DE1767666C3 - Pharmazeutische Zubereitung gegen Lebererkrankungen - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, die Silymarin, das ist 5,7,4'-Hydroxy-3'-methoxyflavanonol, bei dem die 7- oder 4'-Hydroxygruppe mit einer CgHgOrGruppe substituiert ist, und übliche Zusatz- und Trägerstoffe enthält

Es ist bekannt, aus Sylibum Marianum Rohextrakte herzustellen und diese meist alkoholischen Rohextrakte für therapeutische Zwecke zu verwenden (vgl. Arzt und Patient, 62 [1949], Seiten 256 bis 259, »Handbuch der Drogenkunde« von Franz Berger, Wien, Bd. 3, 1952, Seiten 143 bis 146 und Deutsche Apothekerzeitung/Süddeutsche Apothekerzeitung 94 [1954], Seiten 1175 bis 1177). Diese bekannten Abkochungen oder Tinkturen bestehen jedoch aus einem komplexen Stoffgemisch und enthalten alles, was durch Kochen mit Alkohol, Wasser und anderen Lösungsmitteln aus einer Pflanze in Lösung gebracht werden konnte. Diese bekannten Tinkturen wurden für die vielfältigsten Krankheitserscheinungen verwendet.

Es gibt relativ wenige Arzneimittel gegen Lebererkrankungen und diese bekannten Arzneimittel sind unzuverlässig oder unvollkommen in ihrer Wirkung.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein neues Arzneimittel gegen Lebererkrankungen bereitzustellen, das den bekannten Mitteln auf diesem Gebiet überlegen ist.

Bei tierexperimentellen Studien hepatotoxischer Organveränderungen und Funktionsstörungen wurde beobachtet, daß Flavonoide bestimmter Konstitution einen hemmenden Einfluß auf leberschädigende Einwirkungen haben. Überraschenderweise fand man, daß Silymarin, das ist ein 5,7,4'-Hydroxy-3'-methoxy-flavanonol, dessen 7- oder 4'-Hydroxygruppe mit einem CgHgOa-Rest substituiert ist, eine besonders hohe heilende Wirkung bei Leberschäden entfaltet. Dieses Flavanonolderivat und seine Gewinnung sind in der Dissertation von R. Münster, München, 1966, beschrieben. Dort wird für diese Substanz auch die Trivialbezeichnung »Silybin« verwendet. Weitere Angaben zur Struktur dieser Verbindung sind in Tetrahedron Letters, 1967, Seiten 3645 bis 3648 und in Arzneimittelforschung Bd. 18, Seiten 688 - 696 (1968) zu finden.

Bei den mit dieser Substanz an Ratten durchgeführten Versuchen wurde Tetrachlorkohlenstoff als Modellsubstanz mit hepatotoxischer Wirkung verwendet und der Grad der Leberschädigung durch den empfindlichen Hexobarbital-Schlafdauer-Test bestimmt. Die Versuchstiere erhielten 4 Tage lang täglich 100 mg/kg des zu prüfenden Wirkstoffes per os. Am 2. Tag erhielten die Versuchs- und die Kontroll-Tiere 0,2 ml/kg Tetrachlorkohlenstoff in öl. Arachidis 1 : 20. Am 4. Tag wurde den Versuchs-, den Kontroll- und den nicht vorbehandelten Vergleichstieren 50 mg/kg Hexobarbital i. v. injiziert und anschließend die Schlafdauer bestimmt.

Gegenüber der Schlafdauer-Verlängerung bei den Kontrolltieren zeigten die Versuchstiere eine Verkürzung der Schlafdauer-Verlängerung, also eine Antagonisierung der Tetrachlorkohlenstoff-Wirkung um 59,2% bei Silymarin.
Da die durch die benutzte Tetrachlorkohlenstoff-Dosis erzeugte Hepatitis morphologisch der klinischen Hepatitis entspricht und funktionell die gleichen Störungen des Leberzellstoffwechsels aufweist, ist von Silymarin nicht nur der durch die Versuchsreihen nachgewiesene Schutz des Barbiturat-Abbaues in der

ίο Leber zu erwarten, sondern ganz allgemein eine günstige Einwirkung auf durch toxische Einflüsse im weitesten Sinne verursachte Störungen der Leberfunktion.
Die beim Abbau von Tyrosin entstehende p-Oxyphenylbrenztraubensäure wird nur in der Leber metabolisiert, bei Leberschädigung muß sie also vermehrt im Harn erscheinen. Das gleiche ist der Fall, wenn man Rauen p-Oxyphenylbrenztraubensäure verabreicht. Unbehandelte Ratten schieden innerhalb 4 Stunden 10% der zugeführten Menge aus, durch Tetrachlorkohlenstoff geschädigte Ratten 20%, Ratten, die außerdem Silymarin erhalten hatten, normalisieren die Ausscheidung auf 8—10%. Die Tiere verhielten sich so, als sei die Leberschädigung mit Tetrachlorkohlenstoff gar nicht erfolgt

In anderen Versuchen wurden bei Ratten nach dem bekannten Verfahren von EGER mit Allylalkohol Lebernekrosen erzeugt. Als antitoxische Substanz wurde jedem Tier der Versuchsgruppe 0,5 ml Silymarin in äthanolischer Lösung gegeben. In den Kontroll- und Versuchsgruppen wurden die Nekroseareale in der Leber planimetrisch bestimmt und statistisch ausgewertet Die Zufuhr des Flavonoids verhinderte signifikant eine quantitative Ausbreitung der Nekroseareale.

