CN110256518B - 苦瓜中提取的降血糖化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种从苦瓜中提取分离得到的新型化合物,所述化合物对蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)具有十分显著的抑制作用,能够显著降低糖尿病大鼠的血糖值,具有明显的降血糖效果,并且所述作用优于现有技术的已知化合物,因而能够应用于预防和治疗糖尿病。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,具体而言,本发明涉及一种苦瓜中提取的新型降血糖化合物,本发明还涉及所述化合物的制备方法和用途。
背景技术
糖尿病(Diabetes)是多种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征,临床上以高血糖为主要特点。
近年来很多研究显示:蛋白酪氨酸磷酸酶1B(Protein Tyrosine Phosphatase-1B,PTP1B)可能在胰岛素抵抗中发挥了重要的作用。它是胰岛素信号转导中一个十分关键的分子。通过去磷酸化信号分子,从而终止胰岛素信号转导。PTP1B缺失小鼠,其表型及寿命都正常,同时胰岛素和瘦素的敏感性明显增加,能够抵抗饮食诱导的肥胖的发生。许多研究也进一步证实PTP1B可以负性调节胰岛素和瘦素的信号转导。
PTP1B与胰岛素信号传导:胰岛素信号传导首先需要胰岛素与胰岛素受体结合。胰岛素受体是由α2β2亚单位组成的四聚体,α亚单位与胰岛素结合后β亚单位的酪氨酸及胰岛素受体底物发生磷酸化而被激活。磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3-kianse,PI3K)等下游蛋白也被活化,葡萄糖转运蛋白4由细胞内转至细胞膜,最终葡萄糖进入细胞。在上述过程中的磷酸化反应可以被PTP1B等因子逆转,从而阻止胰岛素信号的传导。因此,PTP1B是胰岛素信号传导的一个重要负性调节物质。如果PTP1B结构或活性改变,将改变其对胰岛素信号传导的抑制作用。外周组织胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损是II型糖尿病发病机制的两个基本条件,而胰岛素信号传导被抑制是胰岛素抵抗的重要环节。PTP1B升高表达可引起胰岛素抵抗,从而引发II型糖尿病。资料表明,PTP1B的表达水平在糖尿病或发生胰岛素抵抗时明显升高。有关使转基因鼠表达人PTP1B的研究发现,与对照组相比,实验组鼠肌肉中胰岛素刺激引起的胰岛素受体酪氨酸磷酸化水平降低35%,PI3K活性降低40%~60%,葡萄糖转运所需的蛋白激酶 c活性也减弱;表达PTP1B的小鼠全身葡萄糖清除和肌肉的葡萄糖摄取减少了40%~50%。有研究表明体重指数正常的初诊II型糖尿病较正常对照者存在明显的胰岛素抵抗,而PTP1B在前者内脏脂肪组织中的表达较后者显著增高,几乎是后者的4倍。另有研究报道采用PTP1B反义寡核苷酸处理糖尿病模型小鼠,抑制其PTP1B表达,发现在肝、脂肪和骨骼肌内PTP1B 的表达下调时,小鼠血糖恢复正常,与糖代谢有关的各个指标也都趋于正常。以上结果说明,PTP1B在拮抗胰岛素信号传导中具有重要作用。
苦瓜(Momordica charantia L.)为葫芦科苦瓜属植物。长期以来,我国民间将苦瓜广泛应用于清热解毒、明目解毒、健胃消渴、缓泻、驱虫等疾病。苦瓜中化学成分包括三萜皂苷、脑苷、蛋白质等。关于苦瓜降血糖作用的报道非常广泛。此外,也有不少文献报道了从苦瓜提取出具有降血糖活性的化合物,例如,CN101496806A报道了从苦瓜中分离得到的葫芦烷型三萜类化合物,其为葡萄糖摄取促进剂、葡萄糖转运蛋白4(GLUT4) 上膜激动剂、一磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK)激活剂,能够用于预防和治疗糖尿病和肥胖;CN103351420A报道了从苦瓜中提取的四个新化合物,其对于PTP1B具有显著的抑制作用,能够用于预防和治疗糖尿病。
