DE1915497C3

DE1915497C3 - Arzneimittel mit hypolipidaemischer und hypocholesterinaemischer Wirksamkeit

Info

Publication number: DE1915497C3
Application number: DE1915497A
Authority: DE
Inventors: Le Hao Dong; Robert Granger; Andre Orsetti; Charles Ricci; Raymond Sarbach; Dimitri Yavordios
Original assignee: Institut De Recherche Scientifique (irs) Sa Chatillon-Sur-Chalaronne Ain (f Behrens D Dr-Ing Pat-Anwaelte 8000 Muenchen
Current assignee: Institut De Recherche Scientifique (irs) Sa Chatillon-Sur-Chalaronne Ain (f Behrens D Dr-Ing Pat-Anwaelte 8000 Muenchen
Priority date: 1968-03-27
Filing date: 1969-03-26
Publication date: 1974-09-05
Also published as: DE1915497B2; FR7238M; DE1915497A1; BE730442A; OA03864A; SE357744B

Description

Die Erfindung betrifft ein enteral verabreichbares 10 es als Wirkstoff das p-Chlorphenoxybuttersauresalz

Arzneimittel mit hypolipidaemischer und hypocho- des Pyridoxins, Pyridoxamins oder Pyndoxals enthalt,

lesterinaemischer Wirksamkeit bei atheromatischen Die Wirkstoffe des neuen Arzneimittels entsprechen

Erscheinungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß der Formel

HO-CH

OH

in der R für die Gruppe -CH₂OH, -CH₂NH₂ oder —CH O steht.

Pyridoxin-p-chlorphenoxyisobutyrat und die p-Chlorphenosyisobutyrate der anderen Vitamin-B₆-Faktoren, nämlich Pyridoxamin und Pyridoxal, sind hypocholesterinaemisch und hypolipidaemisch wirksam und besitzen gleichzeitig die biologischen und pharmakodynamischen Eigenschaften von Vitamin B₆.

Die verschiedenartigen pharmakologischen Wirkungen von Vitamin B₆ sind bekannt. Seine Bedeutung für den Fettsäurestoffwechsel und die Verhütung der Arteriosklerose wurde bereits nachgewiesen. Diese Wirkung findet vor allem an der Arterienwand statt (Teilnahme an der Synthese der ungesättigten Fettsäuren und Entgegenwirken der Akkumulierung von Mucopolysacchariden in der Arterienvand). p-Chlorphenoxyisobuttersäure wirkt ebenfalls hypocholesterinaemisch und hypolipidaemisch und ist zur Zeit eines der wirksamsten und am besten tolerierten Arzneimittel aus dieser therapeutischen Klasse.

Es war zwar naheliegend, die Wirkungsweise dieser beiden Stoffe zu kombinieren und auf diese Weise gleichzeitig auf den Plasmaspiegel der Lipide und auf die Arterienwand einzuwirken, überraschend war aber, daß die Eigenschaften des Vitamins B₆ vor allem auf der Ebene der Leber und des allgemeinen Stoffwechsels eine bessere Ausnutzung der p-Chlorphenosyisobuttersäure ermöglichen, die Vitamin-B₆-Kornponente also die p-Chlorphenoxyisobuttersäurekomponente synergistisch verstärkt. Versuche mit Ratten haben ergeben, daß der Triglyceridspiegel durch Pyridoxin-p-Chlorphenoxyisobutyrat überraschend stark herabgesetzt wird, während die Einzelkomponenten Pyridoxin und Chlorphenoxyisobuttersäure eine geringfügige Erhöhung bewirken.

Die therapeutische Verwendung in der Humanmedizin von Pyridoxin- oder Pyridoxamin- oder Pyridoxal-p-chlorphenoxyisobutyrat beruht in erster Linie auf seinen antilipidaemischen und hypocholesterinaemischen Eigenschaften. Die Wirkstoffe werden allein oder in verträglicher Kombination verabfolgt und in der für Heilmittel üblichen Weise dosiert. übliche Applikationsformen sind Tabletten, Kapseln, Granulate, Lösungen, Suspensionen oder Suppositorien.

CH₃

— ^c — ^cocr

CH₃

So werden z.B. zur Behandlung von atheromatischen Erscheinungen verbunden mit Fettstoffwechselstörungen, Koronarinsuffizienzsyndromen, Störungen der Cerebraldurchblutung und der Netzhautdurchblutung und Arterienentzündungen im Durchschnitt täglich 6 bis C Tabletten gegeben. Die Tabletten enthalten vorzugsweise 400 mg Wirkstoff und sollen auf 2- oder 3mal verteilt nach der Mahlzeit eingenommen werden.

