FR2573426A1 - Procede de preparation de silibinine depourvue d'isosilybine et medicaments renfermant de la silibinine - Google Patents
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Abstract
SELON L'INVENTION, ON PREPARE DE LA SILIBININE EXEMPTE D'ISOSILYBINE A PARTIR DE FRUITS SECHES DE SILYBUM MARIANUM L. GAERTN. DONT ON EXTRAIT, DE FACON CONNUE, UNE POUDRE BRUNATRE, A LA SUITE DE QUOI ON SEPARE LA SILIBININE EN PLUSIEURS ETAPES FAISANT INTERVENIR DES TRAITEMENTS PAR LE METHANOL ET L'ACETATE D'ETHYLE, DANS DES CONDITIONS BIEN DETERMINEES. APPLICATION A LA PREPARATION DE MEDICAMENTS POUR LE TRAITEMENT ET LA PREVENTION DES TROUBLES HEPATIQUES.
Description
Procédé de préparation de silibinine dépourvue d'isosilybine
et médicaments renfermant de la silibinine.
L'invention concerne un procédé de préparation de
silibinine, et des médicaments renfermant ce composé.
Le "chardon de Marie" - Silybum marianum (L.) Gaertn. (Carduus marianus L. ) - est une plante médicinale
connue depuis l'antiquité. R. MUnster a isolé des flavoligna-
nes présents dans les fruits de ces plantes un composant, la
silybine, voir la thèse de R. MUnster, Munich, (1966).
La structure chimique de ce composé a été explicitée par A. Pelter et R. Hânsel, voir Tetrahedron Letters, Londres,
Volume 25, pages 2911 à 2916 (1968).
Il est connu que la silybine, appelée aussi anté-
rieurement Silymarine I, est un agent thérapeutique précieux
pour le foie, voir la demande de brevet DE-AS 17 67 666.
Un procédé industriel de préparation de la silybine (silymarine I) est décrit, par exemple, dans la DE-AS
19 23 082.
Dès 1984, H. Wagner, P. Diesel et M. Seitz, avaient pressenti, dans Arzneimittelforschung, Volume 24 (4), pages 466-471, pour la sibyline, deux isomères de position: à savoir la silybine et l'isosilybine. Cette intuition a été précisée et confirmée expérimentalement par A. Arnone, L. Merlini et A. Zanarotti, dans Journal Chemical Society Chem. comm., 1979, volume 16, pages 696-697. En conséquence,
la silybine connue est constituée de deux composés diffé-
rents, à savoir les composés répondant aux formules développées A et B suivantes:
O20
Oz 0
(A) Silibinin.
BC)>
O O*
OR (8) Isosilybit Ces formules développées montrent que ces composés
sont des isomères de position.
Le composé répondant à la formule (A) est appelé
depuis peu silibinine par la nomenclature internationale.
On utilisera également dans la présente demande cette dénomi-
nation pour le composé répondant à la formule (A).
On n'a jusqu'à présent séparé et préparé les deux composés A et B précités que dans des proportions analytiques, et on ne sait rien sur les effets pharmacologiques des
isomères individuels.
En conséquence, l'invention a pour objet un procédé de préparation de silibinine non accompagnée d'isosilybine,
ainsi que des agents pharmaceutiques renfermant la silibinine.
