CN106977560B - 2S-cardiospermin-5-benzoate的制备及其在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化合物2S‑cardiospermin‑5‑benzoate的化学结构、制备方法,以及该化合物在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用。2S‑cardiospermin‑5‑benzoate是本发明申请人从传统中药珍珠梅Sorbaria sorbifolia(L.)A.Brown.中纯化制备的一个新化合物,可显著抑制佐剂关节炎大鼠血清中PEG2与NO的水平,且其活性强于同等剂量的雷公藤多苷,可以用来制备治疗抗类风湿关节炎的药物。该化合物的化学结构、制备方法及其抗RA活性均为首次公开,因此具有突出的实质性特点。
Description
技术领域
本发明涉及2S-cardiospermin-5-benzoate的结构、制备方法,以及2S-cardiospermin-5-benzoate在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用。
背景技术
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是以对称性多关节炎为主要临床表现的异质性、系统性、自身免疫性疾病,是在环境因素、遗传背景以及两者交互作用下,高度异质性的自身免疫性疾病。RA是造成人类丧失劳动能力和致残的主要原因之一,全世界平均发病率为0.2%~1.2%,我国患病率为0.2%~0.93%。RA患者的治疗需要长期服药以控制病程并改善症状,治疗成本高、社会负担重。目前临床用于治疗RA的药物主要有非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)、糖皮质激素、改变病情抗风湿药、生物制剂与植物药制剂等,虽然具有一定的疗效,却大都有较强的毒副作用,这与需要长期服药的理想抗类风湿药物尚存较大差距。因此更安全、更高效的具有抗RA活性的化合物,在研制RA治疗药物方面,具有重大价值。
本发明所涉及的化合物2S-cardiospermin-5-benzoate是本发明申请人从传统中药珍珠梅Sorbaria sorbifolia(L.)A.Brown.中纯化制备的一个新化合物,研究发现该化合物具有明显的抗RA活性,具有新型抗RA药物开发的价值。该化合物的化学结构、制备方法及其抗RA活性均为首次公开,因此具有突出的实质性特点。
发明内容
本发明提供一种新化合物的制备方法,及其在制备治疗类风湿关节炎药物中的应用。
本发明所涉及的用于制备类风湿关节炎的化合物为2S-cardiospermin-5-benzoate,其化学式是:C18H21NO8,结构式是:
本发明所涉及的2S-cardiospermin-5-benzoate的制备方法为:
取珍珠梅药材,粉碎成最粗粉,加入20倍量的适当浓度的有机醇水溶液作提取溶剂,浸泡提取1~3次,每次10小时左右,合并提取液,过滤,脱醇浓缩至有机醇浓度20%左右,加样于大孔吸附树脂柱,先用20%左右有机醇水溶液洗脱5个柱体积去除杂质,再用50~95%有机醇洗脱4个柱体积,收集50~95%有机醇洗脱部分,减压干燥后上100~200目的硅胶柱,选择合适的硅胶层析洗脱体系进行洗脱,收集含2S-cardiospermin-5-benzoate的洗脱部位,浓缩,结晶,过滤,即得到2S-cardiospermin-5-benzoate粗晶。粗晶溶于重结晶溶剂后形成过饱和溶液,重结晶,可得纯度达98%以上的2S-cardiospermin-5-benzoate样品。
本工艺中所涉及的用作提取溶剂的有机醇,为甲醇、乙醇中的一种,优选为乙醇。
本工艺中所涉及的大孔吸附树脂柱,为弱极性或非极性的大孔吸附树脂,优选弱极性。
本工艺中所涉及的硅胶层析洗脱体系,为二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、甲醇、石油醚中的一种或几种,优选二氯甲烷-甲醇体系。
本工艺中所涉及的重结晶溶剂,可用甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿等溶剂中的一种或几种,优选甲醇或乙酸乙酯。