本申请通过对苦瓜进行更为彻底的提取和对提取物进行更为细致的分离,得到了现有技术中未报道过的新型化合物,其对于PTP1B具有十分显著的抑制作用,从而可用于降血糖,即可用于预防和治疗糖尿病。
发明内容
一方面,本发明提供了一种从苦瓜提取分离得到的新型化合物,所述化合物对于蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)具有十分显著的抑制作用,从而可用于降血糖,即可用于预防和治疗糖尿病。
另一方面,本发明提供了一种所述化合物的制备方法。
又一方面,本发明提供了包含所述化合物的药物组合物。
再一方面,本发明提供了所述化合物在制备药物中的应用。
为此,本发明提供了一种式I所示的化合物:
本发明化合物对PTP1B具有十分显著的抑制作用,能够显著降低糖尿病大鼠的血糖值,具有明显的降血糖效果,并且所述作用优于现有技术的已知化合物,因而能够用于预防和治疗PTP1B介导的疾病,如糖尿病,特别是II型糖尿病。
具体实施方式
尽管在本申请中示出和描述了本发明优选的实施方案,但是对本领域技术人员而言明显的是,该实施方案仅以实例的方式提供。本领域技术人员将想起大量的变更、变换和置换,这些均在本发明范围内。应理解的是,在实践本发明中,可以使用本申请所述的本发明实施方案的各种备选方案。意在所附权利要求限定了本发明范围并且由此覆盖了在这些权利要求范围内的方法和结构及它们的等同形式。
除非另外定义,本申请使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解相同的含义。将本申请提及的所有专利和出版物通过引用的方式并入本文。
化合物
本发明提供了一种式I所示的化合物:
制备方法
本发明提供了一种式I所示的化合物的制备方法,包括以下步骤:
a)提取步骤:取干燥的苦瓜研磨成粉,进行CO2超临界流体萃取,得到苦瓜提取物;
b)水解步骤:将苦瓜提取物用酸进行水解,往水解后的反应液中加水,有沉淀析出,收集析出的沉淀,干燥得到苦瓜水解产物;
c)分离步骤:将苦瓜水解产物用大孔吸附树脂柱层析分离,得到粗分产物;粗分产物再用高效液相制备色谱分离,得到式I所示的化合物。
在本发明的一个实施方案中,步骤a中超临界流体萃取条件为:萃取温度30-60℃,压力5-35MPa,CO2流量为1-3L/min,萃取时间为 10-300min,夹带剂选自甲醇、乙醇、甲醇水溶液、乙醇水溶液、乙酸乙酯或丙酮,夹带剂用量为单位时间CO2质量和夹带剂质量总和的1-10%。
在本发明的一个实施方案中,步骤b中的酸选自无机酸,如盐酸或硫酸,或者有机酸,如乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
在本发明的一个实施方案中,步骤c中的大孔吸附树脂是市售的 HP-20,如DiaionHP-20;层析的洗脱剂选自H2O、甲醇、乙醇、甲醇水溶液、乙醇水溶液、乙酸乙酯或丙酮。
在本发明的一个实施方案中,步骤c中的层析包括依次用H2O、50%乙醇、70%乙醇、95%乙醇以及乙酸乙酯进行洗脱,得到五个组分。
在本发明的一个实施方案中,步骤c中高效液相制备色谱为反相高效液相制备色谱,其填充材料为反相硅胶C18,粒径5-10μm;流动相为100%的HPLC级甲醇或乙腈;定量环为2-10mL,采取满环进样,流速为5-25mL/min;柱温控制在15-25℃。
组合物
本发明另一方面提供一种药物组合物,其包含式I所示的化合物作为药物活性成分。所述药物组合物还任选包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