Die antihepatotoxische Flavonoidwirkung zeigte sich auch bei Schädigungen im Sinne einer toxischen Hepatitis, wie sie beispielsweise durch «-Amanitin erzeugt und durch die Absterberate bzw. Überlebenszeit und durch die Gewichtsab- und -wiederzunahme, sowie durch Sorbit-Dehydrogenase-Bestimmung im Plasma gemessen werden kann. So ergab beispielsweise Silymarin eine deutliche Verminderung der Absterberate bzw. Verlängerung der Überlebenszeit, eine langsamere Gewichtsabnahme und rascher wiedereinsetzende Zunahme und schließlich eine deutliche Antagonisierung des Anstiegs der Konzentration der Sorbit-Dehydrogenase.

Selbst der durch langdauernde Thioacetamid-Zufuhr erzeugten zirrhotischen Leberschädigung läßt sich durch Silymaringaben weitgehend entgegenwirken. — Ratten nahmen mit dem Futter täglich ca. 40 mg Thioacetamid auf. Die Versuchsratten erhielten mit dem Futter zusätzlich ca. 25 mg bzw. 80 mg/kg Silymarin täglich für die Dauer der Thioacetamid-Zufuhr.

Kriterien für die Thioacetamidwirkung bzw. deren Antagonisierung durch Silymarin waren die Gewichtsentwicklung und die mittlere Überlebenszeit der Ratten. Es ergab sich bei den Silymarin-Tieren eine dosisabhängige Inhibierung des Körpergewichtsverlustes und eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit um durchschnittlich 20 (bei der 25-mg-Gruppe) bzw. 40 Tage (bei der 80-mg-Gruppe).

Bei langdauernder Zufuhr des untersuchten Wirkstoffes an ungeschädigten Ratten zwecks Prüfung der Verträglichkeit und etwaiger Nebenwirkungen dieser Substanzen selbst wurden weder klinisch, noch autoptisch, noch histologisch Symptome der Unverträglichkeit oder Nebenwirkungen beobachtet. Auch bei allen

bisher in etv/a 200 Fällen erfolgten therapeutischen Anwendungen beim Menschen wurden keinerlei Nebenwirkungen oder Unverträglichkeiten festgestellt

Genauere lichtoptische Analysen der feingeweblichen Leberveränderungen der mit Silymarin behandelten Ratten erbrachten Anzeichen einer Steigerung der Austauschvorgänge zwischen Kern und Protoplasma als Ausdruck einer allgemeinen Stoffwechselsteigerung der Leberzellen, die nach dem derzeitigen Wissensstand in erster Linie dem Aufbau leberzelleigener Enzyme dient Beachtenswert ist dabei die Tatsache, daß in der Umgebung der durch die genannten Noxen erzeugten schweren, unter Silymarin aber quantitativ geringeren Schädigungen des Leberparenchyms, lichtoptisch völlig ungeschädigte Leberzellen zu finden sind. Insbesondere finden sich keine im Sinne einer Hepatose zu deutende Zellschäden.

In allen bisher etwa 200 Fällen von Lebererkrankungen (Hepatitis, dekompensierte Zirrhose, Fettleber aller drei Stadien einschließlich Fettzirrhose) erfolgten therapeutischen Anwendungen zeigte sich in 80% der Fälle eine rasche Normalisierung der pathologisch veränderten Serumwerte.

Die zur Kontrolle des therapeutischen Effektes wiederholt herangezogene Leberbiopsis zeigte im Vergleich zu einer nicht mit diesem Wirkstoff behandelten Kontrollgruppe eine um 30% gesteigerte Heilungsrate.

Die tierexperimentell beobachtete und bisher klinisch geprüfte Silymarinwirkung kann nicht mit dem diffusen Begriff einer »Leberschutzwirkung bzw. Förderung der Entgiftungsleistung bzw. auch nicht Förderung der Eiweiß- oder Enzymsyntherse« erklärt werden.

Vielmehr muß nach dem derzeitigen Stand des Wissens über die Ultrastrukturen der Zellen angenommen werden, daß die genannten Substanzen einen protektiven und stabilisierenden Effekt auf die intracellulären Biomembranen als den Orten des Cytometabolismus aufweisen.

Die zwingende Folgerung daraus ist, daß der als antihepatotoxisch befundene Wirkstoff nicht auf diese Wirkung beschränkt ist, sondern eine allgemein den Cytometabolismus erhaltene und fördernde Wirkung aufweist.

