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Verwendung von Extrakten von Pflanzen der
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Art Prunus
Beschreibung Die Erfindung betrifft ein
neues Arzneimittel mit bemerkenswerten antiphlogistischen Eigenschaften. Zur Bekämpfung
von entzündlichen Prozessen sind bereits eine große Anzahl von Substanzen vorgeschlagen
worden. Unter den bekannteren Substanzen können beispielsweise die Steroidderivate,
die Pyrazolinderivate, die Anthranilsäurederivate etc. genannt werden. Trotz ihrer
sehr günstigen Wirkung bei der Behandlung von entzündlichen Prozessen - was durch
ihre umfangreiche Verwendung unter Beweis gestellt wird - haben alle derzeit verfügbaren
Substanzen Nachteile, die die Vorteile, die sich aus ihrer antiphlogistischen Wirkung
ergeben, in großem Ausmaß beschränken. Dabei handelt es sich um die bekannten unerwünschten
Nebenwirkungen der Steroidderivate und den mehr oder weniger starken Angriff der
Derivate des Pyrazolins und der Anthranilsäuren auf den Magen.
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Aufgabe der Erfindung ist es daher, neue entztlndungshemmende bzw.
antiphlogistische Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, die besser auf die Notwendigkeiten
der Praxis anworten als die derzeit in Betracht gezogenen Arzneimittel und zwar
insbesondere aufgrund ihrer ursprünglichen Herkunft, ihrer vollständigen Unschädlichkeit
und ihrer perfekten Magenverträglichkeit.
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In der FR-PS 2273353 wird ein Verfahren zur ursprünglichen Extraktion
von Pflanzen der Art Prunus der Familie der Rosaceen und insbesondere von Prunus
Wallitchi (Steud.), Prunus Javanica (Teysh. und Binn.), Prunus Arborea (bs.) Kalkm,
Prunus Lusitanica L., Prunus Africana (Hook) F. Kalkm oder Pygeum Africanum (Hook)
beschrieben. Durch dieses Verfahren kann man einen Extrakt von Pflanzen erhalten,
der aktivierende Eigenschaften für enzymatische Reaktionen bei der Eliminierung
von Zellgiften, sowie analeptische Eigenschaften aufweist.
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Nach Durchführung von ausgedehnten Untersuchungen über die pharmakologischen
und klinischen Eigenschaften des nach dem Verfahren dieser Patentschrift erhaltenen
Extrakts von Pflanzen der Art Prunus wurde festgestellt, daß dieser Extrakt auch
andere überraschende Eigenschaften besitzt, nämlich eine ausgeprägte entzündungshemmende
bzw. antiphlogistische Aktivität, die von einer erheblichen Verminderung des Harnstoffgehalts
im Blut begleitet ist. Weiterhin hat dieses Arzneimittel eine erheblich Antiaggregationsaktivität
gegenüber Thrombocyten.
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Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von Extrakten von
Pflanzen der Art Prunus. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel
mit antiphlogistischer Aktivität.
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Die erfindungsgemäßen Arzneimittel auf der Grundlage von Pflanzenextrakten
werden in der Weise erhälten,daß man die Pflanze in einer ersten Stufe mit einem
Liquid - torzugsweise Palmöl und/oder Erdnußöl- - behandelt und anschließend die
Fettsäuren mit Alkali in die Seife bzw.das Salz überführt. Das Produkt wird sodann
aus der nicht in die Seife umgewandelten Masse durch ein Lösungsmittei extrahiert,
das vorteilhafterweise aus einem Kohlenwasserstoff und/oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff
besteht.
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Nach einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird der Pflanzenextrakt
von Prunus von Asien oder von Prunus Africana in eine galenische Form mit verzögerter
Wirkung gebracht.
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Im nachfolgenden Beispiel wird die Erfindung näher erläutert.
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Das Beispiel enthält auch Ergebnisse von pharmakologischen und klinischen
Tests, die die überraschenden antiphlogistischen Eigenschaften des erfindungsgemäßen
Arzneimittels zeigen.
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Herstellungsbeispiel Erste Stufe: In eine Extraktionsvorrichtung,
die mit einem doppelten Heizmantel und einem Rührer versehen ist, werden 100 kg
getrocknete und zerriebene Rinde von Prunus und sodann 800 1 Palmöl gegeben. Es
wird 5 Stunden bei einer Temperatur in der Gegend von 500C gerührt. Am Ende dieser
Zeitspanne wird die lipidreiche Fraktion in einer Zentrifuge abgetrennt. Das Rindenpulver
wird ein zweites Mal mit 600 1 Palmöl im Verlauf von 5 Stunden extrahiert, und die
zwei angereicherten Extrakte werden vereinigt.
