DE19543271A1

DE19543271A1 - Orales pharmazeutisches Präparat

Info

Publication number: DE19543271A1
Application number: DE19543271A
Authority: DE
Inventors: Istvan Kovacs; Marta Jusztin; Erzsebet Takacs; Zoltan Balazs; Ildiko Kiss; Zsolt Varga; Sandor Jancso; Csaba Heim; Nee Kanya Ildiko Korcsmaros; Erzsebet Erdoehati; Marta Jarabin
Original assignee: Biogal Gyogyszergyar Rt
Current assignee: Teva Pharmaceutical Works PLC
Priority date: 1994-11-21
Filing date: 1995-11-20
Publication date: 1996-06-05
Anticipated expiration: 2015-11-21
Also published as: HU9403328D0; GB2295546B; CZ105495A3; PL182716B1; EP0712631B1; IT1281337B1; SK54495A3; ATA189395A; ATE245994T1; GB9523295D0; EP0712631A3; CZ286686B6; GB2295546A; DE69531389D1; DE69531389T2; CA2145242C; KR100377058B1; PL311430A1; PT712631E; HK1016814A1

Description

Diese Erfindung betrifft ein multiples Emulsionspräkonzen trat, umfassend ein oberflächenaktives Mittel, Ethanol und ein lipophiles und gegebenenfalls ein amphiphiles Lösungsmit tel. Die cyclischen Poly-N-methylierten-undecapeptide, die zu der Familie der Cyclosporine gehören, weisen im allgemeinen immununterdrückende, entzündungshemmende, fungizide und para sitenvernichtende Wirksamkeit auf. Seit der Entdeckung des Cyclosporin A, das die erste isolierte repräsentative Verbin dung davon ist, wurde eine große Vielzahl von natürlich auf tretenden Cyclosporinen isoliert und identifiziert, viele von diesen wurden durch Halbsynthese oder Gesamtsynthese herge stellt.

Die primäre Indikation von Cyclosporin A ist die Verhinderung der Abstoßung von Organtransplantationen. Ein weiteres Gebiet der immununterdrückenden Therapie ist die Behandlung von ernsthaften chronischen Autoimmunerkrankungen (Lupus erythe matosus, Glomerulonephritis, haemolytische Anemie, Myasthenia Gravis, Multiple Sclerose) . Bei einer Organ/Gewebs- Transplantation beginnt die Behandlung der Patienten mit der intravenösen Verabreichung des geeigneten Präparates, und später werden während der Therapie orale pharmazeutische For men verwendet. Im Hinblick auf die zuletzt genannten Präpara te ist es schwierig, die optimale Zusammensetzung zu entwic keln, da aufgrund der chemischen Struktur und der geringen Wasserlöslichkeit von Cyclosporin seine orale Absorption re lativ gering ist. Daher liegt bei der Entwicklung der oralen pharmazeutischen Präparate, die Cyclosporin enthalten, das wichtigste Ziel darin, die Zusammensetzung des Produktes zu kreieren, die zu einer deutlichen Verbesserung der Adsorption des aktiven Bestandteils führt.

Eine Anzahl von Verfahren sind aus der Patentliteratur be kannt, bei denen der aktive Bestandteil in der Mischung von natürlichen pflanzlichen Ölen oder synthetischen Fettsäureestern und verschiedenen Tensiden wie veresterten Polyethylenglycolen, Fettsäuresaccharidestern, Sorbitan- Fettsäureestern aufgelöst wird, wobei dessen Löslichkeit wahlweise durch Zugabe von Ethanol erhöht wird (schweizer Pa tent Nr. 636 013).

