NL8503136A - Werkwijze voor het bereiden van isosilybinevrij silibinine en silibinine bevattende farmaceutische preparaten. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van isosilybinevrij silibinine en silibinine bevattende farmaceutische preparaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8503136A NL8503136A NL8503136A NL8503136A NL8503136A NL 8503136 A NL8503136 A NL 8503136A NL 8503136 A NL8503136 A NL 8503136A NL 8503136 A NL8503136 A NL 8503136A NL 8503136 A NL8503136 A NL 8503136A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- weight
- parts
- ethyl acetate
- silibinine
- hours
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L—PIPES; JOINTS OR FITTINGS FOR PIPES; SUPPORTS FOR PIPES, CABLES OR PROTECTIVE TUBING; MEANS FOR THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L59/00—Thermal insulation in general
- F16L59/04—Arrangements using dry fillers, e.g. using slag wool which is added to the object to be insulated by pouring, spreading, spraying or the like
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
' , "" * ‘
Werkwijze voor het bereiden van isosilybinevrij silibinine en silibinine bevattende farmaceutische preparaten.
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van isosilybinevrij silibinine en op aldus bereid silibinine bevattende farmaceutische preparaten.
De mariadistel, Silybum marianum Gaertn. (Carduus marjanus), 5 is een sinds de oudheid bekende geneeskrachtige plant. Uit de in de vruchten daarvan aanwezige flavoliganen is een component, silibine, geisoleerd door R.Munster (vergelijk de dissertatie van R. Munster, München 1966). De chemische structuur van deze verbinding is door A. Pelter en R. Hansel (Tetrahedron Letters 10 25, 2911-2916 (1968)) opgehelderd.
Silybine, vroeger ook wel silymarine I genoemd, is, zoals bekend, een waardevol levertherapeuticum (vergelijk DE-AS 1.767.666). Een werkwijze voor het bereiden van silybine (silymarine I) op technische schaal is bijvoorbeeld in het 15 DE-AS 1.923.082 beschreven.
Al in 1974 hebben H. Wagner, P, Diesel en M. Seitz in Arzneimittelforschung 24 (4), blz. 466-471 het vermoeden neergelegd dat silybine twee positieisomeren heeft, silybine en isosilybine.
Dit vermoeden is door A. Amone, L. Merlini en A. Zanarotti 20 in Journal Chemical Society Chem.comm., (1979), blz. 696/697 nader uitgewerkt en met proeven bevestigd. Sindsdien kunnen dus aan silybine twee verschillende structuurformules worden toegekend, de formule 1 voor silybine en de formule 2 voor isosilybine.
Uit deze structuurformules is duidelijk dat het om twee positie-25 isomeren gaat. De verbinding met de formule 1 heeft onlangs de INN-benaming silibinine verworfen. Deze benaming wordt ook in de onderhavige beschrijving voor de verbinding met de formule 1 gebezigd.
Tot nog toe zijn de verbindingen met de formule 1 en 2 alleen 30 in analytische hoeveelheden gescheiden en bereid, en is over de V rs - 2 - farmacologische werkingen van de afzonderlijke isomeren niets bekend.
Volgens de uitvinding wordt een werkwijze verschaft voor het bereiden van isosilybinevrij silibinine met de formule 1 5 waarbij men uit gedroogde vruchten van Silybum marianum Gaertn.
de grootste hoeveelheid vette olie verwijderd door de cellen van de vruchten onder hoge mechanische druk te laten openspringen, daarna het persresidu met een achtergebleven gehalte olie van 10 5-10%, uitputtend met ethylacetaat extraheert, de ethylacetaat afdampt, daarop het droge residu in een hoeveelheid van 2 gew.% in de uit methanol en water bestaande onderste fase van een temair oplosmiddelmengsel van 95 gewichtsdelen methanol, 5 gewichtsdelen 15 water en 100 gewichtsdelen petroleumether (kookpunt 40-60°C) oplost, de vlokkige vaste deeltjes verwijdert door centrifugeren tot helder en het droge residu in voomoemd oplosmiddelsysteem aan multiple, gelijkvormige tegenstroomverdeling onderwerpt onder handhaving van de totale volumeverhouding bovenste en onderste 20 fase op 1:1, en aansluitend uit de afvloeiende onderste fase door indampen onder vacuum tot droog een 70-80%-ig polyhydroxyfenyl-chromanonmencpel (silymarine I-IV = silymarine I-IV groep) als bruinachtig poeder isoleert, met het kenmerk dat, men het bruinachtige poeder in een 3-5-voudige gewichts-25 hoeveelheid methanol suspendeert, de suspensie onder roeren verwarmt tot koken, aansluitend ongeveer 1/3 tot 2/3 van de methanol onder verminderde druk verwijdert, het concentraat laat overstaan bij omgevingstemperatuur, 30 het daarbij geprecipiteerde produkt affiltreert, 1-3 keer met zo weinig mogelijk koude methanol wast, droogt, in een 40-60-voudige gewichtshoeveelheid ethylacetaat onder verwarmen oplost, met geactiveerde kool onder terugvloeien behandelt, de - 3 - "Wtn.