En conséquence, l'invention a pour objet un procédé de préparation de la silibinine, répondant à la formule: dans lequel on débarrasse les fruits séchés de Silybum marianum L. Gaertn. de la plus grande partie de l'huile grasse, en faisant éclater les cellules des fruits par une
pression mécanique élevée, puis l'on extrait jusqu'à épuise-
ment, au moyen d'acétate d'éthyle, le résidu de compression présentant encore une teneur résiduelle en huile de 5 à 10%, on élimine l'acétate d'éthyle par évaporation, à la suite de quoi on dissout le résidu sec obtenu, dans une proportion de 2 % en poids, dans la phase inférieure constituée de méthanol
et d'eau, d'un mélange ternaire de solvants comprenant 95 par-
ties en poids de méthanol, 5 parties en poids d'eau et parties en poids d'éther de pétrole (pE 40 à 60 C). On effectue une clarification par centrifugation pour éliminer les particules solides floconneuses, et on soumet le résidu de séchage, dans ce système de solvants, à la dispersion multiplicative, à particules uniformes, à contre-courant, en maintenant la proportion en volume phase supérieure/phase inférieure de l'ensemble de l'écoulement égale à 1: 1, puis on isole par concentration par évaporation sous vide à sec de la phase inférieure qui s'écoule, sous forme de poudre
brunâtre, un mélange à 70 à 80 % de polyhydroxyphénylchroma-
none (silymarine I-IV = silymarine groupes I-IV), caractérisé en ce que l'on met en suspension la poudre brunâtre obtenue
dans 3 à 5 fois son poids de méthanol, on chauffe la suspen-
sion obtenue à l'ébullition, tout en agitant, puis on élimine sous pression réduite environ 1/3 à 2/3 du méthanol, on laisse reposer le concentré à la température ambiante, on sépare par filtration le produit qui précipite alors, on le lave 1 à 3 fois avec le moins possible de méthanol froid,
on le sèche, on le dissout en chauffant dans un poids d'acé-
tate d'éthyle 40 à 60 fois supérieur, on traite par du charbon actif au reflux, on sépare le charbon actif par filtration, on concentre-le filtrat sous pression réduite à environ 1/10 du volume initial, on ajoute du méthanol au concentré, en agitant énergiquement, dans une proportion d'environ 1/10 du volume du concentré,_ on laisse reposer quelques heures à la température ambiante, on agite avec un mélangeur puissant avant l'essorage à la trompe du produit précipité, on lave après ce traitement le produit essoré 1 à 3 fois
avec un peu d'acétate d'éthyle, et on le sèche sous vide.
On peut aussi préparer de la silibinine non-accompagnée d'isosilybine a) en mettant en suspension une partie en poids de la poudre brunâtre obtenue, que l'on prend dans la suite comme référence quantitative, dans 0,7 à 1,5 partie en poids d'acétate d'éthyle saturé d'eau, et en laissant reposer la
suspension obtenue un à deux jours et en essorant le préci-
pité, b) en lavant le précipité obtenu avec 0,07 à 0,15 partie en poids d'acétate d'éthyle froid saturé d'eau et en le séchant sous vide à une température de 30 à 50 C, c) en dissolvant ce produit à la température d'ébullition dans 30 à 50 parties en poids d'acétate d'éthyle sec anhydre) en le traitant au reflux deux heures avec 0,2 à 0,4 partie en poids de charbon actif, en le filtrant et en concentrant le filtrat sous vide à une température de 30 à 50 C, à un volume total d'environ 3,33 litres, d) en ajoutant au concentré 0,5 à 0,8 partie en poids d'acétate d'éthyle saturé d'eau, en séparant par filtration la silibinine précipitée au bout de 5 à 10 heures, et e) en mettant la silibinine en suspension dans 0,9 à 1,5 partie en poids d'acétate d'éthyle technique, en filtrant de nouveau, en effectuant un préséchage sous vide-à une température de 30 à 50 C, en broyant le produit préséché et en le séchant de nouveau sous vide à une température de 30 à C. La poudre brunâtre ou silymarine brute utilisée comme produit de départ dans le stade a) est un mélange des silymarines I à IV. En traitant la silymarine brute avec de l'acétate d'éthyle saturé d'eau, on obtient essentiellement la séparation de la majeure partie des silymarines II à IV (la silibinine est la silymarine I) et des 20 à 30% des impuretés d'accompagnement dans la silymarine brute, ainsi que d'une partie de lisosilybine. On obtient ainsi, au cours du stade b), de la silibinine brute avec, selon la qualité de la silymarine brute, un rendement de 80 à 85 % (rapporté à la teneur en silibinine dans la silymarine
brute) et à une teneur de 80 à 84 %.
La silibinine brute est, comme on l'a décrit à
propos de l'état actuel de la technique, un mélange d'isosi-
lybine et de silibinine, dans une proportion d'environ 1: 4.
C'est au cours des stades c) à e) que la majeure partie de l'isosilybine se sépare de la silibinine, ainsi
que le reste des autres constituants précités.
Un avantage particulier de ce procédé de sépara-
tion consiste en l'utilisation d'un seul solvant, c'est-à-
dire de l'acétate d'éthyle, mais avec des teneurs en eau diverses. I1 est, dans ce contexte, essentiel d'utiliser de l'acétate d'éthyle anhydre au cours du stade c) et de l'acétate d'éthyle saturé d'eau au cours du stade d). On
obtient, à l'aide du procédé selon l'invention, de la sili-
binine avec un rendement de 79 à 85 % (rapporté à la silibi-
nine dans la silibinine brute) et une teneur en silibinine
de 96 à 98 %.