Die Formen der pharmazeutischen Zusammensetzungen, die auf obige Weise erhalten werden und das aufgelöste Cyclosporin enthalten, haben das folgende gemeinsame Merkmal: Bei einer Trinklösung stellt der Patient vor der Einnahme ex tempore eine "Öl-in-Wasser" (O/W)-Emulsion her, oder bei einer wei chen Gelatinekapsel wird nach der Auflösung in dem Magensaft eine O/W-Emulsion gebildet und deren Ölphase hält den aktiven Bestandteil in aufgelöster Form. Natürlich ist die Tatsache selbst, daß der aktive Bestandteil in der öligen Phase aufge löst ist, für die Absorption nicht ausreichend, so daß sich das Arzneimittel ebenfalls in dem Magen-Darm-Saft auflöst. Dies wird durch die verwendeten oberflächenaktiven Materiali en sichergestellt, was in der deutschen Patentanmeldung Nr. 3930928 betont wird, die ein Verfahren zur Herstellung eines Mikroemulsions-Prä-Konzentrates beansprucht.

Dieses Präparat umfaßt eine hydrophile Phase und Fettsäuretriglyceride als lipophile Phase und ein oberflä chenaktives Material.

Die Mikroemulsion mit kolloidaler Größe sichert eine große spezifische Oberfläche für den Transfer in die Körperflüssig keiten.

Das Grundproblem bei der Lösung, die vor allem in Trinklösun gen und in weichen Gelatinekapseln vorhanden sind, die in verschiedenen Patenten beschrieben sind, ist zusätzlich zu der begrenzten Absorption die Instabilität der Ölphase, die Fettöle werden ranzig und der unangenehme Geruch der Medizin beeinflußt deren Verwendung. Ein weiterer Nachteil kann das Ausfällen des aktiven Bestandteils oder des Exzipienten bei niedrigen Temperaturen sein. Dies erlaubt keine Lagerung der Zusammensetzung an einem kalten Ort, was sonst im Hinblick auf die chemische Stabilität selbst wünschenswert wäre. Dar über hinaus sind die oberflächenaktiven Materialien, die den größeren Teil der Lösung darstellen, nicht mit dem Gelatine film kompatibel und machen die Herstellung von weichen Gela tinekapseln schwieriger.

Die Stabilitätsprobleme, die mit den Exzipienten und Vehikeln verbunden sind, können durch das Verfahren vermieden werden, das in der ungarischen Patentbeschreibung Nr. 208491 offen bart ist, bei dem der aktive Bestandteil in einer Etha nol/Propylenglycol-Mischung, umfassend Poloxamer als oberflä chenaktives Mittel, aufgelöst wird. Bei Anwendung dieser Lö sung als eine Trinklösung wird eine Suspension erhalten, de ren Teilchengröße ebenfalls nahezu kolloidal ist, und aus dieser Suspension ist der Absorptionsgrad nahezu derselbe wie bei irgendeiner anderen kommerziell erhältlichen Zusammenset zung.

Im Hinblick auf die Formulierung tritt ein anderes Problem auf, denn es ist gut bekannt, daß die Lösungen, die mit einem hydrophilen Lösungsmittel hergestellt sind, nicht in Gelati nekapseln gefüllt werden können, so daß für die Herstellung von suspensions- und emulsionsbildenden Systemen nur lipophi le und/oder amphiphile Medien verwendet werden können.

Ein weiteres Kriterium bei der Herstellung der Gelatinekap seln ist, daß sowohl die Exzipienten als auch die gesamte Lö sung mit der Hülle kompatibel sein muß, so daß diese nicht weicher oder brüchig gemacht wird.

Die oralen Zusammensetzungen entsprechend den oben erwähnten Patentbeschreibungen, die die Cyclosporine in Lösung enthal ten, bilden in wäßrigen Medien während der therapeutischen Anwendung eine Emulsion, im speziellen Fall eine Mikroemulsi on. Im allgemeinen ermöglichen nicht-ionische oder in einigen Fällen anionische oberflächenaktive Bestandteile, die in ei ner beachtlichen Menge in dem pharmazeutischen Präparat vor handen sind, die Absorption des aktiven Bestandteils unter physiologischen Bedingungen.

