DE3537656A1 - Verfahren zur herstellung von isosilybinfreiem silibinin und arzneimittel, enthaltend silibinin - Google Patents

Verfahren zur herstellung von isosilybinfreiem silibinin und arzneimittel, enthaltend silibinin

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DE3537656A1 DE19853537656 DE3537656A DE3537656A1 DE 3537656 A1 DE3537656 A1 DE 3537656A1 DE 19853537656 DE19853537656 DE 19853537656 DE 3537656 A DE3537656 A DE 3537656A DE 3537656 A1 DE3537656 A1 DE 3537656A1
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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    • F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16L—PIPES; JOINTS OR FITTINGS FOR PIPES; SUPPORTS FOR PIPES, CABLES OR PROTECTIVE TUBING; MEANS FOR THERMAL INSULATION IN GENERAL
    • F16L59/00—Thermal insulation in general
    • F16L59/04—Arrangements using dry fillers, e.g. using slag wool which is added to the object to be insulated by pouring, spreading, spraying or the like

Description

Dr. Madaus GmbH & Co. Ostmerheimer Str. 198
50Q0 Köln 91 (Merheim)
Verfahren zur Herstellung v/on isosilybinfreiem Silibinin und Arzneimittel, enthaltend Silibinin
. έ-
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Silibinin und Arzneimittel, die diese Verbindung enthalten.
Die Mariendistel -Silybum marianum (L.)Gaertn· (Carduus marianus L.) - ist eine seit dem Altertum bekannte Heilpflanze. Von den in den Früchten dieser Pflanze vorkommenden Flavolignanen wurde eine Komponente, Silybin, von R.Münster isoliert, vgl. Dissertation R.Münster, München, 1966. Die chemische Struktur dieser Verbindung wurde von A.Pelter und R.Hansel, vgl. Tetrahedron Letters, London, Band 25, Seiten 2911-2916 (1968), aufgeklärt.
Es ist bekannt, daß Silybin, früher auch Silymarin I genannt, ein wertvolles Lebertherapeutikum ist, vgl. DE-AS 17 67 666. Ein technisches Verfahren zur Herstellung von Silybin (Silymarin I) ist z.B. in der DE-AS 19 23 082 beschrieben.
Bereits 1974 hatten H.Wagner, P.Diesel und M.Seitz, Arzneimittelforschung, Band 24 (4) , Seiten 466-471, in bezug auf Silybin zwei Stellungsisomere vermutet, nämlich Silybin und Isosilybin. Diese Vermutung wurde von A.Arnone, L.Merlini und A.Zanarotti, Journal Chemical Society Chem.comm., 1979, Band 16, Seiten 696/97, präzisiert und experimentell bestätigt. Demnach besteht das bekannte Silybin aus zwei verschiedenen Verbindungen, nämlich den Verbindungen der nachstehenden Strukturformel»! A und B:
-γ.
QB O
(A) Silibinin
OR OH O
(B) XsosHybin
OCH.
CH2OH
Aus diesen Strukturformeln ist ersichtlich, daß es sich
bei diesen Verbindungen um Stellungsisomere handelt.
Die Verbindung der Formel (A) hat neuerdings die INN-Bezeichnung Silibinin. Diese Bezeichnung wird auch in der vorliegenden Anmeldung für die Verbindung der Formel (A) verwendet.
