NO160206B - Fremgangsmaate ved fremstilling av isosilybinfri silibinin. - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av isosilybinfri silibinin. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160206B NO160206B NO854657A NO854657A NO160206B NO 160206 B NO160206 B NO 160206B NO 854657 A NO854657 A NO 854657A NO 854657 A NO854657 A NO 854657A NO 160206 B NO160206 B NO 160206B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methanol
- weight
- silibinin
- approx
- dry
- Prior art date
Links
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 title claims description 47
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 44
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 title claims description 39
- 229950000628 silibinin Drugs 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 8
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 244000272459 Silybum marianum Species 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 5
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 claims description 5
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 claims description 3
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000009172 bursting Effects 0.000 claims description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 2
- 235000011869 dried fruits Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N Phalloidin Chemical compound N1C(=O)[C@@H]([C@@H](O)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C[C@@](C)(O)CO)NC(=O)[C@H](C2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](O)CN3C(=O)[C@@H]1CSC1=C2C2=CC=CC=C2N1 KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N 0.000 description 10
- VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N Silybin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C=C(C=CC3OC2CO)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940043175 silybin Drugs 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 7
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- FDQAOULAVFHKBX-KMRPREKFSA-N (+)-Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC(=CC=C3O2)[C@@H]2[C@@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-KMRPREKFSA-N 0.000 description 5
- FDQAOULAVFHKBX-HKTJVKLFSA-N (2r,3r)-3,5,7-trihydroxy-2-[(2r,3r)-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC(=CC=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 5
- KDMGQPNVTKUNHV-UHFFFAOYSA-N Isosilybin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1C(CO)OC2=CC=C(C3C(C(=O)C4=C(O)C=C(O)C=C4O3)O)C=C2O1 KDMGQPNVTKUNHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 5
- 108010009711 Phalloidine Proteins 0.000 description 5
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 5
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 5
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 4
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NXQJDVBMMRCKQG-UHFFFAOYSA-N 5-phenylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)NC1C1=CC=CC=C1 NXQJDVBMMRCKQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000320380 Silybum Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001929 anti-hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L—PIPES; JOINTS OR FITTINGS FOR PIPES; SUPPORTS FOR PIPES, CABLES OR PROTECTIVE TUBING; MEANS FOR THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L59/00—Thermal insulation in general
- F16L59/04—Arrangements using dry fillers, e.g. using slag wool which is added to the object to be insulated by pouring, spreading, spraying or the like
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av isosilybinfritt silibinin med formel:
hvorunder man befrir tørkede frukter av Silybum marianum L. Gaertn. for hovedmengden av den fete olje idet man sprenger opp fruktenes celler ved høyt mekanisk trykk, så ekstraherer press-resten som ennå har et restoljeinnhold på 5 til 10% uttømmende med etylacetat, fordamper etylacetatet, derpå oppløser den erholdte tørre rest i en mengde på 2 vekt% i nedre fase beståen-de av metanol og vann av en ternær løsningsmiddelblanding av 95 vekt% metanol, 5 vektdeler vann og 100 vektdeler petroleter (kokepunkt 40 til 60°C), klarsentrifugerer for å fjerne fnokkede faststoffpartikler og underkaster den tørre rest multiplikativ likeartet fordeling i motstrøm i dette løsningsmiddelsystem, hvorunder det totale flytende volumforhold av overfase/underfase forblir holdt på 1:1, og så ut fra underfasen som renner av isolerer en 70 til 80%ig polyhydroksyfenylkromanonblanding (Silymarin I-IV = Silymarin I-IV-gruppe) som brunaktig pulver ved inndampning i vakuum til tørrhet.
Mårietistel - Silybum marianum (L.)Gaertn. (Carduus marianus L.) - er kjent som legeplante fra gamle tider. Fra flavolignanene som forekommer i fruktene til denne planten ble det isolert en komponent, silybin av R. Munster, sammenlign dissertasjon R. Munster, Mvinchen, 1966. Den kjemiske strukturen til denne forbindelsen ble oppklart av A.Pelter og R.Hansel, sammenlign Tetrahedron Letters, London, bind 25, side 2911-2916
(1968).