在用于口服、舌下给药、皮下给药、肌肉给药、静脉内给药、透皮给药、局部给药或直肠给药的药物组合物中,单独使用或与其他活性成分一起使用的活性成分可以与传统的药物载体混合,以给药单位剂型的形式给动物或人给药。适当的给药单位剂型包括口服的形式,如片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、颗粒剂、口香糖剂型和口服溶液或悬浮液、舌下和经颊给药的形式、气溶胶、植入体、局部给药的形式、透皮给药的形式、皮下给药的形式、肌肉给药的形式、静脉内给药的形式、鼻内给药的形式或眼内和直肠给药的形式。
在本发明的药物组合物中,式I所示的化合物一般配方成为单位剂型的形式。对于每日一次或数次的给药,每个单位剂量是0.5~300mg,有利地是5~60mg,优选是5~40mg。
这些剂量是平均状况的例子,可以有特殊的情况,此时更高或者是更低的剂量都是适当的,这样的剂量也属于本发明。按照习惯的经验,由医生根据给药的方式、年龄、体重和对所述病人的反应来确定对每个病人的适当剂量。
当制备片状固体组合物的时候,可以在微粉化或未微粉化的活性成分中加入润湿剂,比如月桂基硫酸钠,并将它们与可药用赋形剂,比如二氧化硅、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉或类似物质进行混合。可以用蔗糖、各种聚合物或其他适当的物质给片剂包衣,或者对其进行处理,使之具有延长或者缓释的活性,以及连续地释放预定量的活性成分。
通过把一种或几种活性成分与稀释剂,比如乙二醇或甘油酯混合,然后将得到的混合物加入到软胶囊或硬胶囊中可得到胶囊制剂。
呈糖浆或醑剂形式的制剂可含有一种或多种活性成分,同时添加甜味剂,优选是不产生热量的甜味剂、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂,以及增味剂和适当的着色剂。
可以分散在水中的粉末或颗粒可含有一种或多种活性成分,同时混有分散剂或润湿剂,或者悬浮剂,比如聚乙烯基吡咯烷酮,或者混有甜味剂或味道调节剂。
为了进行直肠给药,要使用锭剂,这是用在直肠温度下融化的粘合剂制备的,比如可可脂或聚乙二醇。
为了胃肠外给药,使用水悬浮液、等渗盐水溶液和/或无菌可注射溶液,它们含有分散剂和/或相容的药物溶解剂,比如丙二醇或丁二醇。
因此,为了制备可通过静脉内注射的水溶液,可使用助溶剂,比如醇类,如乙醇、二醇,如聚乙二醇或丙二醇,和亲水表面活性剂,如聚山梨酸酯80。为了制备可通过肌肉注射的油溶液,可用三缩水甘油酯或三甘油酯将活性成分溶解。
为了透皮给药,可使用多层的贴剂,或者贮器,其中活性成分是在醇溶液中的状态。
式I所示的化合物还可以配制成为微胶囊的形式或者微球的形式,任选含有一种或几种载体或添加剂。式I所示的化合物还可呈与环糊精的络合物的形式,比如α-、β-或γ-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精或甲基-β- 环糊精。
用途
式I所示的化合物对于PTP1B具有优异的抑制作用,并因此具有优异的降低血糖水平的作用。因此,其特别适用于治疗糖尿病如I型或 II型糖尿病、病理性肥胖。
在本发明的一个实施方案中,本发明提供了式I所示的化合物在制备药物中的应用,所述药物用于抑制PTP1B。
在本发明的一个优选的实施方案中,所述药物用于降血糖。
在本发明的一个优选的实施方案中,所述药物用于预防和治疗糖尿病,包括I型和II型糖尿病,特别是II型糖尿病。
实施例
实施例1:式I所示化合物的制备
步骤1:取1Kg新鲜的苦瓜果实进行干燥,然后研磨成粉,置于超临界流体萃取仪中萃取,萃取温度为40℃,萃取压力为25MPa,CO2流量2.5L/min,萃取时间60min,分离釜I温度50℃,压力7MPa,分离釜II温度40℃,压力6MPa,夹带剂无水乙醇,其用量为单位时间 CO2质量和夹带剂质量总和的3%。将两个分离釜中的提取物进行合并、在减压下蒸去乙醇进行浓缩,得到苦瓜提取物41g。
步骤2:将步骤1中得到的苦瓜提取物溶解于200mL甲醇中,在搅拌下滴加20mL浓盐酸,然后加热至50℃水解15h。水解结束后将反应液倾入800mL水中,过滤收集得到的沉淀,干燥后得到苦瓜水解产物26g。