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Zweite Stufe: Der angereicherte Extrakt wird mit wäßriger Kaliumhydroxydlösung
bis zur alkalischen Reaktion gegenüber Phenolphtalein versetzt. Es wird 3 Stunden
lang gerührt, wobei mit mehreren Proben die Reaktion gegenüber Phenolphtalein geprüft
wird.
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Es werden sodann 30 1 Wasser zugesetzt, und es wird dann zur Klärung
auf einer Trennvorrichtung vom Westphalia-Typ gerührt.
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Dritte Stufe: Es wird mit viel Wasser gewaschen, die nicht in die
Seife überführte Masse wird mit 1001 Hexan extrahiert.Der angereicherte Kohlenwasserstoff
wird abgetrennt und mit 2 kg Entfärbungskohle behandelt. Es wird filtriert und Uber
Natriumsulfat getrocknet und sodann zur Trockene eingedampft.
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Identifizierung der getrockneten und pulverisierten Rinde von Prunus
1) Eine kleine Menge der pulverisierten Rinde wird mit 2 Tropfen Wasser und einer
Natriumhydroxydpastille in ein Röhrchen
eingebracht. Das Röhrchen
wird erhitzt. Es bilden sich rote Dämpfe, die sich als bordeauxroter Ring auf der
Innenwand abscheiden.
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2) Eine kleine Menge der pulverisierten Rinde wird in der Wärme mit
2 ml Chloroform gewaschen. Das Chloroform wird abfiltriert und mit einigen Tropfen
Essigsäureanhydrid versetzt. Sodann wird fortschreitend 1 ml Schwefelsäure auf die
Innenwand des Röhrchens aufgebracht.
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An der Trennoberfläche der Chloroformphase bildet sich ein rosa Ring,
der sich hellgrün färbt.
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Die Aktivität des Arzneimittels auf der Basis von Prunusextrakten
gemäß der Erfindung wird anhand von pharmakologischen und klinischen Untersuchungen
bestätigt, die nachfolgend beschrieben werden. Diese Versuche sind lediglich zum
Zwecke der Veranschaulichung angegeben.
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Pharmakologische Untersuchungen Untersuchung der antiphlogistischen
Aktivität I. Dextranödem bei der Ratte Prinzip: Die Injektion von Dextran auf intraperitonealem
Weg in die Ratte ruft eine generalisierte Entzündungsrekation hervor, die durch
antiphlogistische Substanzen vermindert werden kann (Methode von Courvoisier und
Ducrot 1955).
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Tiergut: Es werden männliche oder weibliche satten vom Stamm Wistar
AF. Han. EOPS mit einem ungefähren Gewicht von 150 g verwendet.
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Methode: Das Dextran wird der Ratte intraperitoneal in einer Menge
von 30 mg pro kg Körpergewicht des Tieres oder in Form von 0,5 ml einer 6 %igen
Lösung in3iziert. Die antiphlogistischen Substanzen werden 30 Minuten nach der Injektion
des Dextrans auf subcutanem Wege und mit einem Volumen von 1 ml/100 g verabreicht.
Das Modem wird während der ganzen 30 Minuten durch Messung der Dicke der Hinterpfote
der Ratte mittels eines kreisförmigen Mikrometers mit einer Abstufung von 0,05 mm
gemessen. Die vor der In3ektion des Dextrans gemessene Dicke der Pfote wird von
den gemessenen Werten nach dieser Injektion abgezogen, wodurch die Aufschwellung
erhalten wird, die nur auf das Entzthidungsödem zurückzuführen ist. Das Maximum
der Odemaufschwellung liegt in den meisten Fällen bei 70 Minuten nach der ln3ektion,
und es erreicht 3 mm (im Vergleich zu den Kontrolltieren).
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Ergebnisse Tabelle 1
| Zeit nach der Injektion |
| gemessener 0 30 Min. 60 Min. 90 Min. 120 |
| Min. |
| Kontrolltiere 5 5,5 6,4 8,1 8 |
| mit Cortisonacetat be- 5 5,5 6 6,5 6,6 |
| handelte Tiere 5 5,5 6 6,5 6,4 |
| mit Chlorpromazin be- |
| handelte Tiere 5 5,4 5,8 5,8 5,7 |
| Tiere, die mit dem erfin- |
| dungsgemäßen Extrakt von 5 5,5 5,8 5,9 5,7 |
| Prunus behandelt wurden |
| (10 mg pro kg Tier) |
Die in der Tabelle I angegebenen Werte stellen die Mittelwerte
von Messungen jeweils mit zehn Ratten dar. Die mit dem Prunusextrakt erhaltenen
Effekte sind vollständig mit denjenigen identisch, die beispielsweise mit Chlorpromazin
erhalten werden.
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II. Entzündung durch eine entzündungserregende Zubereitung: Crotonöl
+ Olivenöl Prinzip: Die Injektion des entzündungserregenden Gemisches: Crotonöl
+ Olivenöl in die Rückenhaut der Tiere ruft Gefäßerweiterungen, einzelne Blutflecken
und Streifen von Hämorragien hervor. Diese Manifestationen werden durch Behandlung
mit den antiphlogistischen Substanzen vermindert oder behoben.