^k| geactiveerde kool affiltreert, het filtraat onder verminderde druk concentreert tot ongeveer 1/10 van het oorspronkelijke volume, aan het concentraat ongeveer 1/10 van het volume aan methanol toevoegt onder krachtig roeren, 5 enige uren laat overstaan bij omgevingstemperatuur, het geprecipiteerde produkt alvorens af te zuigen krachtig oproert, het afgezogen produkt 1-3 keer met een weinig ethylacetaat nawast en onder vacuum droogt, 10 Volgens een ander kenmerk van de werkwijze volgens de uitvinding wordt a) één gewichtsdeel van het bruinachtige poeder, waarop in het hierna volgende alle gewichtsdelen betrekking hebben, in 0,7-1,5 gewichtsdelen met water verzadigd ethylacetaat gesuspen- 15 deerd, en laat men de suspensie 1-2 dagen overstaan om daarna het neerslag af te zuigen, b) wordt het neerslag met 0,07-0,15 gewichtsdelen koud, met water verzadigd ethylacetaat gewassen en bij 30-50°C onder vacuum gedroogd, 20 c) wordt het produkt in 30-50 gewichtsdelen droog (watervrij) ethylacetaat bij kooktemperatuur opgelost, met 0,2-0,4 gewichtsdelen geactiveerde kool 2 uren onder terugvloeikoeling behandeld, gefiltreerd en wordt het filtraat bij 30-50°C onder vacuum geconcentreerd tot een totaal volume van ongeveer 3,33 liter, 25 d) wordt aan het concentraat 0,5-0,8 gewichtsdelen met water verzadigd ethylacetaat toegevoegd, en wordt geprecipiteerd silibinine na 5-10 uren afgefiltreerd, en e) wordt het silibinine in 0,9-1,5 gewichtsdelen technisch ethylacetaat gesuspendeerd, opnieuw gefiltreerd, onder vacuum bij 30 30-50°C voorgedroogd, en wordt het voorgedroogde produkt verkleind en opnieuw bij 30-50°C onder vacuum gedroogd.
Het in stap a) gebruikte bruinachtige poeder of ruwe silymarine bestaat uit een mengsel van de silymarinen I-IV.
* c - 4 -
Door behandeling daarvan met ethylacetaat dat met water is verzadigd, worden in hoofdzaak het grootste gedeelte silymarinen II-IV (silibinine is silymarine I) en 20-30% andere in ruw silymarine aanwezige bestanddelen alsook een gedeelte isosilybine afgescheiden. 5 Aldus wordt in stap b) ruw silibinine van ruwe silymarinekwaliteit in een opbrengst van 80-85% (berekend op het silibininegehalte in ruw silymarine) en met een gehalte silibinine van 80-84% verkregen.
Volgens de stand der techniek bestaat ruw silibinine uit een mengsel van isosilybine en silibinine en een verhouding van 10 ongeveer 1:4.
In de stappen c) tot e) worden het grootste gedeelte isosilybine van silibinine alsook de resterende andere voornoemde bestanddelen afgescheiden.
Een bijzonder voordeel van deze wijze van afscheiden is dat 15 slechts één enkel oplosmiddel, ethylacetaat, zij het met verschillende gehaltes water^ nodig is. Daarbij is het van belang om in stap c) watervrij ethylacetaat en in stap d) met water verzadigd ethylacetaat te gebruiken. Daarbij wordt dan silibinine in een opbrengst van 79-85% (berekend op silibinine in ruw 20 silibinine) en met een gehalte silibinine van 96-98% verkregen.