Det er kjent at silybin, tidligere også kalt silymarin I, er et verdifullt leverterapeutikum, sammenlign tysk uti.skrift 17 67 666. En teknisk fremgangsmåte ved fremstilling av silybin
(silymarin I) er f.eks. beskrevet i det tyske uti.skrift
19 23 082.
Allerede i 1974 hadde H.Wagner, P.Diesel og M.Seitz, Arzneimittelforschung, bind 24(4), side 466-471, antatt to stillingsisomere med hensyn til silybin, nemlig silybin og isosilybin. Denne antagelse ble presisert og eksperimentelt bekreftet av A.Amone, L.Merlini og A.Zanarotti, Journal Chemical Society Chem.Comm., 1979, bind 16, side 696/97. Ifølge dette består det kjente silybin av to forskjellig forbindelser, nemlig forbindelsene med de etterfølgende strukturformler A og B:
Fra disse strukturformler ser man at det ved disse forbindelser dreier seg om stillingsisomere. Forbindelsen med formel (A) har nylig fått INN-betegnelsen silibinin. Denne betegnelse anvendes også i foreliggende søknad for forbindelsen med formel
(A).
De to ovenfor betegnede forbindelser A og B er hittil bare
adskilt og fremstilt i analytiske mengder, og med hensyn til de farmakologiske virkninger av de enkelte isomere er ingenting kjent.
Oppgaven fra oppfinnelsen ligger derfor i å frembringe en fremgangsmåte ved fremstilling av isosilybinfritt silibinin.
Det karakteristiske for oppfinnelsen er at man oppslemmer det innledningsvis nevnte oppnådde brunaktige pulver i 3 - 5 ganger vektmengden metanol, oppvarmer den erholdte suspensj on under røring til koking, så fjerner ca. 1/3 til 2/3 av metanolen under redusert trykk,
lar konsentratet stå ved romtemperatur,
frafiltrerer det derved utfelte produkt, vasker 1-3 ganger med litt kald metanol, tørker, oppløser i 40 - 60 ganger vektmengden eddikester under oppvarming, behandler med aktivt karbon under tilbakeløpsbetingelser, frafiltrer det aktive karbon, inndamper filtratet under redusert trykk til ca. 1/10 av det opprinnelige volum,
blander konsentratet under kraftig røring med ca. 1/10 av volumet til konsentratet metanol,
lar stå noen timer ved romtemperatur,
før frafiltrering av det utfelte produkt rører opp med en hurtigmikser,
ettervasker det frafiltrerte produkt 1-3 ganger med litt eddikester og tørker i vakuum.
Det ble funnet at isosilybinfritt silibinin er meget egnet for farmasøytiske formål. Overraskende fant man at det er vesentlige fordeler i forhold til de andre kjente bestanddeler av Silybum-marianum-ekstrakter. Det er spesielt egnet for behandling av leverzirrhose og toksisk-metaboliske leverskader. Det kan også anvendes forebyggende, slik at de beskrevne skader overhodet ikke opptrer.
Legemidler som inneholder silibinin anvendes for det meste, systemisk, f.eks. i form av piller, kapsler, løsninger, i vanlige bærere og eventuelt sammen med vanlige hjelpestoffer. Dagsdosen for et voksent menneske er ca. 50 - 500 mg avhengig
av pasientens tilstand og sykdomssymptomenes styrke.
Eksempel 1
Fremstilling av isosilybinfritt silibinin:
500 g av en polyhydroksyfenylkromanonblanding (Silymarin
I - IV = Silymarin I - VI-gruppe; innhold ca. 70%), som ble fremstilt ifølge spalte 8, linje 14-19 i tysk uti.skrift 19 23 082, som det herved refereres til, oppslemmer man i
2 kg metanol = 2,53 1 og oppvarmer 15 minutter under røring ved kokepunktet. Fra løsningen man derved får kan man etter denne tid allerede utfelle noe silibinin. Deretter fordamper man i vakuum 0,75 til 1,25 kg = 0,96-1,58 1 metanol og lar resten stå 10-28 dager ved romtemperatur. Det utfelte silibinin filtreres og ettervaskes to ganger med 50 ml kald metanol. Etter tørking ved 40°C i vakuum ren-ses det isolerte råsylibinin videre som følger: 60 g råsilibinin oppløses i 3 1 teknisk eddikester under oppvarming, blandes så med 20 g aktivt karbon og røres ytterligere to timer ved tilbakeløpsbetingelser. Deretter klar-filtrerer man og inndamper løsningen ved 50°C under redusert trykk til ca. 250 ml. Konsentratet røres opp 15 minutter under anvendelse av et ultra-turraxapparat og blandes under røring med 25 ml metanol. Så får blandingen stå natten over ved romtemperatur. Før frafiltreringen av det derved utfelte silibin rører man igjen 5 minutter likeledes ved hjelp av et ultra-turraxapparat. Den f raf Utrerte felling vaskes to ganger med 50 ml eddikester og tørkes natten over ved 40°C i vakuumtørke-skap. Så males produktet og ettertørkes 48 timer under de samme betingelser. (Smp. 169°C). Det erholdte produkt ble videre karakterisert ved en ■'■H- og <13>C-NMR-spektroskopi, og med HPLC fant man en renhet på 98,97%.