本发明还提供了该化合物在制备治疗抗风湿性关节炎药物中的应用。
本发明涉及的化合物,其化学结构、制备方法及其抗类风湿性关节炎的活性,均为首次公开,不存在由其他化合物给出任何启示的可能,具备突出的实质性特点,且有望用于一种新型抗类风湿性关节炎治疗药物的开发。
附图说明
图1是2S-cardiospermin-5-benzoate正离子质谱图(HR-ESI-MS)。
图2是2S-cardiospermin-5-benzoate紫外光谱图(溶剂:CD3OD)。
图3是2S-cardiospermin-5-benzoate 1H NMR谱图(溶剂:CD3OD)。
图4是2S-cardiospermin-5-benzoate 13C NMR谱(溶剂:CD3OD)。
图5是2S-cardiospermin-5-benzoate DEPT谱(溶剂:CD3OD)。
图6是2S-cardiospermin-5-benzoate 1H-1H COSY谱(溶剂:CD3OD)。
图7是2S-cardiospermin-5-benzoate HMQC谱(溶剂:CD3OD)。
图8是2S-cardiospermin-5-benzoate HMBC谱(溶剂:CD3OD)。
具体实施方式
下面的实施例用以解释本发明,但是并非对本发明实质内容的限制。
实施例1. 2S-cardiospermin-5-benzoate的制备
取珍珠梅药材,粉碎成最粗粉,加入20倍量95%乙醇,浸泡提取1~3次,每次10小时左右,合并提取液,过滤,脱醇浓缩至乙醇浓度20%左右,加样于AB-8型弱极性大孔吸附树脂柱,先用20%的乙醇溶液洗脱5个柱体积去除杂质,再用95%乙醇洗脱4个柱体积,收集95%乙醇洗脱部分,减压干燥后上100~200目的硅胶柱,以二氯甲烷-甲醇为洗脱体系,按甲醇浓度由低到高进行阶段洗脱,收集甲醇浓度10~15%的洗脱部分,浓缩,结晶,过滤,减压干燥,得到2S-cardiospermin-5-benzoate粗晶。将粗晶溶于乙酸乙酯,形成过饱和溶液进行重结晶,过滤,减压干燥,即得。
实施例2. 2S-cardiospermin-5-benzoate的制备
取珍珠梅药材,粉碎成最粗粉,加入20倍量甲醇,浸泡提取1~3次,每次10小时左右,合并提取液,过滤,脱醇浓缩至适当体积,补水至醇浓度20%左右,加样于D-101型非极性大孔吸附树脂柱,先用20%的甲醇溶液洗脱5个柱体积去除杂质,再用80%甲醇洗脱4个柱体积,收集80%甲醇洗脱部分,减压干燥后上100~200目的硅胶柱,以二氯甲烷-甲醇为洗脱体系,按甲醇浓度由低到高进行阶段洗脱,收集甲醇浓度10~15%的洗脱部分,浓缩,结晶,过滤,减压干燥,即得到2S-cardiospermin-5-benzoate粗晶。将粗晶溶于乙酸乙酯,形成过饱和溶液进行重结晶,过滤,减压干燥,即得。
实施例3. 2S-cardiospermin-5-benzoate的结构确证
1.仪器与材料
Jasco P-1020数字式旋光仪,Agilent TOF/6500高分辨率质谱,岛津UV-2401型可见-紫外分光光度计,核磁为Bruke Avance III 500 NMR spectrometer,熔点测定仪为Yanaco MP53型(熔点未校正)。2S-cardiospermin-5-benzoate样品为按上述实施例1步骤制备。
2.化合物结构鉴定
无色粘稠油状物(甲醇),易溶于二甲亚砜、甲醇,微溶于乙酸乙酯、丙酮、氯仿、水,不溶于石油醚,(c 0.49,甲醇)。正离子ESI-MS m/z:380[M+H]+,402[M+Na]+,781[2M+Na]+;负离子ESI-MS m/z:378[M-H]-,414[M+Cl]-,757[2M-H]-。正离子HR-ESI-MS m/z:实测值402.1159[M+Na]+,计算值402.1165(C18H21NO8Na[M+Na]+);负离子HR-ESI-MS m/z:实测值414.0964[M+Cl]-,计算值414.0956(C18H21NO8Cl[M+Cl]-)。UVλmax nm(logε)in MeOH:273(2.01),229(3.20),196(3.56)。