Bei Erkrankungen, die das neurohumorale ebenso wie das hepa tische System betreffen, und weiterhin unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen der Cyclosporine (Magen-Darm- und hepati sche Störungen) wird die Absorption des bzw. der aktiven Be standteile vom Magen-Darm-Trakt wegen einer Oligocholie pro blematisch. Das Vorhandensein von Gallensäuren und deren Sal zen ist in jedem Fall für den Abbau und die Verdauung von Trägern mit Fettcharakter und für die Absorption der darin aufgelösten aktiven Bestandteile notwendig. Obwohl die Emul sions- und Mikroemulsionspräkonzentrate, die für orale Cy closporin-Präparate entwickelt sind (Sandimmun, Sandimmun Op toral, Sandimmun Neoral, Hersteller: Sandoz AG, CH), die Ab sorption des aktiven Bestandteils verbessern, auch bei einer verminderten Menge an Gallensalzen, enthalten sie jedoch kei ne Komponente, die diese substituieren könnte (SCRIPT No. 1861. 5. Okt., 1993, S. 21, Aerzte Ztg. 5. 10. 1993. S. 2/4)

Das Ziel dieser Erfindung liegt in der Herstellung einer Cy closporin enthaltenden, gut absorbierenden oralen Zusammen setzung, deren Bioverfügbarkeit höher ist als 40 bis 48%, d. h. die Bioverfügbarkeit der oben beschriebenen Zusammenset zung.

Neben dem Sicherstellen der chemischen Stabilität von Cyclos porin lag unser Ziel darin, eine solche Zusammensetzung zu entwickeln, aus der weder der aktive Bestandteil noch die Ex zipienten während der Lagerung an einem kalten Platz (5- 15°C) ausfallen, wodurch es möglich wird, die Halbwertszeit des Präparates zu verlängern. Jedoch war unser Ziel, eine Zu sammensetzung zu entwickeln, bei der die Exzipienten chemisch stabil sind, die nicht oxidiert und ranzig werden, die ange messen ausgewählt sind und die Oxidation durch einen geeigne ten Exzipienten inhibiert wird.

Während der Untersuchung der Exzipienten, die die Auflösung und Absorption des aktiven Bestandteils in das Magen-Darm- Fluid fördern, haben wir überraschenderweise festgestellt, daß die Absorption von Tocopherylpolyethylenglycolpolycarbon säureestern nicht das Vorhandensein von Gallensäuren erfor dert, daß darüber hinaus die Absorption von Arzneimitteln in unserem Fall das Cyclosporin, das durch diese aufgelöst wird, ebenfalls deutlich verbessert wird. Für unsere Experimente favorisierten wir das Produkt von Eastman Fine Chemicals (Kingsport, TN 37662-5300, USA), das unter dem Warennamen Vitamin E TPGS erhältlich ist. Das Vitamin E TPGS ist che misch ein d-α-Tocopherylpolyethylenglycol-1000-succinat, das ein stöchiometrisch definiertes, homogenes Tensid ist. Glei chermaßen wie seine aufbauenden Komponenten ist es pharmazeu tisch akzeptabel, ohne daß es eine irritierende und sensibi lisierende Wirkung hat, und es ist nicht toxisch (LD50 < 5 g/kg bei einer weißen Maus).

Während unserer Forschungsarbeit wurde ein multiples Emulsi onspräkonzentrat unter Verwendung von Vitamin E TPGS und per se bekannten pflanzlichen und synthetischen Fettölen herge stellt. Diese Lösungen unterscheiden sich wesentlich zum Bei spiel von den Liposomen, die in der internationalen Patentan meldung Nr. WO 87/02219 beschrieben sind, die aus Bläschen bestehen, die durch das Tris-(hydroxymethyl)aminomethansalz von Tocopherylhemisuccinat gebildet und in erster Linie für parenterale und topische, selten orale Verabreichung verwen det werden. Die Liposome werden unter speziellen Bedingungen durch Ultraschallbehandlung mit einem großen Energietransfer hergestellt.