γ Λ-
Die beiden oben bezeichneten Verbindungen A und B sind bisher nur in analytischen Mengen getrennt und hergestellt worden, und über pharmakologische Wirkungen der einzelnen Isomeren ist nichts bekannt.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von isosilybinfreiem Silibinin sowie silibininhaltige pharmazeutische Mittel bereitzustellen
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Silibinin der Formel:
wobei man getrocknete Früchte von Silybum marianum L. Gaertn. von der Hauptmenge des fetten Öles befreit, indem man die Zellen der Früchte durch hohen mechanischen Druck aufsprengt, dann
den noch einen Restb'l gehalt von 5 bis 10 % aufweisenden Preßrückstand erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert, das Äthylacetat abdampft, hierauf den erhaltenen Trockenrückstand in einer Menge von 2 Gewichtsprozent in der aus Methanol und Wasser bestehenden Unterphase eines ternären Lösungsmittelgemisches aus 95 Gewichtsteilen Methanol, 5 Gewichtsteilen Wasser und 100 Gewichtsteilen Petroläther (Kp. 40 bis 60cC) löst, zur Entfernung flockiger Feststoffpartikel klarzentrifugiert und in diesem Lösungsmittelsystem den Trockenrückstand der multipiikativen, gleichförmigen Verteilung im Gegenstrom unterwirft, wobei das gesamt+' fließende Volumenverhältnis von Oberphase/Unterphase gleich 1 : 1 erhalten bleibt, und anschließend aus der
♦Μι.
abfließenden Unterphase durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne ein 70 bis 80%iges Polyhydroxyphenylchromanongemisch (Silymarin I-1V = Silymarin I-IV-Gruppe) als bräunliches Pulver isoliert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das erhaltene bräunliche Pulver in der 3-5 fachen Gewichtsmenge Methanol suspendiert, die erhaltene Suspension unter Rühren zum Sieden erhitzt,
anschließend etwa 1/3 bis 2/3 des Methanols unter vermindertem Druck entfernt,
das Konzentrat bei Raumtemperatur stehenläßt das dabei ausgefallene Produkt abfiltriert, 1 - 3 mal mit möglichst wenig kaltem Methanol wäscht, trocknet, in der 4.0 - 60 fachen Gewichtsmenge Essigester unter Erhitzen löst, mit Aktivkohle unter Rückflußbedingungen behandelt, von der Aktivkohle abfiltriert, unter vermindertem Druck das Filtrat auf etwa 1/10 des ursprünglichen Volumens einengt,
das Konzentrat unter starkem Rühren mit etwa 1/10 des Volumens des Konzentrats an Methanol versetzt, einige Stunden bei Raumtemperatur stehenläßt vor dem Abrutschen des ausgefallenen Produktes mit einem Intensivmischer aufrührt,
das abgesaugte Produkt 1 - 3 mal mit wenig Essigester nachwäscht und im Vakuum trocknet.
Isosilybinfreies Silibinin läßt sich auch dadurch herstellen, daß man
a) ein Gewichtsteil des erhaltenen bräunlichen Pulvers, welches nachstehend als Mengenbezug genommen u/ird, in 0,7 bis 1,5 Ge\i/ichtsteilen u/assergesättigtem Ethylacetat suspendiert, und die erhaltene Suspension ein bis zwei Tage stehen läßt und den Niederschlag absaugt.
b) den erhaltenen Niederschlag mit 0,07 bis 0,15 Gewichtsteilen kaltem wassergesättigtem Ethylacetat wäscht und bei 30 bis 50 0C im Vakuum trocknet,
c) dieses Produkt in 30 bis 50 Gewichtsteilen trockenem (wasserfreiem) Ethylacetat in der Siedehitze löst, mit 0,2 bis 0,4 Gewichtsteile Aktiv/kohle zwei Stunden am Rückfluß behandelt, filtriert und das Filtrat bei 30 bis 50 C im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von ca. 3,33 Liter einengt,
d) zu dem Konzentrat 0,5 bis 0,8 Gewichtsteile wassergesättigtes Ethylacetat zugibt, das ausgefallene Silibinin nach 5 bis 10 Stunden abfiltriert und
e) das Silibinin in 0,9 bis 1,5 Gewichtsteilen technischem Ethylacetat suspendiert, erneut filtriert, im Vakuum bei 30 bis 50 C vortrocknet, das vorgetrocknete Produkt vermahlt und erneut bei 30 bis 50 C im Vakuum trocknet.
