DE2451933C2

DE2451933C2 -

Info

Publication number: DE2451933C2
Application number: DE2451933A
Authority: DE
Inventors: Arvind Lavji Indianapolis Ind. Us Thakkar
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1973-11-05
Filing date: 1974-10-31
Publication date: 1988-06-09
Also published as: FR2249666B1; CA1023270A; DE2451933A1; BE821718A; FR2249666A1; IE39850B1; US3920809A; ZA745870B; GB1487638A; AU7343074A; PH12320A; IE39850L; IL45717A0; IL45717A

Description

In US-PS 35 07 885 werden bereits 1-Hydroxy-3-alkyl- 6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, dessen Ether und Ester als Zwischenprodukte zur Herstellung von delta⁸- oder delta⁹-Tetrahydrocannobinolen (delta⁸- oder delta⁹-THC) beschrieben. Über eine mögliche pharmazeutische Wirksamkeit dieser Verbindungen wird darin jedoch nichts berichtet.

Es ist weiter auch bekannt, daß sich Polyvinylpyrrolidon (PVP) zur Erhöhung der Löslichkeit aromatischer Verbindungen verwenden läßt, zu denen auch mehrere interessante Arzneimittel gehören. Eine Komplexbildung solcher Wirkstoffe mit PVP wird hierbei vor allem zur Erhöhung ihrer Löslichkeit zur intravenösen Injektion angewandt.

Injektionslösungen dieser Art, die delta⁹-Tetrahydrocannabinol als Wirkstoff enthalten, werden beispielsweise in J. Pharm. Pharmac. 23, 310 (1971) und J. Pharm. Sci. 61, 1106 (1972) beschrieben. Injektionslösungen auf Basis von PVP-Komplexen mit anderen Arzneimitteln sind folgenden Literaturstellen zu entnehmen: J. Pharm. Sci. 61, 400 (1972), J. Pharm. Sci 60, 1281 (1971), 58, 1505 (1969), 59, 937 (1970) und 60, 33 (1971), J. Am. Chem. Soc. 83, 3169 (1961), J. Am. Pharm. Assoc., Sci. Ed. 43, 393 (1954) und 43, 398 (1954), J. Pharm. Sci. 55, 1323 (1966) und 58, 538 (1969) sowie Bull. Parent Drug Assoc. 23, 83 (1969).

In US-PS 36 73 163 wird ein Copräzipitat von Acronycin mit Polyvinylpyrrolidon beschrieben, wodurch sich eine Dosierungsform mit besserer Löslichkeit ergibt.

Delta⁹-THC und andere, damit strukturell verwandte Verbindungen natürlichen oder synthetischen Ursprungs sind als äußerst unlöslich in wäßrigen Medien bekannt. Die Bestimmung der pharmakologischen Wirksamkeit dieser Verbindungsgruppe bei oraler Verabreichung ist daher immer problematisch, da sich keine sicheren Angaben über das Ausmaß der Absorption dieser Wirkstoffe nach oraler Verabreichung machen lassen. Arzneiliche Dispersionen von Dibenzo[b,d]pyran-9-onen in PVP oder Polyalkylenglykol zur oralen Verabreichung gibt es bisher jedoch nicht.

In DE-PS 24 51 932 werden unter anderem bestimmte 1-Hydroxy- 3-alkyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran--9-one beschrieben, deren in Stellung 3 vorhandene Alkylgruppe unter anderem auch eine verzweigte Alkylgruppe der allgemeinen Formel

sein kann, worin R¹ für Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen steht und R² Wasserstoff oder Methyl bedeutet. Hierbei handelt es sich um neue Verbindungen, die sich durch eine überraschend gute Wirksamkeit bei der Behandlung von an Angstzuständen und/oder Depressionen leidenden Säugetieren auszeichnen.

Wie die bekannten aromatischen Verbindungen mit pharmakologischer Wirksamkeit unter Einschluß von delta⁸- oder delta⁹-THC und Acronycin sind jedoch auch die in obiger DE-PS 24 51 932 erstmals beschriebenen Dibenzo[b,d]pyrane in wäßrigen Medien schlecht löslich, so daß die üblichen Arzneiformen dieser Wirkstoffe bei oraler Verabreichung ein ungenügendes oder unkontrolliertes Ausmaß an Wirkstoffabsorption ergeben.

Aufgabe der Erfindung ist daher nun die Schaffung einer neuen Arzneiform der in DE-PS 24 51 932 beschriebenen neuen Dibenzo[b,d]pyrane, die diesen Verbindungen eine bessere Löslichkeit und somit Absorbierbarkeit im Vergleich zu den bekannten Arzneiformen verleiht und die zugleich eine stabilere Arzneiform mit länger anhaltender Löslichkeit und somit Verfügbarkeit ihres Wirkstoffes darstellt.