Unser Ziel bestand darin, eine Cyclosporinlösung mit Lösungs mitteln herzustellen, die leicht in der Form einer Trinklö sung und/oder Gelatinekapsel verwendet werden kann. Wenn die Lösung entsprechend dieser Erfindung, die den aktiven Be standteil enthält, mit Wasser, Tee, Fruchtsaft oder Milch (Kakao) entsprechend dem Wunsch des Patienten vermischt wird, bildet sich spontan eine multiple Emulsion (W/O/W-Typ) ohne Energietransfer. Bei einer Gelatinekapsel wird die Emulsion in dem Magensaft nach der Auflösung der Kapsel gebildet.

Im Hinblick auf die Formulierung wird die Lösung mit der Zu sammensetzung Cyclosporin A: Vitamin E TPGS : Miglyol 812 : Ethanol = 10 : 30 : 50 : 10 als insbesondere vorteilhaft angesehen. Durch Gießen von 2 bis 5 ml dieser Lösung in ungefähr 50 ml Wasser wird eine fein dispergierte multiple Emulsion mit ei ner Teilchengröße von 50 bis 500 nm in der Nähe der kolloida len Einstufung erhalten.

Diese hochviskose Lösung kann bei etwa 30 °C entweder in wei che oder harte Gelatinekapseln (LICAPS) gefüllt werden; die zuletzt genannte wird ebenfalls bevorzugt hermetisch abge dichtet.

Von der multiplen Emulsion, die gebildet ist oder während der therapeutischen Anwendung gebildet wird, ist die Absorption der aktiven Bestandteile wie Cyclosporin vorteilhaft. Gleich zeitig muß neben der Cyclosporindosis von 2,5 bis 13 mg/kg (tot), die Dosis von Vitamin E in diesem Fall identisch ist, ebenfalls berücksichtigt werden.

Seit einiger Zeit wird bei der Therapie dem Vitamin E wegen seiner vorteilhaften physiologischen Wirkung zunehmend mehr Aufmerksamkeit geschenkt. Zusätzlich zur Behandlung von Er krankungen, die mit der Schwangerschaft verbunden sind, eben so wie die mangelhafte Absorption und Muskeldystrophie kann es vorteilhafterweise als ein Einfangmittel freier Radikale für die Verminderung und Therapie von Herz- und cardiovasku lären Erkrankungen, z. B. Herzinsuffizienz, verwendet werden (Stamfer M.J. et.al., New England J. of Med. 328, 1444 (1993)).

In unserem Fall spielt das Vitamin E eine spezielle Bedeutung bei dem Arachidonsäuremetabolismus; es beeinflußt die Prostaglandinbildung durch Inhibition der Arachidonsäurefrei setzung und der Enzymaktivität von Lipoxigenase, und auf die se Weise inhibiert es die Thrombocytenaggregation (Ellis, G.P., Progress in Medicinal Chemistry 25. Elsevier, Amster dam, 1988). Diese Wirkung von Vitamin E kann die nephro toxische Wirkung des Cyclosporins vermindern und in diesem Hinblick ist es ein vorteilhafteres Mittel als die fischöl haltigen omega-3-ungesättigten Fettsäuren (WO- Patentbeschreibung Nr. 87/06463), da seine Zusammensetzung bestimmt und konstant ist.

Die tägliche Dosis des oral verabreichten Vitamin E kann 200 bis 300 mg erreichen. Somit kann es überhaupt nicht als toxisch angesehen werden. Dennoch muß insbesondere wegen der chronischen Verabreichung, die bei der immununterdrückenden Therapie erforderlich ist, die Menge an Vitamin E - in unse rem Fall als Adjuvans und Exzipient - vermindert werden.

Durch Verminderung des Verhältnisses dieses Tensids wird der gewünschte hohe Dispersionsgrad der Emulsion ebenfalls ver mindert. Daher hat es sich aus physikochemischen und pharma zeutischen Gründen als praktisch erwiesen, ein komplexes Emulgatorsystem zu verwenden.