Das in Stufe a) als Ausgangsprodukt verwendete bräunliche Pulver bzw. Rohsilymarin ist ein Gemisch aus den Silymarinen I - IV. Durch die Behandlung des Rohsilymarins mit wassergesättigtem Ethylacetat erfolgt im wesentlichen die Abtrennung der Hauptanteile an Silymarinen II bis IV (Silibinin ist SiIymarin I) und der 20 bis 30 % Begleitstoffe im Rohsilymarin sowie ein Teil Isosilybin. Man erhält auf diese Weise in Stufe b) Rohsilibinin mit einer Ausbeute je nach Rohsilymarinqualität von 80 bis 85 % (bezogen auf den Silibiningehalt im Rohsilymarin) und mit einem Gehalt von 80 bis 84 %.
Das Rohsilibinin ist wie im Stand der Technik beschrieben ein Gemisch aus Isosilybin und Silibinin im Verhältnis von ca. 1 : 4.
In den Stufen c) bis e) erfolgt die Abtrennung der Hauptanteile an Isosilybin vom Silibinin sowie des Rests an anderen vorhergenannten Bestandteilen.
Ein besonderer Vorteil dieses Abtrennungsverfahrens ist die Verwendung von nur einem einzigen Lösungsmittel, nämlich Ethylacetat, allerdings mit verschiedenen Wassergehalten. Dabei ist es wesentlich, in Stufe c) wasserfreies Ethylacetat und in Stufe d) wassergesättigtes Ethylacetat einzusetzen. Man erhält anhand des erfindungsgemäßen Verfahrens Silibinin in einer Ausbeute von 79 - 85 °ί (bezogen auf Silibinin im Rohsilibinin) und mit einem Gehalt von 96 - 98 % Silibinin.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man
a) ein Gewichtsteil des bräunlichen Pulvers in 0,9 Gewichtsteilen wassergesättigtem Ethylacetat suspendiert, 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt und den erhaltenen Niederschlag absaugt,
b) den Niederschlag mit 0,09 Teilen kaltem wassergesättigtem Ethylacetat wäscht und 48 Stunden bei 40 C im Vakuum trocknet,
c) das erhaltene Produkt in 36 Gewichtsteilen trockenem Ethylacetat in der Siedehitze löst, mit 0,36 Gewichtsteilen Aktivkohle zwei Stunden am Rückfluß erhitzt, filtriert und bei 50 C im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von 3,33 Liter einengt,
d) zu dem Konzentrat bei Raumtemperatur 0,6 Gewichtsteile wassergesättigtes Ethylacetat gibt, 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt und das ausgefallene Produkt abfiltriert,
e) dieses Produkt zweimal in jeweils 1,8 Gewichtsteilen technischem Ethylacetat auspendiert und filtriert, 24 Stunden im Vakuum bei 40 0C vortrocknet, vermahlt und 48 Stunden im Vakuum bei 40 C nachtrocknet.
Es wurde gefunden, daß isosilybinfreies Silibinin für pharmazeutische Zwecke sehr geeignet ist. Überraschenderweise fand man, daß es wesentliche Vorteile gegenüber den anderen bekannten Bestandteilen von Silybum-marianum-Extrakten hat. Es ist besonders geeignet zur Behandlung von Leberzirrhose und toxisch-metabolischen Leberschäden. Es kann auch vorbeugend angewendet werden, so daß die geschilderten Schaden erst gar nicht auftreten.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch Arzneimittel, die Silibinin enthalten. Sie werden meist systemisch angewendet, z. B. in Form von Pillen, Kapseln, Lösungen, in üblichen Trägern und gegebenenfalls zusammen mit üblichen Hilfsstoffen Die Tagesdosis für einen erwachsenen Menschen beträgt etwa 50 - 500 mg, je nach Zustand des Patienten und der Schwere der Krankheitssymptome.