Kliniske forsøk
Kliniske forsøk med silibinin
Toksiske leverskader har tiltatt overordentlig sterkt i de siste årtier. Den hyppigste skadeårsak er stadig alkohol.
Ved kontrollerte studier kunne man bevise silibininets overlegenhet i forhold til en skinnterapi (placebo) eller andre sammenligningsterapier. I en dobbeltundersøkelse ble silibinin (n = 31) prøvet statistisk mot placebo (n = 35) på 66 pasienter med alkoholtoksiske leverskader.
De statistisk utregnede resultater viser at silibinin er signifikant bedre enn placeboet. Derunder var den vesentlig kortere helbredelsestiden i forhold til placebo påfallende.
I en andre dobbeltblindundersøkelse med 76 pasienter, hvorav
39 fikk silibinin og 37 en kontrollterapi, var forskjellene til fordel for silibinin meget signifikante.
Ved de levertoksiske virkninger av narkose i sammenligning med operasjoner av bukorganer kunne det påvises at preoperativ administrering av silibinin senker den postoperative stigning av leverenzymer i blodet signifikant. Også leverskadene som induseres i dag stadig oftere ved bestemte legemidler forhindres virkningsfullt ved silibinin. Dette kunne f.eks. vises med en fenylhydantoin-indusert hepatose, ved hvilken det til tross for ytterligere forordninger av det ubetinget nødvendige, krampe-hindrende medikament viste seg at samtlige laboratorieverdier normaliserte seg i løpet av kort tid ved samtidig administrering av silibinin.
Ytterligere undersøkelser på syke med schizofrenier og sterke leverskader ved foreskrivning av klorpromazin viste likeledes silibininets positive virkning seg. Andre forsøk vedrører forhindring av leverskadende virkninger av f.eks. klorokin eller asparaginase. Ved yrkesbetingte leverskader kunne man hos alle behandlede pasienter forbedre de patologisk forhøyde laboratorieresultater vesentlig uavhengig av de enkelte årsaker eller av mulig ytterligere sykdommer.
Dertil finner man tilstrekkelig indikasjoner på at silibinin også ved kronisk-betente leversykdommer og leverzirrhose frembringer vesentlige bedringer. F.eks. ble pasienter med leverzirrhose opptatt innenfor rammen av et langtidsstudium i et statistisk dobbeltblindstudium, hvori silibinin ble prøvet mot en placebo. Kriteriet for vurderingen av det terapeutiske resultat var fremfor alt overlevelsestiden. Her viste det seg tydelig at silibinin var overlegent i forhold til placebo-behandlingen.
Virkningssammenligning mellom silibinin og isosilybin og silybin (silibinin/isosilybin blanding) i modellen falloidin-og praseodyminforgiftning hos mus etter intravenøs administrering.
Den antihepatotoksiske virkningen til silibinin, isosilybin og silybin som et N-metylglucaminsalter ble undersøkt i dosene 50 og 100 mg pr. kg i forhold til silibinin i modellen falloidin- og praseodymforgiftning hos mus etter intravenøs applikasjon. Applikasjon av prøvesubstansen fant sted 1 time før falloidin henholdsvis 1 time før og 6 timer, 24 timer og 48 timer etter praseodym. Man vurderte ved falloidinforgiftningen overlevelsesgraden og ved praseodymforgiftningen for-skjellige serum- og leverparametere 72 timer etter forgiftningen.