Un mode d'exécution du procédé selon l'invention que particulièrement préfèré, consiste en ce que a) on met en suspension 1 partie en poids de la poudre brunâtre dans 0,9 partie en poids d'acétate d'éthyle saturé d'eau, on laisse reposer 48 heures à la température ambiante et l'on essore le précipité obtenu, b) on lave le précipité avec 0,09 partie d'acétate d'éthyle froid saturé d'eau et on le sèche sous vide 48 heures à 40 C, c) on dissout le produit obtenu dans 36 parties en poids d'acétate d'éthyle sec à la température d'ébullition, on le chauffe deux heures au reflux avec 0,36 partie en poids de charbon actif, on le filtre et on le concentre sous vide à 50 C à un volume total de 3,33 litres, d) au concentré, on ajoute à la température ambiante 0,6 partie en poids d'acétate d'éthyle saturé d'eau, on laisse reposer 12 heures à la température ambiante et on sépare par filtration le produit précipité, e) on met en suspension et on filtre ce produit deux fois dans 1,8 partie en poids d'acétate d'éthyle technique chaque fois, on le sèche une première fois sous vide 24 heures à C, on le broie et on le sèche une seconde fois sous vide
à 40 C.
On a trouvé que la silibinine non-accompagnée
d'isosilybine convient très bien pour des utilisations pharma-
ceutiques. On a trouvé, de façon surprenante, qu'elle présente des avantages importants par rapport aux autres composants
connus des extraits de silybum-marianum. Elle est particuliè-
rement appropriée pour le traitement de la cyrrhose du fois et les troubles toxico-métaboliques du foie. On peut aussi l'utiliser préventivement, de façon que les troubles évoqués
n'apparaissent pas du tout.
En conséquence, l'invention a également pour objet des médicaments renfermant de la silibinine. On les administre la plupart du temps par voie systémique, par exemple sous forme de pilules, de capsules, de solutions, dans des supports usuels et éventuellement ensemble avec des adjuvants
usuels. La dose quotidienne pour un humain adulte est d'envi-
ron 50 à 500 mg, selon l'état du patient et la gravité des
symptômes pathologiques.
Les exemples non limitatifs qui suivent servent
à illustrer l'invention.
EXEMPLE 1
Préparation de silibinine non accompagnée d'isosilybine.
On met en suspension 500 g d'un mélange de poly-
hydroxyphénylchromanone (Silymarine I-IV - silymarines des groupes I-IV; teneur d'environ 70 %), qui a été obtenu conformément aux indications colonne 8, lignes 14 à 19 de la DE-AS-19 23 082, à laquelle on se réfère ici, dans 2 kg de méthanol (environ 2,53 1), et l'on chauffe cette suspension en agitant 15 minutes jusqu'à
ébullition. De la solution ainsi obtenue, il peut déjà préci.
piter un peu de silibinine au bout de cette durée. Ensuite, on retire par distillation sous vide 0,75 à 1,25 kg (environ 0,96 à 1,58 1) de méthanol, et on laisse le résidu reposer à 28 jours à la température ambiante. On filtre la silibinine précipitée et on relave deux fois avec 50 ml de méthanol froid chaque fois. Après séchage à 40 C sous vide, on purifie encore la silibinine brute isolée de la façon suivante:
On dissout 60 g de silibinine brute dans 3 1 d'acé-
tate d'éthyle technique, en chauffant; ensuite, on y ajoute g de charbon actif et l'on agite encore 2 heures au reflux. Ensuite, on effectue une clarification par filtrage et l'on concentre la solution à 50 C sous pression réduite
à environ 250 ml. On agite le concentré 15 minutes en utili-
sant un appareil de type Ultra-Turrax, et on lui ajoute, tout en agitant, 25 ml de méthanol. Ensuite, on laisse le mélange reposer à la température ambiante jusqu'au lendemain. Avant l'essorage à la trompe de la silybine qui a précipité, on agite encore 5 minutes, également à l'aide d'un appareil de type Ultra-Turrax. On relave le précipité essoré deux fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on le sèche à l'étuve à vide jusqu'au lendemain à 40 C. Ensuite, on broie le produit et on lui fait subir un autre séchage de 48 heures dans les
mêmes conditions.
EXEMPLE 2
Préparation de silibinine non accompagnée d'isosilybine.