Beispiel 1
Herstellung von isosilybinfreiem Silibinin:
g eines Polyhydroxyphenylchromanongemisches (Silymarin I - IV = Silymarin I - IV-Gruppe; Gehalt ca 70 %), das erhalten wurde gemäß Spalte 8, Zeilen 14 - 19 der DE-AS 19 23 082, auf die hiermit Bezug genommen wird, suspendiert man in kg Methanol = 2,5-3 1 und erhitzt unter Rühren 15 Minuten zum Sieden. Aus der so erhaltenen Lösung kann nach dieser Zeit bereits etwas Silibinin ausfallen. Anschließend zieht man im Vakuum 0,75 bis 1,25 kg
.= 0,96 - 1,58 1 Methanol ab und läßt den Rückstand 10 - 28 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das ausgefallene Silibinin wird filtriert und zweimal mit je
ml kaltem Methanol nachgewaschen. Nach Trocknen
bei 40 °C im Vakuum wird das isolierte Rohsilibinin wie folgt weitergereinigt:
g Rohsilibinin werden in 3 1 technischem Essigester unter Erhitzen gelöst; anschließend mit 20 g Aktivkohle versetzt und weitere 2 Stunden unter Rückflußbedingungen gerührt. Danach wird klarfiltriert und die Lösung bei 50 0C unter vermindertem Druck auf ca. 250 ml eingeengt. Das Konzentrat wird 15 min unter Verwendung eines Ultra-Turraxgeräts aufgerührt und unter Rühren mit 25 ml Methanol versetzt. Anschließend wird die Mischung über Nach bei Raumtemperatur stehengelassen. Vor dem Abnutschen des dabei ausgefallenen Silybins wird nochmals 5 min ebenfalls mit Hilfe eines Ultra-Turraxgerätes aufgerührt. Der abgenutschte Niederschlag wird 2mal mit 50 ml Essigester
nachgevi/aschen und im Vakuumtrockenschrank über Nacht bei 40 C getrocknet. Anschließend wird das Produkt vermählen und unter den gleichen Bedingungen 48 Stunden nachgetrocknet.
Beispiel 2
Herstellung von isosilybinfreiem Silibinin:
kg eines Polyhydroxyphenylchromanongemisches (Silymarin I - IV = Silymarin I - IV-Gruppe; Gehalt ca. 70 %) als bräunliches Pulver auch hier Rohsilymarin genannt, das erhalten vi/urde gemäß Spalte 8, Zeilen 14 - 19 der DE-AS 19 23 082, auf die hiermit Bezug genommen M/ird, suspendiert man in
1 wassergesättigtem Essigester 30 min mit dem Turrax.
Nach 48 Stunden Stehen bei Raumtemperatur wird der Niederschlag abgesaugt, mit
ml kaltem, wassergesättigtem Essigester gewaschen und 48 Stunden bei 40 C im Vakuum qetrocknet. Die Ausbeute dieses Zwischenproduktes, Rohsilibinin, beträgt je nach Rohsilymarinqualität 80 - 85 % - bezogen auf Silibiningehalt im Rohsilymarin - bei einem Gehalt von 80 - 84 %.
Das Rohsilibinin wird in
1 trockenem Essigester in der Siedehitze gelöst, mit g Aktivkohle 2 Stunden am Rückfluß gekocht, filtriert und auf
ml Gesamtvolumen bei 50 0C im Vakuum eingeengt. Dieser Lösung wird unter intensivem Rühren bei Raumtemperatur ml wassergesättigter Essigester zugesetzt. Nach 1-3 Stunden setzt danach die Kristallisation des Silibinins ein. Nach Stehen über Nacht wird das ausgefallene Silibinin durch Filtration abgetrennt, zweimal mit je
1 (Υ' ft
ml technischem Essigester 5-10 min suspendiert, erneut filtriert und 24 Stunden im Vakuum bei 40 °C vorgetrocknet. Nach dem Vermählen wird 48 Stunden bei 40 0C im Vakuum nachgetroeknet.