Ved falloidinforgiftningen var overlevelsesgraden etter silibinin i begge doser 100%, med de øvrige substanser ble overlevelsesgraden på 40% hos de ubehandlede, skadede kontrol-ler ikke overskredet.
Isosilybin viste seg i sammenheng med praseodymforgiftningen som ufordragelig, slik at dosen på 100 ml/kg ^ måtte oppspaltes i to delapplikasjoner.
Claims (1)
- Fremgangsmåte ved fremstilling av isosilybinfritt silibinin med formel:hvorunder man befrir tørkede frukter av Silybum marianum L. Gaertn. for hovedmengden av den fete olje idet man sprenger opp fruktenes celler ved høyt mekanisk trykk, så ekstraherer press-resten som ennå har et restoljeinnhold på 5 til 10% uttømmende med etylacetat, fordamper etylacetatet, derpå oppløser den erholdte tørre rest i en mengde på 2 vekt% i nedre fase beståen-de av metanol og vann av en ternær løsningsmiddelblanding av 95 vekt% metanol, 5 vektdeler vann og 100 vektdeler petroleter (kokepunkt 40 til 60°C), klarsentrifugerer for å fjerne fnokkede faststoffpartikler og underkaster den tørre rest multiplikativ likeartet fordeling i motstrøm i dette løsningsmiddelsystem, hvorunder det totale flytende volumforhold av overfase/underfase forblir holdt på 1:1, og så ut fra underfasen som renner av isolerer en 70 til 80%ig polyhydroksyfenylkromanonblanding (Silymarin I-IV = Silymarin I-IV-grurpe) som brunaktig pulver ved inndampning i vakuum til tørrhet, karakterisert ved at man oppslemmer det erholdte brunaktige pulver i 3 - 5 ganger vektmengden metanol, oppvarmer den erholdte suspensjon under røring til koking,så fjerner ca. 1/3 til 2/3 av metanolen under redusert trykk,lar konsentratet stå ved romtemperatur,frafiltrerer det derved utfelte produkt, vasker 1-3 ganger med litt kald metanol, tørker, oppløser i 40 - 60 ganger vektmengden eddikester under oppvarming, behandler med aktivt karbon under tilbakeløpsbetingelser, frafiltrerer det aktive karbon, inndamper filtratet under redusert trykk til ca. 1/10 av det opprinnelige volum,blander konsentratet under kraftig røring med ca. 1/10 av volumet til konsentratet metanol,lar stå noen timer ved romtemperatur.før frafiltrering av det utfelte produkt rører opp med en hurtigmikser,ettervasker det frafiltrerte produkt 1-3 ganger med litt eddikester og tørker i vakuum.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO872747A NO160207C (no) | 1984-11-22 | 1987-07-01 | Fremgangsmaate ved fremstilling av isosilybininfritt silibinin. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3442641 | 1984-11-22 | ||
| DE19853537656 DE3537656A1 (de) | 1984-11-22 | 1985-10-23 | Verfahren zur herstellung von isosilybinfreiem silibinin und arzneimittel, enthaltend silibinin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO854657L NO854657L (no) | 1986-05-23 |
| NO160206B true NO160206B (no) | 1988-12-12 |
| NO160206C NO160206C (no) | 1989-03-22 |
Family
ID=25826741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO854657A NO160206C (no) | 1984-11-22 | 1985-11-21 | Fremgangsmaate ved fremstilling av isosilybinfri silibinin. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4871763A (no) |
| JP (1) | JPH0678228B2 (no) |
| AR (1) | AR241268A1 (no) |
| AT (1) | AT391315B (no) |
| BE (1) | BE903694A (no) |
| CA (1) | CA1337125C (no) |
| CH (1) | CH660008A5 (no) |
| CS (1) | CS271321B2 (no) |
| DE (1) | DE3537656A1 (no) |
| DK (3) | DK166541B1 (no) |
| EG (1) | EG17710A (no) |
| ES (2) | ES8609312A1 (no) |
| FI (1) | FI84065C (no) |
| FR (1) | FR2573426B1 (no) |
| GB (1) | GB2167746B (no) |
| HU (1) | HU195504B (no) |
| IE (1) | IE59209B1 (no) |
| IT (1) | IT1207508B (no) |
| LU (1) | LU86164A1 (no) |
| MX (1) | MX172175B (no) |
| NL (1) | NL192204C (no) |
| NO (1) | NO160206C (no) |
| PL (1) | PL146889B1 (no) |