On met en suspension 1 kg d'un mélange de polyhydro-
xyphenyl-chromanone (silymarine I - IV = silymarine des grou-
pes I-IV; teneur environ 70 %) sous forme de poudre brunâtre appelée aussi ici silymarine brute, qui a été obtenue selon les indications colonne 8, lignes 14 à 19 de la DE-AS 19 23 082, à laquelle on se référera ici, dans 1 1 d'acétate d'éthyle saturé d'eau 30 minutes avec le "Turrax". Après avoir laissé reposer 48 heures à la température ambiante, on essore le précipité, on le lave avec 100 ml d'acétate d'éghyle froid
saturé d'eau et on le sèche sous vide 48 heures à 40 C.
Le rendement en ce produit intermédiaire, la silibinine brute, est, selon la qualité de la silymarine brute, de 80 à 85% (rapporté à la teneur en silibinine dans
la silymarine brute) pour une teneur de 80 à 84 %.
On dissout la silibinine brute dans 1 d'acétate d'éthyle sec à la temperature d'ébullition, on la fait bouillir 2 heures au reflux avec 360 g de charbon actif, on la filtre et on la concentre sous vide à 50 C à un volume total
de 3330 ml. On ajoute à cette solution, en agitant intensi-
vement à la température ambiante, 667 ml d'acétate d'éthyle saturé d'eau. Ensuite,
au bout d'une à trois heures, la cristallisation de la sili-
binine commence. Après avoir laissé reposer jusqu'au lende-
main, on sépare la silibinine précipitée par filtration, on la met deux fois en suspension avec
1200 ml d'acétate d'éthyle technique 5 à 10 minu-
tes chaque fois, on la filtre de nouveau et on lui fait subir un premier séchage sous vide 24 heures à 40 C. Après le broyage, on lui fait subir un autre séchage sous vide
48 heures à 400C.
Le rendement en silibinine (rapporté à la silibinine contenue dans la silibinine brute) est de 79 à 85 %, avec une teneur en silibinine de 96 à 98,5 %, selon la qualité de la silibinine brute.
ESSAIS CLINIQUES AVEC LA SILIBININE.
Les troubles hépatiques toxiques ont extraordinaire-
ment augmenté ces dernières années. La cause la plus fréquente
de ces maux est l'alcool, comme auparavant.
On a pu montrer, par des études contrôlées, la supé-
riorité de la silibinine par rapport à une thérapie fictive
(utilisation d'un placébo) ou d'autres thérapies comparatives.
Au cours d'une étude en double aveugle, on a effectué un examen au hasard ("randomisé") comparatif de la silibinine (n = 31) par rapport à un placébo (n = 35) chez 66 patients souffrant
de troubles hépatiques toxiques dûs à l'alcool.
Les résultats exploités statistiquement ont montré
que la silibinine est supérieure au placébo de façon signifi-
cative. On a remarqué en même temps que la durée de guérison complète est beaucoup plus courte qu'avec le placébo. Au cours d'une seconde étude en double aveugle avec 76 patients, parmi lesquels 39 patients avaient reçu de la silibinine et
37 patients une thérapie-témoin, les différences furent haute-
ment significatives en faveur de la silibinine.
En ce qui concerne les effets de toxicité hépatique de la narcose dans le contexte des opérations des organes abdominaux, on a pu prouver que l'administration pré-opératoire de silibinine réduit de façon significative l'augmentation post-opératoire des enzymes hépatiques dans le sang. Même les troubles hépatiques induits par certains médicaments,
de plus en plus fréquents actuellement, sont-empêchés effica-
cement par la silibinine. On a pu le montrer, par exemple, sur une hépatose induite par la phénylhydantoine, pour laquelle,
malgré une prescription supplémentaire du médicament antispaso-
dique, absolument nécessaire, lors d'une administration simrnultanéedesilibi-
nine, toutes les valeurs d'analyse se sont normalisées en
peu de temps.
D'autres essais sur des malades souffrant de schizo-
phrénie et de troubles hépatiques graves en raison de l'admi-
nistration de chlorpromazine ont montré également l'effet
positif de la silibinine. D'autres essais concerne la preven-
tion des effets nocifs pour le foie, par exemple de la chloroquine ou de l'asparaginase. Pour les troubles hépatiques professionnels, on a pu améliorer considérablement, chez tous les patients traités, l'augmentation pathologique des
résultats des analyses, indépendamment des causes respecti-
ves ou maladies supplémentaires éventuelles.