Silibininausbeute - bezogen auf Silibinin in Rohsilibinin - 79 - 85 ?ό bei einem Gehalt von 96 - 98,5 % Silibinin je nach Rohsilibininqualität.
Klinische Versuche mit Silibinin
Toxische Leberschäden haben in den letzten Jahrzehnten außerordentlich stark zugenommen. Die häufigste Schädigungsursache ist nach wie vor der Alkohol.
Durch kontrollierte Studien konnte man die Überlegenheit von Silibinin gegenüber einer Scheintherapie (Plazebo) oder anderen Vergleichstherapien beweisen. In einer Doppelstudie wurde
bei 66 Patienten mit alkoholtoxischem Leberschaden wurde Silibinin (n = 31) gegen Plazebo (n = 35) randomisiert geprüft.
Die statistisch ausgewerteten Ergebnisse zeigten, daß Silibinin dem Plazebo signifikant überlegen ist. Auffällig war dabei die wesentlich kürzere Ausheilungszeit gegenüber dem Plazebo. In einer zweiten Doppelblindstudie mit 76 Patienten, von denen 39 Silibinin und 37 eine Kontrolltherapie bekamen,waren die Unterschiede zugunsten von Silibinin hochsignifikant.
Bei den lebertoxischen Auswirkungen der Narkose im Zusammenhang mit Operationen der Bauchorgane konnte nachgewiesen werden, daß die präoperative Gabe von Silibinin den postoperativen Anstieg der Leberenzyme im Blut signifikant senkt. Auch der heute immer häufigere, durch bestimmte Arzneimittel induzierte Leberschaden wird durch Silibinin wirkungsvoll verhindert. Dies konnte am Beispiel einer Phenylhy dan to in-inäuzieEfcen-Jfepatoser. gezeigt werden,bei der
sich trotz
Vi - /I I'
weiterer Verordnung des unbedingt notwendigen, krampfverhindernden Medikamentes bei gleichzeitiger Verabreichung von Silibinin sämtliche Laborwerte innerhalb kurzer Zeit normalisierten.
Weitere Untersuchungen bei Kranken mit Schizophrenien und schweren Leberschäden durch Verordnung von Chlorpromazin zeigten ebenfalls die positive Wirkung von Silibinin. Andere Versuche betreffen die Verhinderung leberschädigender Auswirkungen von z.B. Chloroquin oder Asparaginase. Bei berufsbedingten Leber.schäden konnte· man bei allen behandelten Patienten die pathologisch erhöhten Laborbefunde wesentlich verbessern, unabhängig von der jeweiligen Ursache oder von möglichen zusätzlichen Erkrankungen.
Darüber hinaus gibt es genügend Hinweise, daß Silibinin auch bei chronisch-entzündlichen Lebererkrankungen und Leberzirrhose wesentliche Besserungen hervorruft. Beispielsweise wurden Patienten mit Leberzirrhose im Rahmen einer Langzeitstudie in eine randomisierte Doppelblindstudie aufgenommen, in der Silibinin gegen e.in Plazebo geprüft wurde. Kriterium für die Bewertung des therapeutischen Erfolgs war vor allem die Uberlebenszeit. Hier zeigte sich eine deutliche Überlegenheit von Silibinin gegenüber der Plazebo-Behandlung·
Y ./IB-
Wirkungsvergleich zwischen Silibinin und Isosilybin und Silybin (Silibinin/Isosilybin gemisch) im Modell der Phalloidin- und Praseodymintoxikation bei der Maus nach intravenöser Gabe.