Die Tatsache, daß die Tocopherylpolyethylenglycolsuccinsäu reester in dem von uns angewandten System mit den üblicher weise verwendeten Tensiden mit einem niedrigen HLB-Wert wie Polyethylenglycolfettsäureester und -ether inkompatibel sind, brachte uns Schwierigkeiten. Jedoch haben wir überraschender weise festgestellt, daß bei Verwendung eines geeigneten lipo philen Lösungsmittels oder Lösungsmittelmischungen, bei denen Sorbitanfettsäureester, gekennzeichnet durch niedrige HLB- Werte wie Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonopalmitat, Sorbitan monostearat und Sorbitanmonooleat (HLB-Werte sind 8,6, 6,7, 4,7 bzw. 4,3) ebenso wie Alkylpolyglycoletherorthophosphor säureester (das Produkt ist kommerziell unter dem Warennamen Hostapat erhältlich) verwendet werden, eine multiple Emulsion vom W/O/W-Typ erhalten werden kann, bei der die Größe der Tropfen und die Dicke der Doppelschicht in ihrer inneren Pha se 0,2 bis 1,0 µm, der gesamte W/O/W-Emulsionstropfen in ei nem lipophilen Lösungsmittel und lipophilen/amphiphilen Colö sungsmittel (später beschrieben) 10 µm und in einem amphiphi len Lösungsmittel alleine eine Größe von 30 µm nicht über steigt.

Folglich ist das Ziel dieser Erfindung ein orales multiples Emulsionspräkonzentrat aus Cyclosporin, umfassend ein Tensid, Ethanol, ein lypophiles Lösungsmittel und, falls gewünscht, ein amphiphiles Lösungsmittel derart, daß das Präparat von etwa 5 bis etwa 30 Gew.-% Cyclosporin, von etwa 5 bis etwa 30 Gew.-% Tocopherylpolyethylenglycolcarbonsäureester, von etwa 5 bis etwa 20 Gew.-% Ethanol und von etwa 20 bis etwa 55 Gew.-% eines lipophilen Lösungsmittels und/oder von etwa 10 bis etwa 20 Gew.-% eines Cotensids und darüber hinaus, falls gewünscht, von etwa 10 bis etwa 55 Gew.-% eines amphiphilen Lösungsmit tels enthält.

Die verwendeten Fettöle sind sowohl aus der Literatur als auch den oben erwähnten Patentbeschreibungen bekannt. In un serem Fall wurden die Lösungsmittel als Vehikel verwendet und ermöglichten die Entwicklung dieser Erfindung, d. h. die Her stellung eines multiplen Emulsionspräkonzentrates mit den Tensiden und Cotensiden. Das Vitamin E TPGS ist nicht nur als ein Emulgationsmittel und Adjunvans vorhanden, sondern es in hibiert die Änderung der oben erwähnten Fettöle, wodurch ver hindert wird, daß diese ranzig werden. Somit war es in unse rem Fall nicht erforderlich, die Anzahl der Komponenten der Zusammensetzung durch ein Antioxidans zu erhöhen.

Der Nachteil der kommerziell erhältlichen Produkte ist, daß sich bei niedriger Temperatur (5 bis 15°C) die Tenside verfe stigen und ggf. der aktive Bestandteil aus der Lösung aus fällt. Dies ermöglicht nicht die Lagerung der Zusammensetzung an einem kalten Ort, obwohl die ausgefallenen Materialien er neut durch Erwärmung aufgelöst werden können und dies vermin dert das Vertrauen des Patienten auf die Medizin. Daher müs sen die kommerziell erhältlichen Präparate strikt bei Raum temperator gelagert werden. Dies vermindert jedoch signifi kant die Möglichkeit der lang dauernden Lagerung.

Somit wurde eine stabile Lösung, d. h. ein multiples Emulsi onspräkonzentrat entwickelt, aus dem weder der aktive Be standteil noch das Tensid bei einer Lagerung an einem kalten Platz (5-15°C) ausfallen. Dies wurde durch die angemessene Auswahl des Verhältnisses von Cotensiden und Colösungsmitteln erreicht.