Die Gewinnung von Silymarin kann nach folgender Literaturstelle vorgenommen werden:

»Strukturaufklärung eines neuen Flavonoidtyps aus den Früchten von Silybum marianum Gaertn. Dissertation R. Münster, Seite 42, Januar 1966, München.

Die Mittel können peroral z. B. in Form von Tabletten, Dragoes, Kapseln, Liquidum oder rectal, ζ. Β. durch Suppositorien, oder intravenös verabreicht werden. Die Dosierung für die oralen und rectalen Applikationsformen liegt im allgemeinen in einem Bereich von 210—420 mg/Tag für Menschen.

Beispiele
Tabletten

35 kg Silymarin werden mit folgenden Hilfsstoffen gemischt:

5,000 kg Polyvinylpyrrolidon
7,200 kg Mikrokristalline Zellulose
8.700 kg Amylum tritici
3,250 kg Aerosil
5,000 kg Stearinsäure
185,850 kg Laktose DIN 80

Anschließend werden Tabletten von 0,25 g (35 mg Wirkstoff enthaltend) gepreßt

Dragees

35 kg Silymarin werden mit folgenden Hilfsstoffen gemischt:

65,473 kg D-Glucose
16,437 kg Amylum tritici

3,500 kg Sorbit

1,200 kg Polyaethylenglykol-Sorbitanoleat

5,000 kg Stearinsäure
123,390 kg Laktose

Anschließend werden die Kerne von 0,25 g (35 mg Wirkstoff enthaltend) gepreßt Die Kerne werden wie üblich mit Zucker und Farbstoffen in den Dragiermaschinen überzogen.

Kapseln

Es werden 70 kg Silymarin mit folgenden Hilfsstoffen gemischt:

105,000 kg Laktose
5,000 kg Magnesiumstearat
20,000 kg Talkum
200,000 kg

Die Mischung wird mittels einer Zanasi-Maschine in Kapseln Nr. 3 abgefüllt. Jede Kapsel enthält 70 mg Wirkstoff (in 200 mg Gesamt- Füllung).

Liquidum

Es werden 1,000 kg Tylose C 300 (Carboxymethylzellulose) und getrennt davon eine Mischung von 0,6 kg Veegum (Betonit) und 0,6 kg mikrokristalline Zellulose in Wasser gequollen. Die gequollenen Anteile werden gemischt. Danach wird 1,000 kg Silymarin in das gequollene Gemisch gegeben und durchgerührt. Anschließend werden

0,500 kg Ascorbinsäure

0,150 kg Zitronensäure

0,100 kg Natriumbenzoat

0,100 kg Kaliumsorbat
20,000 kg Sorbit

0,005 kg Farbstoff (je nach Wunsch)

0,020 kg Aroma
sowie Wasser ad 100 kg

zugesetzt und gut durchgerührt.

Anschließend wird die Mischung mittels eines Ultraschallhomogenisators homogenisiert.

Suppositorien

0,140 kg Silymarin werden mit einer kleinen Menge geschmolzenem Witepsol W 35 angerieben. Anschließend mit geschmolzenem Witepsol W 35 ad 2,27 kg gemischt und zu Suppositorien von je 2,27 g (enthaltend 140 mg Silymarin) ausgegossen.

(Witepsol W 35 = Gemisch von Triglyzeriden natürlieher gesättigter Pflanzenfettsäuren der Kettenlänge C12—C18 und Partiellglyzeride der gleichen Fettsäuren.)

Ampullenpräparat für i. v. Applikationen

50 g (0,1 Mol) Silymarin werden in 100 ml Methanol aufgeschlämmt und zur vollständigen Lösung mit 1500 ml Aceton versetzt. Zu der filtrierten Lösung werden unter Rühren 4 g (0,1 Mol) Natriumhydroxyd, gelöst in 100 ml Methanol, gegeben. Die Lösung wird

5 6

zur Trockne eingeengt, der Rückstand im Vakuum Ampulle 1 enthält 15 mg Silymarin; Ampulle 2 enthält

getrocknet und dann in Ampullen abgefüllt Die 10 ml 0,9%ige wäßrige NaCl-Lösung. Vor der Injektion

Ampullen enthalten das Produkt lyophilisiert (söge- wird das Silymarin der Ampulle 1 in dem Lösungsmittel

nannte Trockenampullen) und mit getrennten Ampullen der Ampulle 2 gelöst; die se erhaltene Lösung wird

wird das Lösungsmittel geliefert Lösungsmittel ist eine 5 intravenös verabreicht
O,9°/oige wäßrige NaCl-Lösung.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Pharmazeutische Zubereitung gegen Lebererkrankungen, enthaltend Silymarin, das ist 5,7,4'-Hydroxy-3'-methoxy-flavanonol, bei dem die 7- oder 4'-Hydroxygruppe mit einer Cg^Ch-Gruppe substituiert ist, und übliche Zusatz- und Trägerstoffe.