Die antihepatotoxische Wirkung von Silibinin, Isosily.-bin Silybin als N-Methylglucaminsalze wurde in den Dosen 50 und 100 mg kg ,bezogen auf Silibinin,im Modell der Phalloidin- und Praseodymvergiftung der Maus nach intravenöser Applikation untersucht. Die Applikation der Prüfsubstanz erfolgte 1 Std. vor Phalloidin bzw. 1 Std. vor und 6 Std., 24 Std. und 48 Std. nach Praseodym. Ausgewertet wurden bei der Phalloidinvergiftung die Uberlebensrate und bei der Praseodymvergiftung verschiedene Serum- und Leberparameter 72 Std. nach Intoxikation.
Bei der Phalloidin-Intoxikation betrug die Überlebensrate nach Silibinin in beiden Dosen 100 %, mit den übrigen Substanzen wurde die Überlebensrate von 40 % bei den unbehandelten, geschädigten Kontrollen nicht überschritten.
Isosilybin erwies sich im Zusammenhang mit der Praseodym-Intoxikation als unverträglicher, so daß die Dosis von 100 mg kg in zwei Teilapplikationen aufgesplittet werden mußte.

Claims (5)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von isosilybinfreiem Silibinin der Formel:
wobei man getrocknete Früchte von Silybum marianum L. Gaertn. von der Hauptmenge des fetten Öles befreit, indem man die Zellen der Früchte durch hohen mechanischen Druck aufsprengt, dann
den noch einen Restölgehalt von 5 bis 10 % aufweisenden Preßrückstand erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert, das Äthylacetat abdampft, hierauf den erhaltenen Trockenrückstand in einer Menge von 2 Gewichtsprozent in der aus Methanol und Wasser bestehenden Unterphase eines ternären Lösungsmittelgemisches aus 95 Gewichtsteilen Methanol, 5 Gewichtsteilen Wasser und 100 Gewichtsteilen Petroläther (Kp. 40 bis 6O0C) löst, zur Entfernung flockiger Feststoffpartikel klarzentrifugiert. und in diesem Lösungsmittelsystem den Trockenrückstand der multiplikativen, gleichförmigen Verteilung im Gegenstrom unterwirft, wobei das gesamtfließende Volumenverhältnis von Oberphase/Unterphase gleich 1 : 1 erhalten bleibt, und anschließend aus der abfließenden Unterphase durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne ein 70 bis 80%iges Polyhydroxyphenylchromanongemisch (Silymarin 1-IV= Silymarin I-IV-Gruppe) als bräunliches Pulver isoliert, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene bräunliche
Pulver in der 3-5 fachen Gewichtsmenge Methanol suspendiert, die erhaltene Suspension unter Rühren zum Sieden erhitzt,
anschließend etwa 1/3 bis 2/3 des Methanols unter vermindertem Druck entfernt,
das Konzentrat bei Raumtemperatur stehenläßt das dabei ausgefallene Produkt abfiltriert, 1 - 3 mal mit möglichst wenig kaltem Methanol wäscht, trocknet, in der 40 - 60 fachen Gewichtsmenge Essigester unter Erhitzen löst, mit Aktivkohle unter Rückflußbedingungen behandelt, von der Aktivkohle abfiltriert, unter vermindertem Druck das Filtrat auf etwa 1/10 des ursprünglichen Volumens einengt,
das Konzentrat unter starkem Rühren mit etwa 1/10 des Volumens des Konzentrats an Methanol versetzt, einige Stunden bei Raumtemperatur stehenläßt vor dem Abnutschen des ausgefallenen Produktes mit einem Intensivmischer aufrührt,
das abgesaugte Produkt 1 - 3 mal mit wenig Essigester nachwäscht und im Vakuum trocknet.
