除杂质，再用60％甲醇洗脱4个柱体积，收集60％甲醇洗脱部分，浓缩，冷藏结晶，过滤，减压干燥，即得到Sutherlandin-5-cis-p-coumarate粗晶。将粗晶溶于甲醇形成过饱和溶液，重结晶，过滤，减压干燥，即得。
实施例3.Sutherlandin-5-cis-p-coumarate的结构确证
1.仪器与材料
Jasco P-1020数字式旋光仪，Agilent TOF/6500高分辨率质谱，岛津UV-2401型可见-紫外分光光度计，核磁为Bruke Avance III 500NMR spectrometer，熔点测定仪为Yanaco MP53型(熔点未校正)。Sutherlandin-5-cis-p-coumarate样品为按上述实施例1步骤制备。
2.化合物结构鉴定
无色针晶(甲醇)，mp 94-96℃，易溶于二甲亚砜、甲醇，微溶于乙酸乙酯、丙酮、氯仿、水，不溶于石油醚，[α]2D4-12.2(c 0.43,甲醇)。正离子ESI-MS m/z：422[M+H]+，444[M+Na]+，865[2M+Na]+；负离子ESI-MS m/z：420[M-H]-，456[M+Cl]-，841[2M-H]-。正离子HR-ESI-MS m/z：实测值444.1263[M+Na]+，计算值444.1271(C20H23NO9Na[M+Na]+)；负离子HR-ESI-MSm/z：实测值420.1303[M-H]-，计算值420.1295(C20H22NO9[M-H]-)。UVλmax nm(logε)in MeOH：314(3.14)，212(3.29)。1H-NMR(500Hz,CD3OD)δ：7.62(2H,br d,J＝8.6Hz,H-5',9')，6.97(1H,d,J＝12.7Hz,H-3')，6.77(2H,br d,J＝8.6Hz,H-6',8')，5.86(1H,d,J＝12.7Hz,H-2')，5.53(1H,br s,H-2)，4.94(2H,AB type,H-5)，4.65(1H,br d,J＝13.5Hz,Ha-4)，4.55(1H,br d,J＝13.5Hz,Hb-4)，4.31(1H,d,J＝7.8Hz,H-1”)，3.88(1H,dd,J＝12.0,2.2Hz,Ha-6”)，3.71(1H,dd,J＝12.0,5.2Hz,Hb-6”)，3.37(1H,t,J＝8.7Hz,H-3”)，3.34(1H,t,J＝8.7Hz,H-4”)，3.29(1H,ddd,J＝8.7,5.2,2.2Hz,H-5”)，3.23(1H,dd,J＝8.7,7.8Hz,H-2”)。13C-NMR(125Hz,CD3OD)δ：167.1(s,C-1')，160.3(s,C-7')，159.4(s,C-3)，147.5(d,C-3')，133.7(d,C-5',9')，127.6(s,C-4')，116.4(s,C-1)，115.9(d,C-6',8')，115.8(d,C-2')，104.2(d,C-1”)，97.6(d,C-2)，78.1(d,C-5”)，77.9(d,C-3”)，74.9(d,C-2”)，71.3(d,C-4”)，68.3(t,C-4)，64.2(t,C-5)，62.5(t,C-6”)。以上NMR数据根据DEPT谱以及1H-1H COSY、HMQC和HMBC等二维谱数据解析结果予以归属。据此推断该化合物结构为：
Figure BDA0000908110350000041
实施例4.Sutherlandin-5-cis-p-coumarate片剂的制备
取Sutherlandin-5-cis-p-coumarate 10克，加入适量95％乙醇，形成浸膏，然后加入环糊精或多孔淀粉，混匀，形成软材，造粒机造粒，真空干燥，整粒，然后加入润滑剂、矫味剂混合压片，片重250mg～500mg,每片含Sutherlandin-5-cis-p-coumarate 5～10mg。
实施例5.Sutherlandin-5-cis-p-coumarate胶囊剂的制备
取Sutherlandin-5-cis-p-coumarate 10克，加入淀粉、羧甲基纤维素钠，混匀，灌装胶囊，即得。每粒胶囊重含Sutherlandin-5-cis-p-coumarate 5～10mg。
实施例6.Sutherlandin-5-cis-p-coumarate对佐剂关节炎大鼠血清中PEG2与NO水平的影响
1.仪器与材料
Ex1800型酶联免疫分析仪(Biotek)；UV-2450型分光光度计(日本岛津)。卡介苗，上海生物制品研究所；羊毛脂、石蜡油、NO试剂盒、前列腺素E2(PGE2)试剂盒，购于南京建成试剂公司；雷公藤多苷片，上海复旦复华药业产品，批号141001。Wistar大鼠，SPF级，雌性，体质量120～150g，由山东绿叶制药实验动物中心提供。
2.建模与给药
将大鼠随机分为4组(每组8只)，分别为对照组、阳性对照雷公藤多苷片组、模型组及Sutherlandin-5-cis-p-coumarate组。对照组大鼠右后足跖皮内注射生理盐水，其他各组右后足跖皮内注射弗氏完全佐剂(每10mg卡介苗溶解于1mL石蜡油中，混匀后高压灭菌)0.1mL，记录大鼠左后足踝关节的周长。各给药组于造模后第9天开始ig给药，氰苷组与雷公藤多苷均按10mg/kg给药，模型组和对照组给予等量生理盐水，各组连续给药13d。
3.指标检测
末次给药(造模后第21天)lh后心脏采血、取血清，-20℃保存，按照试剂盒说明书分别测量血清中NO和PGE2的量。检测结果见表1。
表1.Sutherlandin-5-cis-p-coumarate对佐剂关节炎大鼠血清中PEG2与NO水平的影响(
Figure BDA0000908110350000051
Figure BDA0000908110350000052
n＝8)
Figure BDA0000908110350000053
4.结论：Sutherlandin-5-cis-p-coumarate可显著抑制佐剂关节炎大鼠血清中PEG2与NO的水平，且其活性强于同等剂量的雷公藤多苷，可以用来制备治疗抗类风湿关节炎的药物。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.化合物Sutherlandin-5-cis-p-coumarate在制备治疗类风湿性关节炎药物中的用途，所述化合物的结构式如下所示：
Figure 27382DEST_PATH_IMAGE002
。
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Denomination of invention: Preparation of sutherlandin-5-cis-p-coumarate and its application in the preparation of drugs for the treatment of rheumatoid arthritis

Effective date of registration: 20211214

Granted publication date: 20201103

Pledgee: Yantai financing guarantee Group Co.,Ltd.

Pledgor: BINZHOU MEDICAL University

Registration number: Y2021980014859