Volgens een bijzondere voorkeursuitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de uitvinding wordt a) 1 gewichtsdeel van het bruinige poeder in 0,9 gewichts-delen met water verzadigd ethylacetaat gesuspendeerd, en wordt 25 na 48 uren overstaan bij omgevingstemperatuur het gevormde neerslag afgezogen, b) wordt het neerslag met 0,09 gewichtsdelen koud, met water verzadigd ethylacetaat gewassen en 48 uren gedroogd bij 40°C onder vacuum, 30 c) wordt het verkregen produkt in 36 gewichtsdelen droge ethylacetaat opgelost bij kooktemperatuur, met 0,36 gewichtsdelen geactiveerde kool 2 uren onder terugvloeikoeling verwarmd, gefiltreerd en bij 50 °C onder vacuum geconcentreerd tot een totaal - 5 - * * volume van 3,33 liter, d) wordt aan het concentraat 0,6 gewichtsdelen met water verzadigd ethylacetaat bij omgevingstemperatuur toegevoegd, en wordt na 12 uren overstaan bij omgevingstemperatuur het neerslag 5 afgefiltreerd, en e) wordt het neerslag 2 keer in telkens 1,8 gewichtsdelen technisch ethylacetaat gesuspendeerd en gefiltreerd, 24 uren voorgedroog bij 40°C onder vacuum, verkleind en 48 uren nagedroogd bij 40°C onder vacuum.
10 Gevonden is dat isosilybinevrij silibinine zeer geschikt is voor farmaceutische toepassingen, verrassenderwijs aanzienlijk meer dan de andere bekende bestanddelen uit Silybum marianum extrakten. Isosilybinevrij silibinine leent zich in het bijzonder voor het behandelen van levercirrhose entoxiseh-mathabolische lever-15 aandoeningen. Ook kan het profilactisch worden toegepast zodat deze aandoeningen zich niet voordoen.
De uitvinding heeft derhalve verder betrekking op farmaceutische preparaten die isosilybinevrij silibinine bevatten.
De preparaten worden meestal systemisch toegepast, bijvoorbeeld 20 in de vorm van pillen, capsules en oplossingen in gebruikelijke dragers en eventueel samen met gebruikelijke hulpstoffen, voor volwassenen bedraagt de dagelijkse dosis ongeveer 50-500 mg al naar gelang de toestand van de patient en de ernst van de aandoeningen.
25 Voorbeeld 1
Bereiding van isosilybinevrije silibinine 500 g van een polyhydroxyfenylchromanonmengsel (silymarine I-IV = silymarine I-IV groep; gehalte ongeveer 70%) verkregen volgens DE-AS 1.923.082 kolom 8 regels 14-19 waarvan de inhoud als 30 hier ingelast wordt beschouwd, wordt gesuspendeerd in 2 kg methanol (ongeveer 2,53 liter) en 15 minuten onder roeren verwarmd tot koken. Uit de gevormde oplossing kan daarna al enig silibinine precipiteren. Aansluitend wordt onder vacuum - .* - - v} - δ - 0,75-1,25 kg methanol (ongeveer 0,96-1,58 liter) verwijderd waarna men het residu 10-28 dagen bij omgevingstemperatuur laat overstaan. Het geprecipiteerde silibinine wordt dan afgefiltreerd en 2 keer met telkens 5 50 ml koude methanol nagewassen. Na drogen bij 40°C onder vacuum wordt het geïsoleerde, ruwe silibinine als volgt verder gezuiverd: 60 g ruw silibinine wordt onder verwarmen in 3 liter technisch ethylacetaat opgelost. Aansluitend wordt 20 g geactiveerde 10 kool toegevoegd waarna nog 2 uren onder terugvloeikoeling wordt geroerd. Hierna wordt opgehelderd door filtreren en wordt de oplossing bij 50°C onder verminderde druk geconcentreerd tot ongeveer 250 ml. Het concentraat wordt 15 minuten met een Ultra-Turraxapparaat opgeroerd en 25 ml methanol wordt onder 15 roeren toegevoegd. Aansluitend laat men het mengsel een nacht bij omgevingstemperatuur overstaan. Alvorens af te zuigen wordt het geprecipiteerde silybine nogmaals 5 minuten met een Ultra-Turraxapparaat opgeroerd. Het afgezogen neerslag wordt 2 keer met 50 ml ethylacetaat nagewassen en 's-nachts in een vacuumdroogkast 20 bij 40°C gedroogd. Aansluitend wordt het produkt verkleind en onder dezelfde omstandigheden 48 uren nagedroogd.
Voorbeeld 2
Bereiding van isosilybinevrij silibinine 1 Kg van een polyhydroxyfenylchromanonmengsel (silymarine 25 I-IV = silymarine I-IV groep; gehalte ongeveer 70%) als bruinig poeder dat ook hier ruw silymarine wordt genoemd, en verkregen volgens DE-AS 1.923.082 kolom 8 regels 14-19 waarvan de inhoud als hier ingelast wordt beschouwd, wordt gesuspendeerd in 1 liter met water verzadigd ethylacetaat,in 30 minuten 30 met een Ultra-Turraxapparaat.
Na 48 uren overstaan bij omgevingstemperatuur wordt het neerslag afgezogen, met 100 ml koud, met water verzadigd ethylacetaat gewassen en ^ v .; j 1 1 6 % - 7 - 48 uren bij 40°C onder vacuum gedroogd.