Herstellung von Pyridoxin-p-chlorphenoxyisobutyrat

In einem 100-cm³-Erlenmeyerkolben mit Schliffstopfen wurden 5,365 g (0,025 Mol) p-Chlorphenoxyisobuttersäure vorgelegt,mit 60 cm³ Methanol versetzt und unter Schütteln gelöst. Es wurden 4,229 g (0,025MoI) Pyridoxinbase zugegeben und gerührt. Die Lösung enthielt einige Verunreinigungen und wurde filtriert. Das Filtrat wurde in einem rotierenden Verdampfer eingedampft und das Produkt im Vakuumtrockner bei 40° C zu Ende getrocknet.

Erhalten wurde ein blaßgelbes Pulver, löslich in absolutem Äthanol und Methanol und unlöslich in Wasser, Äther, Benzol, Petroläther und Chloroform.

Bruttoformel C₁₈H₂₂O₆ClN, Molekulargewicht 383,77, Pyridoxinbase 44,08%, p-Chlorphenoxyisobuttersäur'e 55,92%.

Schmelzpunkt (M e 111 e r): 129°C; Feuchtigkeitsgehalt (Karl Fische r): 0,53%.

Das UV-Absorptionsspektrum einer Pyridoxinp-chlorphenoxyisobutyratlösung entsprechend 1 g Pyridoxinbase je 100 crn³ zeigte ein Maximum bei 224 bis 290iri|jtm und ein Minimum bei 218 bis 252 m μΐη.

Pharmazeutische Zubereitungen

A) Tabletten
Pyridoxin-p-chlorphenoxy- 0,350 g

isobutyrat
Lactose

Polyvinylpyrrolidon (PVP)
Alginsäure
Kartoffelstärke
Magnesiumstearat

in der für eine
Tablette ä etwa
0,680 g üblichen
Menge

Auf Methacrylatbasis

aufgebautes Polymerisat
Talk ~

das Gewicht der dragierten Tablette war praktisch unverändert 0.680 g

B) Gelatine-Kapseln

0.350 a

>5

Pyridoxin-p-chlorphenoxyisobutyrat

Lactose ad 1 Kapsel

PVP

Maisstärke

Fein verteiltes SiO₂

Magnesiumstearat

C) Suppositorien

Pyridoxin-p-chlorphenoxyisobutyrat 0.400 g Halbsynthetische Glyceride für 1 Suppositorium ä 3 g.

Pharmakologische Eigenschaften

Es wurden die Änderungen der normalen Cholesierinaemie und der Lipidaemie bei Ratten unter der Einwirkung von Pyridoxin-p-chlorphenoxyisobulyrat bestimmt. Hierzu wurden die Ratten 10 Tage lang behandelt; darauf wurden das Gesamlcholesterin und die Gesamtlipide im Blut bestimmt.

Arbeitsweise

30 männliche Ratten Charles River, Körpergewicht etwa 200 g. wurden in drei Gruppen ä 10 Ratten aufgeteilt. Eine dieser Gruppen (Gruppe A) diente zur Kontrolle und erhielt den Träger (Vehikel) oral appliziert, und zwar 0,5 cm³,100 g 0,5%ige Carboxymethylcellulose. Den beiden anderen Gruppen (B und C) wurde oral Pyridoxin - ρ - chlorphenoxyisobutyrat (CPIBP), suspendiert in 0,5%iger Carboxymethylcellulose, in einer Dosis von 200 bzw. 400 mg/kg appliziert.

Diese Behandlung wurde 10 Tage lang täglich wiederholt. Nach beendeter Behandlung waren zwei Ratten der Kontrollgruppe und eine Ratte der mit CPIBP in einer Dosis von 400 mg/kg behandelten Gruppe gestorben (Unfälle, die auf das Mästen zurückzuführen waren).

Am 11. Tage wurden Blutproben in der Höhe der Aorta abdominalis entnommen, um die Gesainieholesterinaemie und die Gesamtlipide zu bestimmen.

Ergebnisse

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle und der Zeichnung 1 zusammengefaßt. In der Zeichnung bedeutet A die Kontrollgruppe, B die mit ΓΡΙBP (200 mg. kg) behandelte Versuchsgruppe, C die mit CPIBP (400 mg/kg) behandelte Versuchsgruppe und B die Fehlergrenzen des Mittelwertes in 95% der Fälle.