Die Lösung für die Trinklösung, d. h. das multiple Emulsi onspräkonzentrat kann gegebenenfalls 20% Ethanol enthalten, um den Feststoff oder die halbfesten Komponenten in Lösung zu halten. Ein derartiger Ethanolgehalt verursacht keine Schwie rigkeiten bei einer Trinklösung, aber bei einer Kapsel ver mindert dieser die Stabilität der Hülle, und der hohe Etha nolgehalt erfordert ein spezielles hermetisch abgedichtetes Abpacken der Kapsel.

Die hohe Ethanolkonzentration wurde durch Verwendung von Triethylcitrat (Citroflex 2) oder Acetyltriethylcitrat (Citroflex 2A) vermindert, die einen speziellen Vorteil ha ben, daß die Weichmacherwirkung des Füllmaterials mit dem verhältnismäßig hohen Tensidgehalt kompensiert wird, und dar über hinaus ist dies für die Herstellung von stabilen form wahrenden Kapseln mit der erforderlichen Härte geeignet.

Die oben beschriebenen zwei Colösungsmittel, d. h. Ethanol und Triethylcitrat, haben einen besonderen Vorteil, daß sie näm lich in einem multiplen Emulsionssystem vom W/O/W-Typ die Auflösung des aktiven Bestandteils in die wäßrige Phase, nämlich bei der Einbringung in den Magen-Darm-Saft, und als ein Ergebnis dessen Absorption erhöhen.

Da bei dem multiplen Emulsionssystem von W/O/W-Typ die innere Phase ebenfalls Wasser oder eine wäßrige Lösung ist, diffun diert der Ethanol und gegebenenfalls das Triethylcitrat oder sein Derivat in diese innere Phase aus der öligen und amphi philen Lösungsmittel-Doppelschicht. Diese Diffusion wird durch die Tatsache gefördert, daß der Ethanol mit Wasser frei mischbar ist und das Triethylcitrat eine wasserfreie Lösung mit 6,5% bildet. Da das Cyclosporin in beiden Colösungsmit teln sehr löslich ist, wird dessen Auflösung in diese leich ter; in dem Magen-Darm-Trakt verteilt sich der aktive Be standteil nach der Spaltung der Fettsperre über Diffusion aus seiner konzentrierteren Lösung gut auf der Magen- und Darm- Schleimhaut und wird absorbiert.

Die Wirkungen der Zusammensetzungen dieser Erfindung wurden in vergleichenden Tierversuchen bestimmt.

Die Testmaterialien waren die Kapseln, die entsprechend Bei spiel 3 und 5 hergestellt waren. Als ein Referenzmaterial wurde die kommerziell erhältliche Sandimmun Kapseln ausge wählt die 25 mg Cyclosporin A enthielt (Hersteller: Sandoz AG; CH).

Sechs männliche Neuseelandratten wurden bei den Tierversuchen verwendet, deren Gewicht in dem Bereich von 2,1 bis 2,8 kg war. Die Tiere erhielten ein übliches Rattenfutter (LATI) und Leitungswasser nach Bedarf. Die Tiere wurden getrennt bei 20 ±2°C gehalten.

Von dem Nachmittag des Tages vor der Behandlung an wurde den Ratten keine Nahrung verabreicht (12 Stunden langes Fasten.)

Drei Kapseln mit beiden Präparaten wurden den Tieren verab reicht und dies entspricht etwa einer Dosis von 30 mg Cyclos porin A/kg Körpergewicht. Die Behandlung wurde in einem Dop pelblindversuch durchgeführt, und es gab ein 2-Wochen- Intervall zwischen den Behandlungen. Für die Messungen wurden 0,5 bis 1 cm³ Blut von der Ohrvene der Ratten genommen, und in die sofort verwendbaren Blutprobenröhren gegeben, die EDTA als Antikoagulans enthielten. Die Blutproben wurden vor der Behandlung und dann 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 und 24 Stunden nach der Behandlung gezogen. Die Proben wurden bei 4°C gehalten, bis sie analysiert wurden. Die Bestimmung der Cyclosporinkon zentrationen wurden durch das TDx-Verfahren durchgeführt. Die Anlage und die Reagentien, die von Abbott Laboratories (USA) geliefert wurden, waren für die Bestimmung des Gehaltes des aktiven Bestandteils aus dem gesamten Blut durch ein Fluores zenz-Polarisationsimmunverfahren unter Verwendung von mono klonalen Antikörpern geeignet.