En outre, on a suffisamment d'indications sur le
fait que la silibinine provoque des améliorations considéra-
bles, même pour des maladies hépatiques inflammatoires chroniques et la cyrrhose du foie. On a échantillonné, par exemple, des patients souffrant de cyrrhose du foie, dans le cadre d'une étude à long terme, pour effectuer un essai "randomisé" en double aveugle, dans lequel on a comparé la silibinine à un placébo. Le critère d'appréciation de la réussite thérapeutique a été, en premier lieu, la durée de survie. On a constaté, dans ce cas, une nette supériorité
de la silibinine par rapport au traitement par placébo.
Comparaison d'efficacité entre la silibinine et l'isosilybine et la silybine (mélange silibinine/isosilybine) dans le modèle de l'intoxication par la phalloidine et le praséodyme
chez la souris, après injection intraveineuse.
On a étudié l'effet anti-hépatotoxique de la silibi-
nine, de l'isosilybine et de la silybine sous la forme des sels de Nméthylgulcamine, aux doses de 50 et 100 mg/kg, par rapport à la silibinine, dans le modèle de l'intoxication de la souris par la phalloidine et le praséodyme, après application intraveineuse. On a effectué l'application de
la substance à l'étude une heure avant la phalloidine, respec-
tivement 1 heure avant et 6 heures, 24 heures et 48 heures
après le praséodyme. On a évalué, dans le cas de l'intoxi-
cation par la phalloidine, les taux de survie et, dans le
cas de l'intoxication par le praséodyme, différents para-
mètres sériques et hépatiques, 72 heures après l'intoxica-
tion. Dans le cas de l'intoxication par la phalloidine, le taux de survie, après administration de la silibinine, a été, pour les deux doses, de 100 %, avec les autres substances, le taux de survie de 40 % chez les témoins
atteints non traités n'a pas été dépassé.
L'isosilybine s'est avérée non supportable (incompatible) dans le contexte de l'intoxication par le praséodyme, de sorte qu'on a dû scinder la dose de 100 mg/kg
en deux applications partielles.
Claims (5)
1. Procédé de préparation de silibinine, non accompagnée d'isosilybine, répondant à la formule ce O dans lequel on débarrasse des fruits séchés de Silybum marianum L. Gaertn. de la majeure partie de l'huile grasse en faisant éclater les cellules des fruits par une pression mécanique élevée, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle jusqu'à épuisement le résidu de compression présentant encore une teneur en huile résiduelle de 5 à 10 %, on élimine l'acétate d'éthyle par évaporation, à la suite de quoi on dissout le résidu sec obtenu dans une proportion de 2 % en poids dans la phase inférieure, constituée de méthanol et d'eau, d'un mélange ternaire de solvants comprenant 95 parties en poids de méthanol, 5 parties en poids d'eau et parties en poids d'éther de pétrole (Eb 40 à 60 C), on effectue une clarification par centrifugation pour éliminer les particules solides floconneuses et l'on soumet le résidu
sec, dans ce système de solvants, à la dispersion multipli-
cative à particules uniformes, à contre-courant, en mainte-
nant la proportion en volume phase supérieure/phase inférieure totale de l'écoulement à 1: 1, et on isole ensuite de la
phase inférieure qui s'écoule, par concentration par évapo-
ration sous vide à sec un mélange de polyhydroxyphényl-
chromanone à 70 à 80 % (silymarine) I-IV = silymarine groupe I à IV), sous la forme d'une poudre brunâtre, caractérisé en ce qu'on met en suspension la poudre brunâtre obtenue dans 3 à 5 fois son poids de méthanol, on chauffe la suspension obtenue à l'ébullition tout en agitant, ensuite, on élimine environ 1/3 à 2/3 du méthanol sous pression réduite, on laisse reposer le concentré à la température ambiante, on sépare par filtration le produit qui précipite alors, on le lave 1 à 3 fois avec le moins possible de méthanol froid, on le sèche, on le dissout dans un poids d'acétate d'éthyle à 60 fois supérieure en chauffant, on traite la solution par du charbon actif dans des conditions de reflux, on élimine le charbon actif par filtration, on concentre le filtrat, sous pression réduite, à environ 1/10 du volume initial, on ajoute au concentré en agitant énergiquement environ 1/10 de son volume de méthanol, on laisse reposer quelque heures à la température ambiante, on agite avec un mélangeur puissant avant l'essorage à la trompe du produit précipité, on effectue un à trois autres lavages du produit essoré avec
un peu d'acétate d'éthyle, et on le sèche sous vide.