| PT (1) | PT81531B (no) |
| SE (1) | SE457957B (no) |
| YU (1) | YU43690B (no) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3357383B2 (ja) * | 1991-08-14 | 2002-12-16 | 昌宏 黒田 | 低分子化植物性組成物 |
| DE4401902C2 (de) * | 1994-01-24 | 2000-02-03 | Madaus Ag | Verwendung von Flavolignanen als Adjuvans in der Tumortherapie |
| FR2719451B1 (fr) * | 1994-05-04 | 1996-07-26 | Apcis Sa | Utilisation de la silybinine dans le gavage des palmipèdes, en vue de l'obtention d'un foie gras de meilleure qualité. |
| DE19501266A1 (de) * | 1995-01-18 | 1996-07-25 | Madaus Ag | Verfahren zur Herstellung von Flavano-Lignan-Zubereitungen mit verbesserter Freisetzung und Resorbierbarkeit danach erhältliche Zubereitungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US6379714B1 (en) | 1995-04-14 | 2002-04-30 | Pharmaprint, Inc. | Pharmaceutical grade botanical drugs |
| DE69824223T2 (de) | 1997-03-19 | 2004-09-30 | Unilever N.V. | Vorrichtung zum Handhaben von Gegenständen |
| GB2327607B8 (en) * | 1997-07-31 | 2005-03-30 | Litton Internat Company Ltd | A process for producing a herbal extract composition |
| DE10053384A1 (de) * | 2000-10-27 | 2002-05-08 | Bionorica Arzneimittel Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung aus Mariendistel und Terpenen |
| US6699900B2 (en) * | 2001-04-07 | 2004-03-02 | Jan E. Zielinski | Hydrophilic and lipophilic silibinin pro-forms |
| DE10360954B3 (de) * | 2003-12-23 | 2005-08-18 | Esparma Gmbh | Verwendung von Silibinin, dessen Salzen und/oder dessen Prodrugs zusammen mit α-Liponsäure zur Behandlung chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen |
| BG65997B1 (bg) * | 2005-03-29 | 2010-09-30 | "Софарма" Ад | Метод за получаване на силибинин |
| EP2392326B9 (en) * | 2007-11-15 | 2018-09-05 | Madaus GmbH | Silibinin component for the treatment of hepatitis |
| PT2430017T (pt) * | 2009-05-14 | 2016-10-12 | Madaus Gmbh | Método para a preparação de silibinina amorfa |
| WO2011051742A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-05 | Modutech S.A. | Preparation comprising amino acids and plants and its activity in the alcohol detoxification |
| CN103408539B (zh) * | 2013-08-28 | 2016-04-06 | 天津泰阳制药有限公司 | 高纯度水飞蓟宾的生产方法 |
| EP3402788A1 (en) * | 2016-01-15 | 2018-11-21 | Universität Hamburg | Flavonoide-type compounds bearing an o-rhamnosyl residue |
| WO2022070013A1 (en) | 2020-09-29 | 2022-04-07 | Munisekhar Medasani | Bioactive compounds extraction from plant matters of silybum marianum and usage |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1767666C3 (de) * | 1968-06-01 | 1986-07-31 | Dr. Madaus & Co, 5000 Koeln | Pharmazeutische Zubereitung gegen Lebererkrankungen |
| US3773932A (en) * | 1968-06-01 | 1973-11-20 | Madaus & Co Dr | Method for recovering silymarin comprising polyhydroxyphenyl chromanones |
| DE1923082C3 (de) * | 1969-05-06 | 1985-08-22 | Dr. Madaus & Co, 5000 Koeln | Verfahren zur Gewinnung von Polyhydroxyphenylchromanonen (Silymarin I-IV) und Arzneimittel enthaltend das Polyhydroxyphenylchromanon (Silymarin I-IV = Silymarin I-IV-Gruppe)Gemisch |
| DE2416302B2 (de) * | 1974-04-04 | 1978-02-02 | Dr. Madaus & Co, 5000 Köln | Dimeres sowie trimeres silybin und deren n-methylglucaminsalz und verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| BE885558A (fr) * | 1980-10-07 | 1981-04-07 | Madaus & Co Dr | Procede pour l'extraction de silymarine a partir des plantes silymarine ainsi obtenue et son utilisation en therapeutique |
| DE3225688A1 (de) * | 1982-07-09 | 1984-01-12 | Suschnik Matthias Dr | Verfahren zur gewinnung von silymarin aus silybum marianum |
-
1985
- 1985-10-23 DE DE19853537656 patent/DE3537656A1/de active Granted
- 1985-11-11 GB GB08527809A patent/GB2167746B/en not_active Expired
