DE2614864A1

DE2614864A1 - Digoxin enthaltendes arzneipraeparat in weichgelatinekapsel zur oralen verabfolgung

Info

Publication number: DE2614864A1
Application number: DE19762614864
Authority: DE
Inventors: Heinz Dr Stumpf
Original assignee: Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
Current assignee: Dr Willmar Schwabe GmbH and Co KG
Priority date: 1976-04-06
Filing date: 1976-04-06
Publication date: 1977-10-13
Also published as: DE2614864B2; DE2614864C3

Description

n Digoxin enthaltendes Arzneipräparat in Weichgelatine-
kapsel zur oralen Verabfolgung " Digoxin wird aus Digitalisglykosiden gewonnen und in der Herztherapie verwendet.
Digoxin enthaltende Arzneipräparate zur oralen Verabfolgung sind in Form von Tabletten bekannt. Diese Präparate haben den Nachteil, daß sich der Wirkstoff in Abhängigkeit von Herstellung und Dauer der Lagerung unvollständig und in wechselnden Mengen im Magen-Darmtrakt auflöst. Dies führt zu einer unterschiedlichen und unvollständigen Resorption und biologischen Verfügbarkeit; vgl. N. Rietbrock, Arzneimittelforschung Bd. 26 (1976), S. 135 und Lancet 1972, S. 303, S. 708 und S. 922.
Zur Verbesserung der Löslichkeit und Resorption von Digoxin ist es bekannt, diese Verbindung chemisch durch Methylierung und Acetylierung zu modifizieren; vgl. K. Wirth, G. Bodem und H.J. Dengler, Aktuelle Digitalisprobleme, Urban und Schwarzenberg, München (1972), Seiten 51 bis 61.
Es sind auch digoxinhaltige Arzneipräparate in Weichgelatinekapseln bekannt, die neben Digoxin gelöst in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, flüssige Polyäthylenglykole sowie Glycerin undloder Propylenglykol enthalten; vgl.
DT-OS 2 513 601. Derartige Präparate haben den Nachteil, daß sie für den pharmazeutischen Gebrauch unübliche (d.h. in DAB7 nicht enthaltene) Bestandteile, wie Dimethylacetamid und Dimethylformamid, enthalten. Es ist nämlich bekannt, daß diese Stoffe zu Lebernekrosen führen können; damit ist ihre Anwendung für Arzneipräparate nicht zu verantworten; vgl.
H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Edition Cantor KG, Aulendorf 1971, Seiten 158 bis 159.
Es sind ferner Digoxin enthaltende Arzneipräparate in Weichgelatinekapseln bekannt, die eine Lösung des Herzglykosids in einem Gemisch von Äthanol, Wasser,Propylenglykol und/ oder Glycerin und flüssigem Polyäthylenglykol enthalten; vgl.
DT-OS 2 436 849. Diese Präparate haben den Nachteil der geringeren chemischen Stabilität des Herzglykosides, denn es ist bekannt, daß allgemein die Hydrolyse von Glykosiden in Gegenwart von Wasser beschleunigt wird; vgl. L. Lachman, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea & Febiger, Philadelphia 1970, S. 683.
Weiterhin ist von Nachteil, daß durch die Flüchtigkeit von Äthanol und Wasser diese im Laufe der Lagerung aus der Kapsel diffundieren. Dies kann zu einer unzulässigen Änderung von Gewicht und Zusammensetzung des Präparates während der Lagerung führen.
Aufgabe der Erfindung war es daher, über längere Zeit ausreichend haltbare digoxinhaltige Arzneipräparate in Weichgelatinekapseln zur oralen Verabfolgung zu schaffen, die sich durch gute Resorbierbarkeit im Magen-Darmtrakt auszeichnen und die arzneibuchübliche Hilfsstoffe enthalten. Diese Aufgabe wird gemäß Anspruchswortlaut gelöst.
Uberraschenderareise wurde gefunden, daß durch die Kombination von Milchzucker, flüssigem und festem Polyglykol, Glycerin und/ oder Propylenglykol, Digoxin stabil in Lösung gehalten werden kann. Diese Lösungen zeichnen sich durch eine hohe und gleichmäßige Auf lösungsgeschwindigkeit im Magen-Darmtrakt aus.
Das erfindungsgemäße Präparat kann folgendermaßen hergestellt werden: 1 Teil Digoxin wird mit 5 bis 100 Teilen Milchzucker, vorzugsweise 10 Teilen Milchzucker, in einer Kugelmühle etwa 1 bis 4 Stunden verrieben. Diese Verreibung muß mindestens 95 96 Anteile mit einer Korngröße unter 0,1 mm (lichte Maschenweite nach DIN 4188, 31. 1) enthalten. Teile beziehen sich auf das Gewicht, sofern nicht anderes angegeben ist.
Die Digoxin-Milchzuckerverreibung wird in ein auf 300 bis 60°C,vorzugsweise auf 50°C,erwärmtes flüssiges Gemisch von flüssigem Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 300 bis 1000, vorzugsweise 400) und festem Polyäthylenglykol (durchschnittliches Molekulargewicht 1500 bis 6000, vorzugsweise 4000), Glycerin und/oder Propylenglykol gegeben und gleichmäßig verrührt.
Das Gewichtsverhältnis von Digoxin zum Gemisch der Polyathylenglykole, Glycerin und/oder Propylenglykol beträgt 1 : 250 bis 1 : 5000, vorzugsweise 1 : 500 bis 1 : 1500.
Dieses Gemisch von Polyäthylenglykolen, Glycerin und/oder Propylenglykol setzt sich folgendermaßen zusammen: Flüssige Polyäthylenglykole 50 bis 98 5', vorzugsweise über 90 5', feste. Polyäthylenglykole 1 bis 20 °»S, vorzugsweise 1 bis 5 5', Glycerin und/oder Propylenglykol 1 bis 20 96, vorzugsweise 2 bis 10 5'.
Das Arzneipräparat der Erfindung kann noch andere übliche Hilfsstoffe, wie kolloidale Kieselsäure, Emulgatoren, Stabilisatoren, sowie andere die Herztherapie unterstützende Wirkstoffe, wie etwa Crataegusextrakt, enthalten.
Es hat sich gezeigt, daß sich die Lösung von Digoxin in dem vorstehend genannten Gemisch gut auf Maschinen zur Füllung von Weichgelatinekapseln verarbeiten läßt. Die We i chgela tinekapseln enthalten 50 bis 250, vorzugsweise 125 µg und 250 teig, Digoxin.
Im folgenden soll an Hand der Auflösungsgeschwindigkeit gezeigt werden, welche Verbesserung durch das Arzneipräparat der Erfindung erzielt wird.
Die Auflösungsgeschwindigkeit von 3 verschiedenen Weichgelatinekapselpräparaten wurde mit Hilfe des Lösungsmodells nach Stricker (vgl. Stricker, H. Pharm. Ind. 33 (1971), Seiten 157 bis 160 und Seiten 446 bis 454 bestimmt. Dazu wurde 1 Kapsel in die vortemperierte Lösekammer mit Magensaft gegeben. Nach jeweils 20 min wurden 7,5 ml Lösung entnommen. Digoxin wurde nach Hydrolyse und dünnschichtchromatographischer Trennung fluorometrisch bestimmt. Kapsel A zeigt das Auflöseverhalten aus Rezeptur 1 des Beispiels 1.
Kapsel B stellt das Auflöseverhalten einer Weichgelatinekapsel dar, die mit einer allgemein üblichen Mischung aus Wachsen, Ölen und Lecithin hergestellt wurde.
Bei Kapsel C wurde als Grundlage Wachse, Öle, Lecithin und Ricinusfettsäureester mit oxyäthyliertem Glycerin verwendet.
Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt.
Tabelle I Gelöster Anteil Digoxin in Gew. -Zeit (min) Kapsel Å KaPsel B Kapsel C 20 64 - 34 27 40 90 70 49 60 100 83 66 Das Arzneipräparat der Erfindung weist nach 8monatiger Lage- rung bei 200C eine Gewichtsveränderung von nur etwa 0,14 % auf.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Die angegebenen Wirkstoffhilfsstoffmischungen werden in Weichgelatinekapseln der Größe 3 minims oval abgefüllt.
Beispiel 1 Digoxin 0,250 mg Milchzucker 4,750 mg Polyäthylenglykol 400 142,000 mg Polyäthylenglykol 4000 3,000 mg Glycerin 5,000 mg 155,000 mg Beispiel 2 Digoxin 0,250 mg Milchzucker 4,750 mg Polyäthylenglykol 400 142,000 mg Polyäthylenglykol 4000 3,000 mg Propylenglykol 5,000 mg Aerosil 25.000 mg 180,000 mg Beispiel 3 Digoxin 0,250 mg Milchzucker 4,750 mg Crataegusextrakt 50,000 mg Aerosil 25,000 mg Polyäthylenglykol 400 142,000 mg Polyäthylenglykol 4000 3,000 mg Glycerin 5*000 mg 230,000 mg