Gesamtcholesterin.
Gesamtlipide

Knntrol	Ie	Fehler grenzen bei 95%	200 mg kg	-	Tag	CP	BP 4(K) mg/kg	Tag
Mittelwert J! " :,r.	±0.15 ±0,75	Mittelwert g "no		Fehler grenzen bei ^l)?"o		Mittelwert g"'(,u	Fchler- cren/en bei 95'Vo
1,05 3.76	0.73 1.14	i:0.08 ±0.17		0.68 1,31	±0,12 ±0.12

Diese Ergebnisse zeigen, daß CPlBP in einer Dosis von 200mg/kg/Tag die Cholesterinaemie um 30,5 und die Lipidaemie um 69.5% verringert. Bei der Dosis von 400 mg/kg/Tag beträm die Verminderung 35.5 bzw. 65%.

Pyridoxin-p-chlorphenoxyisobutyrat besitzt also hypocholesterinaemische und hypolipidaemischc Eigenschaften, wenn es 10 Tage lang in einer Dosis von 200 bzw. 400 mg/kg/Tag verabfolgt wird.

Vergleichsversuche

Es wurden Vergleichsversuche über die hypocholesterinaemisehe und hypolipidaemische Wirkung von Pyridoxin, p-ChlorphenoxyisobuUersäure und Pyridoxin-p-chlorphenoxyisobutyrat durchgeführt. Als Versuchstiere dienten Ratten.

Durchführung der Versuche

40 männliche Wisiar-Ratten mit Körpergewicht IHO bis 200 g wurden in vier Gruppen zu je zehn Individuen aufgeteilt. Die Versuchstiere erhielten täglich mit Hilfe einer Magensonde in einem Volumen von 5 cm·¹/kg:

Gruppe T (Kontrolle):

Eine wäßrige. 0.5%ige Carboxymethylccllulose-Lösung;

45

fco Gruppe A:

200 mg/kg Pyridoxin-p-chlorphenoxyisobutyrat. suspendiert in der Carboxymethylcellulose-Lösung;

Gruppe B:

112 mg/kg p-Chlorphenoxyisobuttersäure. suspendiert in der Carboxymethylcellulose-Lösung:

Gruppe C:

88 mg, kg Pyridoxin suspendiert in der Carboxymethylcellulose.

Die eingesetzten Mengen p-Chlorphenoxyisobuttersäure (.112 mg) und Pyridoxin (88 mg) entsprechen den eingesetzten 200 mg Pyridoxin-p-chlorphenoxyisobutyrat.

Die Behandlung wurde ohne Unterbrechung durchgeführt mit Ausnahme des 16.. 25. und 26. Tages, an dem sie nicht stattfinden konnte: Versuchsdauer 36 Tage. Die Ratten wurden zweimal wöchentlich gewogen und die Mengen der verabfolgten Produkte den beobachteten Gewichlsänderungen angepaßt.

An den Tagen 0. 7. 15. 24 und 35 wurden der Triglycerid- und Cholesterin-Spiegel des Blutes bestimmt: das Blut wurde den Ratten unter Betäubung entnommen.

Die Triglyceride wurden nach der Methode von L a r t i 11 ο t - - V ο g e 1 bewertet.

Ergebnisse

Hinsichtlich der Gewichtsveränderung gab es keine bezeichnenden Unterschiede zwischen den behandeilen Tieren und den Tieren der Kontrollgruppe.

Die Triglycerid-Ergebnisse sind in der Zeichnung 2 wiedergegeben. Die Kurven zeigen die Mittelwerte Tür die beobachteten Änderungen in jeder Gruppe in Abhängigkeit von der Zeit.

Eine Erhöhung des Triglycerid-Spiegels bei den Kontrolltieren. eine sehr wenig ausgeprägte Erhöhung bei den mil p-Chlorphenoxyisobuttersäure (B) und bei den mit Pyridoxin (C) behandelten Tieren und eine Senkung des Triglyceridspiegels bei den mit dem eründungsgemäßen Mittel Pyridoxin-p-chlorphenoxyisobulyrat behandelten Tieren (A).

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentanspruch:

Enteral verabreich bares Arzneimittel mit hypolipidaemischer und hypocholesterinaemischer Wirksamkeit bei atheromatischen Erscheinungen, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff das p-Chlorphenoxybuttersäuresalz des Pyridoxine, Pyridoxamins oder Pyridoxal enthält.