Diese Aufgabe wird nun durch eine arzneiliche Dispersion mit einem Gehalt an einem Dibenzo[b,d]pyran gelöst, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie einen Teil eines 1-Hydroxy-3-alkyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[-b,d]pyran-9-ons der allgemeinen Formel

worin R¹ für ein Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen steht und R² Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und 2 bis 20 Teile eines Polyvinylpyrrolidons mit einem Molekulargewicht im Bereich von 10 000 bis 360 000 oder eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht im Bereich von 1000 bis 6000 enthält.

Beispiele für bei den Verbindungen der obigen allgemeinen Formel in Stellung 3 vorhandene verzweigte Alkylgruppen sind 1,1-Dimethylheptyl, 1,1-Dimethylpentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1-Methylbutyl, 1-Methyloctyl, 1-Methylheptyl oder 1-Methylhexyl.

Bevorzugte erfindungsgemäße arzneiliche Dispersionen enthalten 1 Teil 1-Hydroxy-3-(1′,1′-dimethylheptyl)-6,6-di methyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on und 9 Teile entweder eines Polyvinylpyrrolidons oder eines Polyethylenglykols mit Molekulargewichten in den oben angegebenen Bereichen.

Die erfindungsgemäßen Dispersionen werden hergestellt, indem man den jeweiligen Wirkstoff und das Dispersionsmittel (Polyvinylpyrrolidon oder Polyethylenglykol) getrennt löst, und zwar vorzugsweise in einem Lösungsmittel für beide, wie Ethanol, dann beide Lösungen miteinander vermischt und das Lösungsmittel verdampft. Zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen vermischt man dann beispielsweise einen Komplex aus 1 Teil 1-Hy droxy-3-(1′,1′-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a- hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on und 9 Teilen PVP (Molekulargewicht =40 000) mit einer entsprechenden Menge eines geeigneten Hilfsstoffes, wie Stärke, und gibt das erhaltene Gemisch hierauf derart in Teleskop-Gelatinekapseln, daß jede Kapsel 10 mg Wirkstoff enthält. Die Kapseln werden dann Säugetieren verabreicht, die man wegen Angstzuständen und/oder Depressionen oder auch Schmerzen bzw. zur Sedation behandeln muß.

In ähnlicher Weise läßt sich eine wäßrige Suspension aus 5 Teilen Wirkstoff und 45 Teilen Polyethylenglykol (Molekulargewicht =3000) herstellen, die man mit 0,5 Gewichtsteilen eines oberflächenaktiven Mittels versetzt, wie Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Man gibt so viel Wasser zu, daß man eine Endkonzentration von 5 mg Wirkstoff in Form eines Polyoxyethylenkomplexes pro Milliliter Suspension erhält. Die Suspension wird dann oral an Säugetiere verabreicht, die eine derartige Heilmittelbehandlung benötigen.

Die pharmazeutischen Formulierungen von Wirkstoffen der obigen Formel eignen sich als Mittel gegen Angstzustände und/oder Depressionen oder als Analgetica, Sedativa oder Hypotensiva. Die Wirkstoffdosis schwankt von 0,001 bis 100 mg pro Tag und Patient oder von 0,001 bis 25 mg pro Dosis einer wie oben beschrieben hergestellten pharmazeutischen Formulierung.

Die bisher üblichen Kombinationen aus Polyvinylpyrrolidon und Heilmitteln sind ausnahmslos darauf gerichtet, Materialien mit besserer Löslichkeit für eine bessere orale Absorption des Wirkstoffes herzustellen. Überraschenderweise sind nun die Dispersionen aus PVP oder Polyethylenglykol und den Dibenzo[b,d]pyranen der obigen allgemeinen Formel nicht unbedingt löslicher, sondern in der Lage, ihre Löslichkeit über längere Zeitspannen, beispielsweise bis zu 90 Tagen oder darüber, zu bewahren. Das PVP oder das Polyethylenglykol ist offensichtlich in der Lage, eine besondere polymorphe Form des Heilmittels zu stabilisieren, bei dem sich normalerweise in Abwesenheit des Dispergiermittels die lösliche polymorphe Form zu einer weniger löslichen polymorphen Form ändert. So kann man beispielsweise eine zu obiger Suspension ähnliche Suspension herstellen, indem man 10 Teile einer Verbindung der angegebenen allgemeinen Formel, wie 1-Hydroxy-3-(1′,1′-dimethylheptyl)-6,6- dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on, in feinverteiltem amorphem Zustand, wie man ihn nach Eindampfen einer Acetonlösung der Verbindung erhält, verwendet und diese amorphe Verbindung dann mit 1 Gewichtsteil Polyethylensorbitanmonooleat oder einem anderen geeigneten oberflächenaktiven Mittel vermischt. Dieses Gemisch wird mit soviel Wasser versetzt, daß man eine Dosierungsmenge von 5 mg Wirkstoff pro ml erhält. Läßt man die Suspension 4 Tage stehen, dann ändert der Wirkstoff offensichtlich seine kristalline Form und beginnt sich in wäßriger Suspension zu einer polymorphen Form des Wirkstoffes zu verändern, die, wenn überhaupt, nur wenig nach oraler Verabreichung absorbiert wird und daher nur vernachlässigbare Blutspiegel ergibt. Eine nach obigem Verfahren hergestellte Dispersion aus PVP und einem Dibenzo(b,d]pyran-9-on zeigt dagegen keine derartige Rekristallisation, wenn man sie über Zeitspannen von bis zu 4 Tagen in Suspension hält, sondern verbleibt in ihrer leicht absorbierbaren Form. Es kommt daher zu keiner Erhöhung der oralen Absorption und der Wirkstoffwirksamkeit, wenn man pharmazeutische Formulierungen oral verabreicht, die erfindungsgemäß hergestellt wurden, und dies steht im Gegensatz zu in üblicherweise hergestellten pharmazeutischen Formulierungen.