De opbrengst aan het tussenprodukt, ruw silibinine, van ruwe silymarinekwaliteit bedraagt 80-85%, berekend op het sili-bininegehalte in ruwe silymarine, bij een gehalte (silibinine) 5 van 80-84%.
Het ruwe silibinine wordt in 40 liter droge ethylacetaat bij kooktemperatuur opgelost, met 360 g geactiveerde kool 2 uren onder terugvloeikoeling 10 gekookt, gefiltreerd en tot 3330 ml totaal volume bij 50°C onder vacuum geconcentreerd. Aan de oplossing wordt onder krachtig roeren bij omgevingstemperatuur 667 ml met water verzadigd ethylacetaat toegevoegd. Na 15 1-3 uren begint het silibinine uit te kristalliseren. Na een nacht overstaan wordt het uitgekristalliseerde silibinine door filtreren afgescheiden, 2 keer in telkens 1200 ml technisch ethylacetaat 5-10 minuten gesuspendeerd, opnieuw gefiltreerd en 24 uren bij 40°C onder vacuum voorgedroogd. 20 Na verkleinen wordt 48 uren nagedroogd bij 40°C onder vacuum.
De opbrengst aan silibinine, berekend op silibinine in ruw silibinine, bedraagt 79-85%, bij een gehalte silibinine van ruwe silibininekwaliteit van 96-98,5%.
Farmacologisch onderzoek aan silibinine 25 In de afgelopen decennia is het aantal gevallen van toxische leveraantasting zeer sterk toegenomen. De voornaamste aantastingsoorzaak is alcohol.
Dat silibinine geneeskrachtige werking heeft,is gebleken uit vergelijkingsproeven met een placebo. Bij een dubbelblind 30 onderzoek aan 66 patiënten met alcoholtoxische leveraantasting werd silibinine (n =,31) willekeurig getest tegen de placebo (n = 35) .
Na statistische verwerking van de resultaten bleek dat - 8 - silibinine significant beter dan de placebo was. Opvallend was ook de aanzienlijk kortere genezingsduur. Bij een tweede dubbelblind onderzoek aan 76 patiënten waarvan 39 silibinine en 37 een placebo kregen, waren de voor silibinine gunstige verschillen 5 hoogst significant.
Bij het levertoxisch effect van narcose bij operaties aan de buikorganen kon worden aangetoond dat na toediening van silibinine na afloop van de operatie,de postoperatieve stijging van de bloedspiegel aan leverenzym significant terugliep. Ook de 10 tegenwoordig steeds vaker door bepaalde geneesmiddelen geïnduceerde leveraantastingen worden met silibinine effectief voorkomen. Dit is bijvoorbeeld aangetoond bij een fenylhydantofne geïnduceerde hepatose waarbij krampverhinderende medicijnen moesten worden toegediend. Toen gelijktijdig silibinine werd toegediend waren 15 alle klinische waarden binnen korte tijd weer normaal.
Uit onderzoekingen aan schizofrene patiënten en patiënten met ernstige leveraantasting ten gevolge van chloorpromazine, bleek eveneens de positieve werking van silibinine. Dit was ook het geval bij proeven om het leveraantastend effect van bijvoor-20 beeld chloroquin of asparaginase tegen te gaan. Bij beroepsmatige leverbeschadigingen konden bij alle behandelde patiënten de pathologisch verhoogde klinische waarden aanmerkelijk worden verbeterd ongeacht de oorzaak of mogelijke bijkomende aandoeningen.
Daaruit blijkt genoegzaam dat met silibinine ook bij 25 chronische leverontstekingen en levercïnhcsebelangrijke verbeteringen worden geboekt. Zo werd bijvoorbeeld aan patiënten met lever-cirrhose een langdurig dubbelblind onderzoek uitgevoerd met silibinine tegen een placebo. Als criterium voor de therapeutische werking werd de overlevingstijd genomen. Op grond hiervan kon 30 silibinine ten opzichte van de placebo als significant beter worden aangemerkt.
Vergelijkingsonderzoek met silibinine, isosilybine en silybine (mengsel van silibinine en isosilybine) aan de muis met ·./ — '4 -ƒ Λ t Λ - 9 - falloiöine- en praseodymeintoxikatie na intraveneuze toediening.