2. Verfahren zur Herstellung von isosilybinfreiem Silibinin der Formel:
wobei man getrocknete Früchte von Silybum marianum L. Goertn. von der Hauptmenge des fetten Dies befreit, indem man die Zellen der Früchte durch hohen mechanischen Druck aufsprengt, dann
den noch einen Restölgehalt von 5 bis 10 % aufweisenden Preßrückstand erschöpfend mit Äthylacetat extrahiert,
das Äthylacetat abdampft, hierauf den erhaltenen Trockenrückstand in einer Menge von 2 Gewichtsprozent in der aus Methanol und Wasser bestehenden Unterphase eines ternären Lösungsmittelgemisches aus 95 Gewichtsteilen Methanol, 5 Gewichtsteilen Wasser und 100 Gewichtsteilen Petroläther (Kp. 40 bis 60pC) löst, zur Entfernung flockiger Feststoffpartikel klarzentrifugiert. und in diesem Lösungsmittelsystem den Trockenrückstand der mul tipi ikati ven, gleichförmigen Verteilung im Gegenstrom unterwirft, wobei das gesamt+" fließende Volumenverhältnis von Oberphase/Unterphase gleich 1 : 1 erhalten bleibt, und anschließend aus der abfließenden Unterphase durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne ein 70 bis 805Siges Polyhydroxyphenylchromanongemisch (Silymarin I-IV- = Silymarin I-IV-Gruppe) als bräunliches Pulver isoliert, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Gewichtsteil des erhaltenen bräunlichen Pulvers, welches nachstehend als Mengenbezug genommen wird, in 0,7 bis 1,5 Gewichtsteilen wassergesättigtem Ethylacetat suspendiert, und die erhaltene Suspension ein bis zwei Tage stehen läßt und den Niederschlag absaugt,
b) den erhaltenen Niederschlag mit 0,07 bis 0,15 Gewichtsteilen kaltem wassergesättigten Ethylacetat wäscht und bei 30 bis 50 C im Vakuum trocknet,
c) dieses Produkt in 30 bis 50 Gewichtsteilen trockenem (wasserfreiem) Ethylacetat in der Siedehitze löst, mit 0,2 bis 0,4 Gewichtsteilen Aktivkohle zwei Stunden am Rückfluß behandelt, filtriert und das Filtrat bei 30 bis 50 0C im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von ca. 3,330 Liter einengt,
d) zu dem Konzentrat 0,5 bis 0,8 Gewichtsanteile wassergesättigtes Ethylacetat zugibt, das ausgefallene Silibinin nach 5 bis 10 Stunden abfiltriert und
e) das Silibinin in 0,9 bis 1,5 Gewichtsteilen technischem Ethylacetat suspendiert, erneut filtriert, im Vakuum bei 30 bis 50 C vortrocknet, das vorgetrocknete Produkt vermahlt und erneut bei 30 bis 50 0C im Vakuum trocknet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) ein Gewichtsteil des bräunlichen Pulvers in 0,9 Gewichtsteilen wassergesättigtem Ethylacetat suspendiert, 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt und den erhaltenen Niederschlag absaugt,
b) den Niederschlag mit 0,09 Teilen kaltem wassergesättigtem Ethylacetat wäscht und 48 Stunden bei 40 C im Vakuum trocknet,
c) das erhaltene Produkt in 36 Gewichtsteilen trockenem Ethylacetat in der Siedehitze löst, mit 0,36 Gewichtsteilen Aktivkohle z\i/ei Stunden am Rückfluß erhitzt, filtriert und bei 50 C im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von 3,33 Liter einengt ,
d) zu dem Konzentrat bei Raumtemperatur 0,6 Geu/ichtsteile wassergesättigtes Ethylacetat gibt, 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt und das ausgefallene Produkt abfiltriert,
e) dieses Produkt zweimal in jeweils 1,8 Gewichtsteilen technischem Ethylacetat suspendiert und filtriert, 24 Stunden im Vakuum bei 40 0C vortrocknet, vermahlt und 48 Stunden im Vakuum bei 40 0C nachtrocknet.
4. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend isosilybinfreies Silibinin, gegebenenfalls in einem pharmazeutischen Träger und/ oder zusammen mit einem Hilfsstoff.
5. Verwendung von isosilybinfreiem Silibinin zur Behandlung von Leberzirrhosen und toxisch-metabolischen Leberschäden.
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