Die in der erfindungsgemäßen arzneilichen Dispersion als Wirkstoffe vorhandenen Verbindungen der angegebenen allgemeinen Formel eignen sich, wie bereits angegeben, zur Behandlung von Angstzuständen und/oder Depressionen bei Säugetieren und auch als Sedativa und/oder Analgetica. Gleiches gilt natürlich auch für die erfindungsgemäßen Dispersionen. Diese Wirksamkeit manifestiert sich in Standard-Laborversuchen.

So ist beispielsweise dl-trans-1-Hydroxy-3-(1′,1′-dimethyl heptyl)6,6-dimethyl-6,6a-β-7,8,10,10aα-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on ein starker Muricid-Hemmer bei Ratten (minimal wirksame Dosis=2,5 mg/kg bei oraler Verabreichung). Beim Miricidrattenversuch handelt es sich um einen Versuch, bei dem Verbindungen mit klinischer Eignung als Antidepressiva oder Appetithemmer bei Säugetieren eine Wirksamkeit zeigen. Die gleiche Verbindung erweist sich hervorragend wirksam zum Beruhigen bzw. zum Zahmmachen septal verletzter Ratten, wobei die minimal wirksame Dosis bei diesem Versuch bei oraler Verarbreichung 1,25 mg/kg beträgt. Dieser Versuch ist ein wertvoller Test zur Ermittlung einer beruhigenden Wirkung (Wirkung gegen Angstzustände) der von Diazepam und Chlordiazepoxid bewirkten Art. Die Futteraufnahme dieser septalgeschädigten Ratten wird nicht verringert, mit Ausnahme bei einer oralen Dosis von über 5 mg/kg. Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel sind daher anderen Heilmitteln mit ZNS-depressiver Wirkung überlegen, da sich diese Wirkungen sowohl bei septal geschädigten Ratten als auch bei muriciden Ratten bei Dosen feststellen lassen, die ziemlich unter denjenigen liegen, bei denen es zu einer Appetithemmung kommt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel sind auch wirksam im sogenannten Mäuserecktest, einem zur Ermittlung analgetischer Wirkung üblichen Test. So erhält man besonders bei Verwendung von di-trans-1-Hydroxy-3-(1′,1′-dimethyl heptyl)-6,6-dimethyl6,6aβ,7,8,10,10aα-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on in einer oralen Dosis von 5 mg/kg eine 61prozentige Hemmung des Reckens bei 90 Minuten und eine 100prozentige Hemmung des Reckens bei 180 Minuten. Bei höheren Dosen wirkt diese Verbindung sowohl bei Mäusen als auch beim Hund sedativ.

Die minimal wirksamen Dosen, die bei Untersuchungen von septalgeschädigten Ratten und mit muriciden Ratten nach Verabreichung von Verbindungen aus der angegebenen allgemeinen Formel erhalten wurden, gehen aus der folgenden Tabelle hervor:

Tabelle

Minimale wirksame Dosen in mg/kg bei oraler Verabreichung

Claims

1. Arzneiliche Dispersion mit einem Gehalt an einem Dibenzo [b,d]pyran, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Teil eines 1-Hydroxy-3-alkyl-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H- dibenzo[b,d]-pyran-9-ons der allgemeinen Formel worin R¹ für Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen steht und R² Wasserstoff oder Methyl bedeutet, und 2 bis 20 Teile eines Polyvinylpyrrolidons mit einem Molekulargewicht im Bereich von 10 000 bis 360 000 oder eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht im Bereich von 1000 bis 6000 enthält.

2. Dispersion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Teil 1-Hydroxy-3-(1′,1′-dimethylheptyl)-6,6-dime thyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on und 9 Teile eines Polyvinylpyrrolidons mit einem Molekulargewicht im Bereich von 10 000 bis 360 000 enthält.

3. Dispersion nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Teil 1-Hydroxy-3-(1′,1′-dimethylheptyl)-6,6-di methyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on und 9 Teile eines Polyethylenglykols mit einem Molekulargewicht im Bereich von 1000 bis 6000 enthält.