Om de antihepatotoxische werking van silibinine/ isosilybine en silybine als N-methylglycaminezout te onderzoeken, werden deze stoffen in doses van 50 en 100 mg/kg, berekend op silibinine, 5 intraveneus toegediend aan muizen met falloidine- en praseodymevergiftiging. De toediening geschiedde 1 uur vóór vergiftiging met falloidine respectievelijk 1 uur vóór en 6, 24 en 48 uren na vergiftiging met praseodyme. Bepaald werden bij de falloidinevergiftiging het overlevingspercentage en bij de 10 praseodymevergiftiging verschillende serum- en leverparameters 72 uren na intoxikatie.
Bij de falloidineintoxikatie bedroeg het overlevingspercentage na toediening van silibinine in beide doses 100%. Met de overige stoffen werd het overlevingspercentage van 40% bij de 15 onbehandelde vergiftigde muizen niet overschreden.
Bij de behandeling van praseodymeintoxikatie bleek isosilybine minder goed verdraagbaar zodat de dosis van 100 mg/kg in tweeën moest worden gesplitst.
. :-¾
Claims (6)
1. Werkwij ze voor het bereiden van isosilybinevrij silibinine met de formule 1 op het formuleblad waarbij men uit gedroogde vruchten van Silybum marianum Gaertn, de grootste hoeveelheid vette olie verwijdert door de cellen van de vruchten 5 onder hoge mechanische druk te laten open springen, daarna het nog een resterend gehalte olie van 5-10% bevattende persresidu uitputtend met ethylacetaat ectraheert, de ethylacetaat afdampt, daarop het droge residu in een hoeveelheid van 2 gew.% oplost in de 10 uit methanol en water bestaande onderste fase van een temair oplosmiddelmengsel van 95 gewichtsdelen methanol, 5 gewichtsdelen water en 100 gewichtsdelen pertroleumether (kookpunt 40-60°C), vlokkige vaste deeltjes verwijdert door centrifugeren tot helder en het droge residu aan multiple, gelijkmatige tegenstroomverdeling 15 in voornoemd oplosmiddelsysteem onderwerpt onder handhaving van de totaal volumeverhouding bovenste en onderste fase op 1:1, en aansluitend uit de afvloeiende onderste fase door indampen onder vacuum tot droog een 70-80%-ig polyhydrcxyfenylchromanonmengsel (silymarine I-IV = silymarine I-IV groep) als bruinig poeder 20 isoleert, met het kenmerk dat, men het bruinige poeder in een 3-5-voudige gewichtshoeveel-heid methanol suspendeert, de suspensie onder roeren verwarmt tot koken, aansluitend ongeveer 1/3 tot 2/3 methanol onder verminderde 25 druk verwijdert, het concentraat laat staan bij omgevingstemperatuur, het daarbij geprecipiteerde produkt affiltreert, 1-3 keer met zo weinig mogelijk koude methanol wast, droogt, in een 40-60-voudige gewichtshoeveelheid ethylacetaat onder verwarmen 30 oplost, met geactiveerde kool onder terugvloeiomstandigheden behandelt, de geactiveerde kool affiltreert, het filtraat onder verminderde druk tot ongeveer 1/10 van het oorspronkelijke volume ' Λ λ 5 1 · Λ i * j ’ * '> ' - 11 - concentreert, aan het concentraat ongeveer 1/10 van het volume aan methanol onder krachtig roeren toevoegt, enige uren bij omgevingstemperatuur laat staan, 5 alvorens af te zuigen het geprecipiteerde produkt met een krachtige roerder oproert, het afgezogen produkt 1-3 keer met een weinig ethylacetaat nawast en in vacuum droogt.