步骤3:将步骤2得到的苦瓜水解产物用大孔吸附树脂Diaion HP-20柱色谱分离,依次用H2O、50%乙醇、70%乙醇、95%乙醇以及乙酸乙酯进行洗脱,得到五个组分,即组分1(18.1g)、组分2(1.9g)、组分3(1.7g)、组分4(1.5g)和组分5(2.1g)。将组分III采用高效液相制备色谱进行分离,其填充材料为反相硅胶C18,粒径5μm,流动相为100%的HPLC级甲醇,定量环为5mL,采取满环进样,流速为 15mL/min,柱温控制在25℃,采用UV 210nm检测,分离得到多个化合物,其中包括了白色粉末状的式I所示的化合物(15.4mg),经鉴定为现有技术未报道过的新型化合物。
结构鉴定:
高分辩质谱结果,HR-ESI-MS:m/z 483.3465[M+Na]+(C29H48O4Na,计算值为483.3450),因此,式I所示的化合物的分子式为C29H48O4。 IR谱图示出3380cm-1附近存在归属于OH的特征峰,在2752cm-1和 1727cm-1存在归属于CHO的特征峰,在1630cm-1存在归属于双键的特征峰。1H NMR(600MHz,CDCl3)谱图示出了δ9.45s的醛基氢峰,δ5.97d(15.4Hz)和5.65dd(6.0Hz;15.4Hz)的双键氢峰,δ0.82s、 0.96d(6.9Hz)、1.20d(6.8Hz)、0.84s、1.29s和0.88s的甲基氢峰,羟基由于为活泼氢未显示出峰。13C NMR(600MHz,CDCl3)谱图示出了δ205.3的醛基碳峰,δ124.3和124.3的双键碳峰,δ75.9、62.0和69.1 的羟基碳峰,δ15.4、18.9、23.8、24.0、21.0和19.8的甲基碳峰。式I 所示的化合物的1H NMR(600MHz,CDCl3)和13C NMR(600MHz, CDCl3)总结于以下表1中。式I所示的化合物的相对构型由NOESY 谱得到。
表1:式I所示的化合物的1H NMR和13C NMR
结合现有技术的文献,可以确定式I所示的化合物的结构如下:
效果实施例:PTP1B抑制活性测定
供试样品溶液:将式I所示的化合物配置成终浓度分别为50.0μM、 25.0μM、12.5μM、6.3μM、3.1μM、1.6μM、0.8μM、0.4μM、0.2μM的溶液(溶于少量DMSO后,用蒸馏水稀释至相应浓度,控制DMSO的最终体积分数<0.1%)。
取25μL不同浓度的以上供试样品溶液,加入175μL磷酸盐缓冲溶液(50mM,pH7.0)及25μL对硝基苯酚磷酸酯溶液(2mM;溶剂为包含有50mM柠檬酸盐、0.1M氯化钠、1mM乙二胺四乙酸和1mM二硫苏糖醇的混合缓冲溶液)。阴性对照:DMSO,阳性对照:正钒酸钠。混合溶液反应温度为37℃,反应时间为30min。反应结束后在波长405nm处测定OD值,按如下公式计算化合物的对PTP1B活性的抑制率。抑制率=(实验组OD值-阴性对照组OD值)/(对照组OD值-阴性对照组OD值) ×100%。对实验数据统计分析,使用IC50软件计算IC50值,得到式I所示的化合物抑制PTP1B的IC50为1.4μM。按照相同的方法,测试 CN103351420A中活性最佳的式I化合物,可得到其抑制PTP1B的IC50为8.1μM。可见,本发明式I所示的化合物对于PTP1B具有十分显著的抑制作用,并且优于现有技术中已知的从苦瓜中提取的其他降血糖化合物。
效果实施例2:式I所示的化合物的降糖动物实验
取wistar雄性大鼠40只,在室温18-25℃、湿度50-60%的条件下适应性饲养1周,明暗周期12/12小时,自由摄食、饮水,并给予标准大鼠饲料。然后按体重随机分为2组,第一组为空白组,包含8只wistar雄性大鼠,给予普通的标准大鼠饲料;第二组为模型组,包含32只wistar 雄性大鼠,给予高糖高脂饲料。继续喂养4周后,禁食8小时,于第29 天取大鼠尾静脉血测量空腹血糖,并静脉注射链脲霉素45mg/kg体重,在静脉注射后饲喂72小时,禁食8小时,取大鼠尾静脉血测空腹血糖。结果显示,空白组大鼠的空腹血糖值4.98±0.63mmol/L,而注射链脲霉素后,模型组大鼠的空腹血糖值为15.39±0.74mmol/L,显著高于空白组大鼠(P<0.01)。同时,模型组大鼠的状况欠佳,出现多饮、多尿、多食等糖尿病症状明,以上结果说明II型糖尿病大鼠模型造模成功。