2. Procédé de préparation de silibinine, non accom-
pagnée d'isosilybine, répondant à la formule o. - O
dans lequel on débarrasse des fruits séchés de Silybum maria-
num L. Gaertn. de la majeure partie de l'huile grasse en faisant éclater les cellules des fruits par une pression mécanique élevée, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle, jusqu'à épuisement, le résidu de compression présentant encore une teneur en huile résiduelle de 5 à 10 %, on élimine l'acétate d'éthyle par évaporation à la suite de quoi on dissout le résidu sec obtenu dans une proportion de 2 % en poids dans la phase inférieure, constituée de méthanol et d'eau, d'un mélange ternaire de solvants comprenant parties en poids de méthanol,_5 parties en poids d'eau et 100 parties en poids d'éther de pétrole (Eb 40 à 60'C),
on effectue une clarification par centrifugation pour élimi-
ner les particules solides floconneuses et l'on soumet le résidu sec, dans ce système de solvants, à la dispersion multiplicative à particules uniformes, à contre-courant, en maintenant la proportion en volume phase supérieure/phase inférieure totale de l'écoulement à 1: 1, et on isole
ensuite de la phase inférieure qui s'écoule, par concentra-
tion par évaporation sous vide à sec, un mélange de poly-
hydroxyphényl-chromanone à 70 à 80 % ( silymarine I-IV = silymarine groupes I à IV) sous la forme d'une poudre brunâtre, caractérisé en ce que a) l'on met en suspension 1 partie en poids de la poudre
brunâtre obtenue, que l'on prend dans la suite comme réfé-
rence quantitative, dans 0,7 à 1,5 partie en poids d'acétate d'éthyle saturé d'eau, et on laisse reposer la suspension obtenue un à deux jours et l'on essore le précipité, b) on lave le précipité obtenu avec 0,07 à 0, 15 partie en poids d'acétate d'éthyle froid saturé d'eau et on le sèche sous vide à une température de 30 à 50 C, c) on dissout ce produit à la température d'ébullition dans 30 à 50 parties en poids d'acétate d'éthyle sec (anhydre), on le traite deux heures au reflux avec 0,2 à 0,4 partie en poids de charbon actif, on le filtre et on concentre le filtrat à une température de 30 à 50 C sous vide à un volume total d'environ 3,330 litres, d) on ajoute au concentré 4Q,,5 à 0,8 partie en poids d'acétate d'éthyle saturé d'eau, on sépare par filtration la silibinine précipitée au bout de 5 à 10 heures, et
e) on met en suspension la silibinine dans 0,9 à 1,5 par-
ties en poids d'acétate d'éthyle technique, on filtre de nouveau, on effectue un premier séchage sous vide, à une température de 30 à 50 C, on broie le produit préséché, et on effectue un autre séchage sous vide à une température
de 30 à 50 C.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que a) on met en suspension 1 partie en poids de la poudre brunâtre dans 0,9 partie en poids d'acétate d'éthyle saturé d'eau, on laisse reposer 48 heures à la température ambiante et on essore le précipité obtenu,
b) on lave le précipité avec 0,09 partie d'acétate d'éthy-
le froid saturé d'eau et on le sèche sous vide 48 heures à 40oC, c) on dissout à la température d'ébullition le produit obtenu dans 36 parties en poids d'acétate d'éthyle sec, on chauffe la solution au reflux deux heures avec 0,36 parties en poids de charbon actif, on filtre et on concentre sous vide à 50 C à un volume total de 3,33 litres, d) on ajoute au concentré0 à la température ambiante, 0,6 partie en poids d'acétate d'éthyle saturé d'eau, on laisse reposer 12 heures à la température ambiante et on sépare le produit précipité par filtration, e) on met en suspension et on filtre ce produit deux fois dans 1,8 parties en poids d'acétate d'éthyle technique chaque fois, on le sèche une première fois 24 heures à 40 C sous vide, on le broie et on le sèche une autre fois sous
vide'48 heures à 40 C.
4. Agent pharmaceutique, contenant de la silibinine non accompagnée d'isosilybine, éventuellement dans un
support pharmaceutique et/ou avec un adjuvant.
5. Utilisation de la silibinine non accompagnée d'isosilybine pour la préparation de médicaments destinés au traitement de cyrrhoses du foie et de troubles hépatiques toxico-métaboliques.
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