2. Werkwijze voor het bereiden van isosilybinevrij 10 silibinine met de formule 1 op het formuleblad waarbij men uit gedroogde vruchten van Silybum marianum Gaertn. de grootste hoeveelheid vette olie verwijdert door de cellen van de vruchten onder hoge mechanische druk te laten openspringen, daarna het nog een resterend gehalte olie van 5-10% bevattende 15 persresidu uitputtend met ethylacetaat extraheert, de ethylacetaat afdampt, daarop het gedroogde residu in een hoeveelheid van 2 gew.% oplost in de uit methanol en water bestaande onderste fase van een temair oplosmiddelmengsel van 95 gewichtsdelen methanol, 20. gewichtsdelen water en 100 gewichtsdelen petroleumether (kookpunt 40-60°C), vlokkige vaste deeltjes verwijdert door centrifugeren tot helder, en het droge residu aan multiple, gelijkmatige tegenstroomverdeling in voornoemd oplosmiddelsysteem onderwerpt onder handhaving van de totaal-volumeverhouding bovenste 25 en onderste fase op 1:1, en aansluitend uit de afvloeiende onderste fase door indampen onder vacuum tot droog een 70-80%-igpoly-hydroxyfenyIchromanonmengsel (silymarine I-IV = silymarine I-IV groep) als bruinig poeder isoleert, met het kenmerk dat, men a) één gewichtsdeel van het bruinige poeder, waarop alle 30 hierna volgende gewichtshoeveelheden worden betrokken, in 0,7-1,5 gewichtsdelen met water verzadigd ethylacetaat suspendeert en de suspensie 1 tot 2 dagen laat staan om daarna het neerslag af te zuigen, . : * ( ; ï 1 -j V - 12 - b) het neerslag met 0,07-0,15 gewichtsdelen koud, met water verzadigd ethylacetaat wast en bij 30-40°C onder vacuum droogt, c) het produkt in 30-50 gewichtsdelen droog (watervrij) 5 ethylacetaat onder koken oplost, 2 uren met 0,2-0,4 gewichtsdelen geactiveerde kool onder terugvloeikoeling behandelt, filtreert en het filtraat bij 30-40°C onder vacuum concentreert tot een totaal volume van ongeveer 3,330 liter, d) aan het concentraat 0,5-0,8 gewichtsdelen met water 10 verzadigd ethylacetaat toevoegt, het geprecipiteerde silibinine na 5-10 uren affiltreert en e) het silibinine in 0,9-1,5 gewichtsdelen technisch ethylacetaat suspendeert, opnieuw filtreert, bij 30-50°C onder vacuum voordroogt, en het voorgedroogde produkt verkleint en 15 opnieuw bij 30-50°C onder vacuum droogt.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk dat, men a) één ^wichtsdeel bruinig poeder in 0,9 gewichtsdelen met water verzadigd ethylacetaat suspendeert, de suspensie 48 uren bij 20 omgevingstemperatuur laat staan om daarna het neerslag af te zuigen, b) het neerslag met 0,09 gewichtsdelen koud, met water verzadigd ethylacetaat wast en 48 uren bij 40°C onder vacuum droogt, 25 c) het produkt in 36 gewichtsdelen droge ethylacetaat onder koken oplost, 2 uren met 0,36 gewichtsdelen geactiveerde kool verwarmt onder terugvloeien, filtreert en bij 50°C onder vacuum concentreert tot een totaal volume van 3,33 liter, d) aan het concentraat bij omgevingstemperatuur 0,6 30 gewichtsdelen met water verzadigd ethylacetaat toevoegt, 12 uren bij omgevingstemperatuur laat staan, en het geprecipiteerde produkt affiltreert, en e) het produkt 2 keer in telkens 1,8 gewichtsdelen technisch O ·« \ ,3 «7 ,f*4 ’ *; i Cj '3 t ·* - 13 - ethylacetaat suspendeert en filtreert, 24 uren bij 40°C onder vacuum voordroogt, verkleint en 48 uren nadroogd bij 40°C onder vacuum.
4. Farmaceutische preparaat, met het kenmerk dat, het 5 preparaat isosilybinevrij siiibinine bevat, eventueel samen met eai farmaceutisch aanvaardbare drager en/of hulpstof.
5. Toepassing van isosilybinevrij siiibinine voor het behandelen van levercirrhose en toxisch-methabolische leveraan-tasting. 10
6. Werkwijzen en produkten waaronder farmaceutische preparaten zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. **
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3442641 | 1984-11-22 | ||
| DE3442641 | 1984-11-22 | ||
| DE3537656 | 1985-10-23 | ||
| DE19853537656 DE3537656A1 (de) | 1984-11-22 | 1985-10-23 | Verfahren zur herstellung von isosilybinfreiem silibinin und arzneimittel, enthaltend silibinin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8503136A true NL8503136A (nl) | 1986-06-16 |
| NL192204B NL192204B (nl) | 1996-11-01 |
| NL192204C NL192204C (nl) | 1997-03-04 |
Family
ID=25826741