将模型组大鼠随机分为4组,包括:阴性对照组、实验组、对照组1 和对照组2,每组8只构建成功的II型糖尿病大鼠;其中阴性对照组给予 0.5%CMC-Na混悬液,实验组给予式I所示的化合物的0.5%CMC-Na混悬液,对照组1给予CN103351420A中的式I化合物的0.5%CMC-Na混悬液,对照组2给予CN101496806A中的化合物三羟基葫芦烷-5,23(E)- 二烯-19-醛的0.5%CMC-Na混悬液。空白组为8只正常wistar雄性大鼠,给予0.5%CMC-Na混悬液。各组大鼠同条件下喂养相应的饲料,并灌胃给药,每天一次,测试化合物的给药量均为30mg/kg体重,连续给药一周,取各组大鼠的尾静脉血测量空腹血糖。结果如以下表2所示:
表2:各组大鼠的空腹血糖值
组别 | 空腹血糖mmol/L |
空白组 | 5.13±0.68 |
阴性对照组 | 19.33±1.05 |
实验组 | 5.94±0.68* |
对照组1 | 7.45±0.87*<sup>#</sup> |
对照组2 | 8.23±0.76*<sup>#</sup> |
注:与阴性对照组相比,*P<0.01;与实验组相比,#P<0.05
从上述试验可以看出,本发明式I所示的化合物能够显著降低糖尿病大鼠的血糖值,具有明显的降血糖效果。同时,与现有技术中已知的从苦瓜中提取的其他降血糖化合物相比,本发明式I所示的化合物的降血糖作用更为突出。因此,本发明式I所示的化合物能够控制II型糖尿病模型大鼠的血糖值,因而能够应用于预防和治疗糖尿病。
Claims (8)
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤a中超临界流体萃取条件为:萃取温度40-70℃,压力5-35MPa,CO2流量为1-3L/min,萃取时间为10-300min,夹带剂选自甲醇、乙醇、甲醇水溶液、乙醇水溶液、乙酸乙酯或丙酮,夹带剂用量为单位时间CO2质量和夹带剂质量总和的1-10%。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤b中的酸选自无机酸或者有机酸。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述无机酸选自盐酸或硫酸,所述有机酸选自乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤c中的大孔吸附树脂是市售的HP-20;层析的洗脱剂选自H2O、甲醇、乙醇、甲醇水溶液、乙醇水溶液、乙酸乙酯或丙酮。
6.根据权利要求5所述的制备方法,其特征在于,大孔吸附树脂是Diaion HP-20。
7.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤c中的层析包括依次用H2O、50%乙醇、70%乙醇、95%乙醇以及乙酸乙酯进行洗脱,得到五个组分。
8.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤c中高效液相制备色谱为反相高效液相制备色谱,其填充材料为反相硅胶C18,粒径5-10μm;流动相为100%的HPLC级甲醇或乙腈;定量环为2-10mL,采取满环进样,流速为5-25mL/min;柱温控制在15-25℃。
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PB01 | Publication | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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