1H-NMR(500Hz,CD3OD)δ:8.08(2H,br d,J=7.8Hz,H-3',7'),7.61(1H,br t,J=7.8Hz,H-5'),7.49(2H,br t,J=7.8Hz,H-4',6'),5.75(1H,br s,Ha-4),5.68(1H,br s,H-2),5.61(1H,br s,Hb-4),5.02(1H,br d,J=13.5Hz,Ha-5),4.99(1H,br d,J=13.5Hz,Hb-5),4.59(1H,d,J=7.7Hz,H-1”),3.86(1H,dd,J=11.9,2.2Hz,Ha-6”),3.59(1H,dd,J=11.9,6.2Hz,Hb-6”),3.42(1H,t,J=9.1Hz,H-3”),3.35(1H,ddd,J=9.8,6.2,2.2Hz,H-5”),3.26(1H,dd,J=9.8,9.1Hz,H-4”),3.25(1H,dd,J=9.1,7.7Hz,H-2”)。13C-NMR(125Hz,CD3OD)δ:167.5(s,C-1'),138.8(s,C-3),134.4(d,C-5'),130.9(s,C-2'),130.7(d,C-3',7'),129.6(d,C-4',6'),119.9(t,C-4),117.4(s,C-1),102.0(d,C-1”),78.4(d,C-5”),77.7(d,C-3”),74.6(d,C-2”),71.4(d,C-4”),67.6(d,C-2),64.8(t,C-5),62.7(d,C-6”)。以上NMR数据根据DEPT谱以及1H-1H COSY、HMQC和HMBC等二维谱数据解析结果予以归属。经过与2S-cardiospermin-5-p-hydroxybenzoate的碳谱数据和CD谱进行对比,确定该化合物C-2的绝对构型为S。据此推断该化合物结构为:
实施例4. 2S-cardiospermin-5-benzoate片剂的制备
取2S-cardiospermin-5-benzoate 10克,加入适量95%乙醇,形成浸膏,然后加入环糊精或多孔淀粉,混匀,形成软材,造粒机造粒,真空干燥,整粒,然后加入润滑剂、矫味剂混合压片,片重250mg~500mg,每片含2S-cardiospermin-5-benzoate 5~10mg。
实施例5. 2S-cardiospermin-5-benzoate胶囊剂的制备
取2S-cardiospermin-5-benzoate 10克,加入淀粉、羧甲基纤维素钠,混匀,灌装胶囊,即得。每粒胶囊重含2S-cardiospermin-5-benzoate 5~10mg。
实施例6. 2S-cardiospermin-5-benzoate对佐剂关节炎大鼠血清中PEG2与NO水平的影响
1.仪器与材料
Ex1800型酶联免疫分析仪(Biotek);UV-2450型分光光度计(日本岛津)。卡介苗,上海生物制品研究所;羊毛脂、石蜡油、NO试剂盒、前列腺素E2(PGE2)试剂盒,购于南京建成试剂公司;雷公藤多苷片,上海复旦复华药业产品,批号141001。Wistar大鼠,SPF级,雌性,体质量120~150g,由山东绿叶制药实验动物中心提供。
2.建模与给药
将大鼠随机分为4组(每组8只),分别为对照组、阳性对照雷公藤多苷片组、模型组及2S-cardiospermin-5-benzoate组。对照组大鼠右后足跖皮内注射生理盐水,其他各组右后足跖皮内注射弗氏完全佐剂(每10mg卡介苗溶解于1mL石蜡油中,混匀后高压灭菌)0.1mL,记录大鼠左后足踝关节的周长。各给药组于造模后第9天开始ig给药,氰苷组与雷公藤多苷均按10mg/kg给药,模型组和对照组给予等量生理盐水,各组连续给药13d。
3.指标检测
末次给药(造模后第21天)lh后心脏采血、取血清,-20℃保存,按照试剂盒说明书分别测量血清中NO和PGE2的量。检测结果见表1。
4.结论:2S-cardiospermin-5-benzoate可显著抑制佐剂关节炎大鼠血清中PEG2与NO的水平,且其活性强于同等剂量的雷公藤多苷,可以用来制备治疗抗类风湿关节炎的药物。
以上所述,仅为本发明较佳的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内,根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
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