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8503136A NL192204C (nl) | 1984-11-22 | 1985-11-14 | Werkwijze voor het bereiden van isosilybine-vrij silibinine en farmaceutisch preparaat dat isosilybine-vrij silibinine bevat. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4871763A (nl) |
| JP (1) | JPH0678228B2 (nl) |
| AR (1) | AR241268A1 (nl) |
| AT (1) | AT391315B (nl) |
| BE (1) | BE903694A (nl) |
| CA (1) | CA1337125C (nl) |
| CH (1) | CH660008A5 (nl) |
| CS (1) | CS271321B2 (nl) |
| DE (1) | DE3537656A1 (nl) |
| DK (3) | DK166541B1 (nl) |
| EG (1) | EG17710A (nl) |
| ES (2) | ES8609312A1 (nl) |
| FI (1) | FI84065C (nl) |
| FR (1) | FR2573426B1 (nl) |
| GB (1) | GB2167746B (nl) |
| HU (1) | HU195504B (nl) |
| IE (1) | IE59209B1 (nl) |
| IT (1) | IT1207508B (nl) |
| LU (1) | LU86164A1 (nl) |
| MX (1) | MX172175B (nl) |
| NL (1) | NL192204C (nl) |
| NO (1) | NO160206C (nl) |
| PL (1) | PL146889B1 (nl) |
| PT (1) | PT81531B (nl) |
| SE (1) | SE457957B (nl) |
| YU (1) | YU43690B (nl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3357383B2 (ja) * | 1991-08-14 | 2002-12-16 | 昌宏 黒田 | 低分子化植物性組成物 |
| DE4401902C2 (de) * | 1994-01-24 | 2000-02-03 | Madaus Ag | Verwendung von Flavolignanen als Adjuvans in der Tumortherapie |
| FR2719451B1 (fr) * | 1994-05-04 | 1996-07-26 | Apcis Sa | Utilisation de la silybinine dans le gavage des palmipèdes, en vue de l'obtention d'un foie gras de meilleure qualité. |
| DE19501266A1 (de) * | 1995-01-18 | 1996-07-25 | Madaus Ag | Verfahren zur Herstellung von Flavano-Lignan-Zubereitungen mit verbesserter Freisetzung und Resorbierbarkeit danach erhältliche Zubereitungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| US6379714B1 (en) | 1995-04-14 | 2002-04-30 | Pharmaprint, Inc. | Pharmaceutical grade botanical drugs |
| DE69824223T2 (de) | 1997-03-19 | 2004-09-30 | Unilever N.V. | Vorrichtung zum Handhaben von Gegenständen |
| GB2327607B8 (en) * | 1997-07-31 | 2005-03-30 | Litton Internat Company Ltd | A process for producing a herbal extract composition |
| DE10053384A1 (de) * | 2000-10-27 | 2002-05-08 | Bionorica Arzneimittel Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung aus Mariendistel und Terpenen |
| US6699900B2 (en) * | 2001-04-07 | 2004-03-02 | Jan E. Zielinski | Hydrophilic and lipophilic silibinin pro-forms |
| DE10360954B3 (de) * | 2003-12-23 | 2005-08-18 | Esparma Gmbh | Verwendung von Silibinin, dessen Salzen und/oder dessen Prodrugs zusammen mit α-Liponsäure zur Behandlung chronisch obstruktiver Lungenerkrankungen |
| BG65997B1 (bg) * | 2005-03-29 | 2010-09-30 | "Софарма" Ад | Метод за получаване на силибинин |
| ES2374117T3 (es) * | 2007-11-15 | 2012-02-13 | Madaus Gmbh | Componente de silibinina para el tratamiento de la hepatitis. |
| CA2761656C (en) | 2009-05-14 | 2017-02-07 | Lucio Claudio Rovati | Amorphous silibinin for the treatment of viral hepatitis |
| WO2011051742A1 (en) | 2009-10-28 | 2011-05-05 | Modutech S.A. | Preparation comprising amino acids and plants and its activity in the alcohol detoxification |
| CN103408539B (zh) * | 2013-08-28 | 2016-04-06 | 天津泰阳制药有限公司 | 高纯度水飞蓟宾的生产方法 |
| CN109071482A (zh) * | 2016-01-15 | 2018-12-21 | 汉堡大学 | 携有o-鼠李糖基残基的类黄酮型化合物 |
| US20240024399A1 (en) | 2020-09-29 | 2024-01-25 | Munisekhar Medasani | Bioactive compounds extraction from plant matters of silybum marianum and usage |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1923082C3 (de) * | 1969-05-06 | 1985-08-22 | Dr. Madaus & Co, 5000 Koeln | Verfahren zur Gewinnung von Polyhydroxyphenylchromanonen (Silymarin I-IV) und Arzneimittel enthaltend das Polyhydroxyphenylchromanon (Silymarin I-IV = Silymarin I-IV-Gruppe)Gemisch |
| US3773932A (en) * | 1968-06-01 | 1973-11-20 | Madaus & Co Dr | Method for recovering silymarin comprising polyhydroxyphenyl chromanones |
| DE1767666C3 (de) * | 1968-06-01 | 1986-07-31 | Dr. Madaus & Co, 5000 Koeln | Pharmazeutische Zubereitung gegen Lebererkrankungen |
| DE2416302B2 (de) * | 1974-04-04 | 1978-02-02 | Dr. Madaus & Co, 5000 Köln | Dimeres sowie trimeres silybin und deren n-methylglucaminsalz und verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| BE885558A (fr) * | 1980-10-07 | 1981-04-07 | Madaus & Co Dr | Procede pour l'extraction de silymarine a partir des plantes silymarine ainsi obtenue et son utilisation en therapeutique |