- 1985-11-12 CH CH4854/85A patent/CH660008A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-13 LU LU86164A patent/LU86164A1/de unknown
- 1985-11-14 NL NL8503136A patent/NL192204C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-11-18 FI FI854536A patent/FI84065C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-19 AT AT0337285A patent/AT391315B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-20 YU YU1812/85A patent/YU43690B/xx unknown
- 1985-11-20 SE SE8505488A patent/SE457957B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-11-20 CS CS858379A patent/CS271321B2/cs unknown
- 1985-11-20 CA CA000495805A patent/CA1337125C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-21 PL PL1985256373A patent/PL146889B1/pl unknown
- 1985-11-21 PT PT81531A patent/PT81531B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 DK DK537685A patent/DK166541B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 ES ES549119A patent/ES8609312A1/es not_active Expired
- 1985-11-21 IT IT8522933A patent/IT1207508B/it active
- 1985-11-21 IE IE292785A patent/IE59209B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 EG EG741/85A patent/EG17710A/xx active
- 1985-11-21 NO NO854657A patent/NO160206C/no unknown
- 1985-11-21 HU HU854449A patent/HU195504B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-11-22 AR AR85302358A patent/AR241268A1/es active
- 1985-11-22 FR FR8517320A patent/FR2573426B1/fr not_active Expired
- 1985-11-22 MX MX009231A patent/MX172175B/es unknown
- 1985-11-22 BE BE2/60851A patent/BE903694A/fr not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-16 ES ES554022A patent/ES8704482A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-03-18 US US07/171,176 patent/US4871763A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-01-29 JP JP3009169A patent/JPH0678228B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-20 DK DK189491A patent/DK164866C/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-17 DK DK199201145A patent/DK172879B1/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO160206B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av isosilybinfri silibinin. | |
| RU2349337C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая стероидные сапонины, способ ее получения и ее применение | |
| UA81124C2 (en) | Composition for heart disease treatment based on extracts of radix salviae and panax notogingseng roots, method to prepare and uses thereof | |
| JPS6277390A (ja) | プロアントシアニジンａ２の製法、医薬組成物およびそれらの治療用途 | |
| KR100523562B1 (ko) | 손바닥선인장 추출물 및 이로부터 분리된 화합물을함유하는 신경세포 보호용 조성물 | |
| EP0873131A1 (en) | Vasodilating composition | |
| US6329000B1 (en) | Extract of pine needle and the use thereof | |
| US6475520B1 (en) | Pharmaceutical composition with low toxicity for anti-inflammation and anti-exudation | |
| US3928585A (en) | Treatment of hypoazotemic and atheromatous conditions using lespecapitoside and process for obtaining same | |
| NO160207B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av isosilybininfritt silibinin. | |
| CN115806490B (zh) | 具有激活ampk磷酸化的酚性杂萜化合物、药物组合物、制备方法以及应用 | |
| KR100625222B1 (ko) | 신규 짐넴산 유도체, 그 제조 방법, 및 그의 약학적 용도 | |
| KR930003073B1 (ko) | 이소실리빈이 없는 실리비닌의 제조방법 | |
| KR100202757B1 (ko) | 당뇨병 치료제 조성물 | |
| US3873699A (en) | Pharmacologically active substances isolated from {8 cadia ellisiana {b | |
| FI85855B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av isosilybinfri silibin och silibin innehaollande laekemedel. | |
| JPS60120879A (ja) | 早蓮草より止血活性物質を製造する方法、及び該成分を含む止血剤 | |
| JPH0339506B2 (no) | ||
| JPH01149779A (ja) | 新規テルペン化合物およびその用途 | |
| KR20030064919A (ko) | 리그난 화합물 및 이 물질을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 치료제 | |
| KR19980077619A (ko) | 항당뇨 효과를 가지는 조성물 |