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Tiergut: Männliche oder weiße Albinomäuse mit einem mittleren Gewicht
von 20 bis 22 g.
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Methode: In die Rückenhaut des Tieres wird 0,1 ml einer entzündungserregenden
Zubereitung mit folgender Zusammensetzung injiziert: Crotonöl: 1 Volumenteil Olivenöl:
3 Volumenteile Die zu schützenden Tiere erhalten auf oralem Weg eine Stunde vor
der Injizierung der entzündungserregenden Zubereitung 0,20 mg Prunusextrakt gemäß
der Erfindung. Es werden drei Versuchsreihen mit jeweils drei Tieren durchgeführt.
Jede Reihe enthält folgendes: - eine Vergleichsgruppe - Tiere, welche nur der entzündungserregenden
Wirkung unterworfen worden sind - behandelte Tiere
Ergebnisse:
Die Ergebnisse sind auf der Abschätzung der Intensität der Entzündung aufgebaut,
welche durch die kleinen Gefäße der subcutanen Haut nach der Sektion gegeben wird.
Die Ergebnisse werden anhand folgender Skala angegeben: 0: es ist kein Unterschied
zu den normalen Vergleichstieren festzustellen 1: einfache Gefäßerweiterung 2: Gefäßerweiterung
und isolierte Blutflecken 3: Blutflecken und Streifen 4: isolierte hämorragische
Zonen 5: generalisierte Hämorragie Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II
zusammengestellt:
Tabelle II
| Mittel- |
| Versuch Nr. 1 Versuch Nr. 2 Versuch Nr. 3 wert |
| Tiere Tiere Tiere |
| Nr. 1 Nr. 2 Nr. 3 Nr. 1 Nr. 2 Nr. 3 Nr. 1 Nr. 2 Nr. 3 |
| Vergleichtiere 0 0 0 0 0 0 0 0 0 |
| behandelte unge- |
| schützte Tiere 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 |
| mit Prunusex- |
| trakt beh. Tiere 1 1 2 2 2 1 1 1 1 1,33 |
Wie die Ergebnisse der Tabelle II zeigen auch die hier erhaltenen
Ergebnisse sehr gut den erheblichen antiphlogistischen Effekt der erfindungsgemäßen
Arzneimittel.
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Klinische Untersuchungen A. AntiDhlogistische Wirkung 125 Männer mit
entzündlichen Zuständen des Genitaltrakts werden im Verlauf von 4 Wochen mit dem
erfindungsgemäßen Arzneimittel mit einer Dosis von 120 ml pro Tag behandelt.
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111 Personen - oder 89 96 der behandelten Patienten - erfahren eine
spektakuläre Verbesserung, nämlich eine rasche Erhöhung des Urindurchgangs in der
Harnröhre und eine Linderung (welche nach dem 3. Behandlungstag festgestellt wird)
des Miktionsschmerzes.
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B. Variierung des Harnstoffgehalts im menschlichen Blut Die Beobachtungen
werden mit Männern durchgeführt, die Entzündungen der Harnleiter und der Harnröhre
haben.
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In der folgenden Tabelle III sind die Ergebnisse von 15 behandelten
Männern im Alter von 50 bis 73 Jahren zusammengestellt.
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Die angewendete Behandlung bestand in einer Verabreichung von 120
mg Extrakt von Prunus Arborea pro Tag im Verlauf von 28 Tagen auf dem oralen Weg.
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Tabelle III Harnstoff Wert mg/l Patient Nr. vor der Behandlung nach
der Behandlung 1 300 320 2 450 390 3 330 310 4 520 470 5 400 390 6 370 300 7 470
450 8 400 320 9 580 460 10 540 440 11 720 350 12 600 550 13 390 320 14 490 420 15
380 320 Insgesamt 6940 5810 Mittelwert 462,66 387,33 Die mittlere Verminderung nach
der Behandlung liegt in der Gegend von 16 ,.
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Im Hinblick auf die pharmakologischen und klinischen Eigenschaften
sind die erfindungsgemäßen Arzneimittel als Antiphlogistika der Wahl anzusehen.
Ihre Wirkung der Verminderung des Harnstoffgehalts und ihre Aktivität gegen eine
Aggregation von Thrombocyten ordnet sie in die ersten Arzneimittel des Jahrzehnts
ein.
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Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können für sich (120 mg pro Tag,
im Mittel, für Erwachsene) oder zusammen mit anderen
Arzneimitteln
und den verschiedenen geeigneten Verabreichungsformen und insbesondere in der Form
von Arzneimitteln mit Retardeffekt (beispielsweise in Form von Kapseln oder mit
einer geeigneten Umhüllung versehen) verabreicht werden.