Claims

Patentanst>rilche i1. Digoxin enthaltendes Arzneipräparat in Weichgelatinekapsel zur oralen Verabfolgung, g e k e n n z e i c h n e t durch eine Lösung von Digoxin in einem Gemisch von Milchzukker, flüssigen und festen Polyäthylenglykolen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 300 bis 6000, Glycerin und/oder Propylenglykol.
2. Digoxinhaltiges Arzneipräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis Digoxin zum Gemisch von Polyäthylenglykolen, Glycerin und/oder Propylenglykol 1 : 250 bis 1 : 5000 beträgt.
3. Digoxinhaltiges Arzneipräparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Gemisch von Polyäthylenglykolen, Glycerin und Propylenglykol der Anteil an flüssigen Polyäthylenglykolen 50 bis 98 %, der Anteil an festen Polyäthylenglykolen 1 bis 20 ch, der anteil an Glycerin und/oder Propylenglykol 1 bis 20 % liegt.
4. Verfahren zur Herstellung der Arzneipräparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Digoxin mit Milchzucker fein vermahlt, und die erhaltene Verreibung mit mindestens 95 efv Anteilen mit einer Korngröße unter 0,1 mm in ein auf 30 bis 600C warmes flüssiges Gemisch von flüssigem Polyäthylenglykol vom Mgw. 300 bis 1000, vorzugsweise 400, festem Polyäthylenglykol vom Mgw. 1500 bis 6000, vorzugsweise 4000, Glycerin und/oder Propylenglykol löst.