| DE3225688A1 (de) * | 1982-07-09 | 1984-01-12 | Suschnik Matthias Dr | Verfahren zur gewinnung von silymarin aus silybum marianum |
-
1985
- 1985-10-23 DE DE19853537656 patent/DE3537656A1/de active Granted
- 1985-11-11 GB GB08527809A patent/GB2167746B/en not_active Expired
- 1985-11-12 CH CH4854/85A patent/CH660008A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-13 LU LU86164A patent/LU86164A1/de unknown
- 1985-11-14 NL NL8503136A patent/NL192204C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-11-18 FI FI854536A patent/FI84065C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-19 AT AT0337285A patent/AT391315B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-20 CA CA000495805A patent/CA1337125C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-20 YU YU1812/85A patent/YU43690B/xx unknown
- 1985-11-20 CS CS858379A patent/CS271321B2/cs unknown
- 1985-11-20 SE SE8505488A patent/SE457957B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 IE IE292785A patent/IE59209B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 HU HU854449A patent/HU195504B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 EG EG741/85A patent/EG17710A/xx active
- 1985-11-21 DK DK537685A patent/DK166541B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 IT IT8522933A patent/IT1207508B/it active
- 1985-11-21 PT PT81531A patent/PT81531B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-11-21 ES ES549119A patent/ES8609312A1/es not_active Expired
- 1985-11-21 NO NO854657A patent/NO160206C/no unknown
- 1985-11-21 PL PL1985256373A patent/PL146889B1/pl unknown
- 1985-11-22 AR AR85302358A patent/AR241268A1/es active
- 1985-11-22 MX MX009231A patent/MX172175B/es unknown
- 1985-11-22 BE BE2/60851A patent/BE903694A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-11-22 FR FR8517320A patent/FR2573426B1/fr not_active Expired
-
1986
- 1986-04-16 ES ES554022A patent/ES8704482A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-03-18 US US07/171,176 patent/US4871763A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-01-29 JP JP3009169A patent/JPH0678228B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-20 DK DK189491A patent/DK164866C/da not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-17 DK DK199201145A patent/DK172879B1/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL8503136A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van isosilybinevrij silibinine en silibinine bevattende farmaceutische preparaten. | |
| JPS6277390A (ja) | プロアントシアニジンａ２の製法、医薬組成物およびそれらの治療用途 | |
| KR100623164B1 (ko) | 뇌신경 보호효과를 갖는 신규한 은행잎 엑스를 정제하는방법 및 이를 함유하는 조성물 | |
| NO318694B1 (no) | Blandinger avledet fra korn av Eug±nia Jambolana Lamarck, fremstilling og anvendelse av blandingene og noen av deres bestanddeler som medikamenter. | |
| JP2001526235A (ja) | ４’−ｏ−メチルピリドキシン含量およびビフラボン含量低減イチョウ葉抽出物 | |
| RU2399379C2 (ru) | Экстракт salix, его использование и композиции, его содержащие | |
| RU2126261C1 (ru) | Препарат из crataegus и фармацевтический состав для предотвращения внезапной смерти в результате остановки сердца и вызванных реперфузией сердечно-сосудистых поражений | |
| RU2201759C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью (варианты), и способ ее получения (варианты) | |
| KR100625222B1 (ko) | 신규 짐넴산 유도체, 그 제조 방법, 및 그의 약학적 용도 | |
| KR930001078B1 (ko) | 탈지된 파두추출물을 함유한 간장보호 조성물 | |
| JPS60193996A (ja) | 側柏葉から止血活性物質を抽出する方法、及びそれを含有する止血剤 | |
| KR930003073B1 (ko) | 이소실리빈이 없는 실리비닌의 제조방법 | |
| FI85855B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av isosilybinfri silibin och silibin innehaollande laekemedel. | |
| DD258231A1 (de) | Verfahren zur herstellung von isosilybinfreiem silibinin | |
| KR20030064921A (ko) | 혈당강하 및 진통제 조성물 | |
| JPS62116521A (ja) | 抗菌剤 | |
| JPS5849317A (ja) | 抗悪性新生物剤 | |
| NO160207B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av isosilybininfritt silibinin. | |
| WO2013179308A2 (en) | A composition with anti hyperglycemic and antioxidant activity obtained from the extract of parts of coconut and a method of producing the same | |
| SI8511812A8 (sl) | Postopek za pripravo silibinina brez izosilibina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: MADAUS AKTIENGESELLSCHAFT |
|
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20020601 |