Die mittleren und individuellen Blutgehalte der Tiere sind in den Diagrammen von Fig. 1 und Fig. 2 gezeigt, bei denen die Cyclosporin-Konzentrationswerte (µg/l) über der Zeit aufge tragen sind. Aus den Daten ist ersichtlich, daß die Blutge haltwerte der Zusammensetzung gem. Beispiel 3 viel höher sind als die der Sandimmun Kapsel, und zusätzlich wird bei der vorherigen Zusammensetzung der maximale Blutgehalt in einer kürzeren Zeit erreicht, nämlich bereits eine Stunde nach der Verabreichung. Die AUC-Werte (area under curve) für eine Zeitperiode von 0 bis 24 h sind 5,953 mg·h/l (±SE: 1,322) für das Produkt entsprechend dieser Erfindung und 1,611 mg·h/l (±SE: 0,280) für die parallel untersuchte Sandimmun Kapsel, was die deutlich bessere Bioverfügbarkeit unserer Zusammen setzung zeigt. Die Blutgehaltwerte der Zusammensetzung, die gemäß Beispiel 5 hergestellt ist, (Fig. 2) sind ebenfalls deutlich höher als die der Sandimmun Kapsel. Der AUC-Wert für die 0 bis 24 Stunden Periode ist 5,52 mg.h/l (±SE: 0,784) ge genüber dem Wert von 2,978 mg·h/l (±SE: 0,509) für die San dimmun Kapsel. Ein weiteres wichtiges Merkmal dieser Erfin dung ist, daß sich der Blutgehaltwert langsamer vermindert, wenn die Zusammensetzung dieser Erfindung verwendet wird, was anzeigt, daß die Wirkung der Zusammensetzung für eine längere Periode anhält, was die Möglichkeit ergibt, einen beständigen Blutgehalt während einer lang dauernden Behandlung aufrecht zu erhalten.

Der beschleunigte und der Lagerungsstabilitätstest der erfin dungsgemäß hergestellten Kapseln wurden ebenfalls durchge führt. Der Gehalt des aktiven Bestandteils wurde durch das HPLC Verfahren entsprechend Ph. Eur. 2. V.6.20.4 bestimmt.

Bedingungen: Säule: LiChrosorb RP-18; 5 µm, 200×4,6 mm. Elu ent: Acetonitril : Methanol : Puffer = 50 : 10 : 31. Puffer: 0,2 ml 85%-iger Phosphorsäure, aufgelöst in 500 ml destilliertem Wasser. Flußrate: 1 ml/min. Säulentemperatur: 70°C. Detekti on: im UV-Bereich bei 210 nm. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle präsentiert.

Die Ergebnisse des Stabilitätstests der Zusammensetzung gemäß Beispiel 3 und der Gehalt des aktiven Bestandteils in Gew.-% sind in der Tabelle dargestellt (Ausgangsgehalt des aktiven Bestandteils ist: 10,4 Gew.-%).

Auf der Basis der oben angegebenen Ergebnisse kann davon aus gegangen werden, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen keine speziellen Lagerungsbedingungen erfordern. Aus den ge messenen Werten kann geschlossen werden, daß der Gehalt des aktiven Bestandteils der Zusammensetzungen, die an einem kal ten Ort (5 bis 15°C) gelagert werden, noch 4 bis 5 Jahre spä ter ausreichend ist und daher für therapeutische Zwecke ver wendet werden kann.

Diese Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele noch näher erläutert.

Beispiel 1

Cycosporin A\|100 g
Vitamin E TPGS	300 g
Absoluter Ethanol	100 g
Miglyol 812	500 g
GESAMTGEHALT	1000 g

Das Vitamin E TPGS wird in dem Miglyol 812 bei 35 bis 40°C aufgelöst, absoluter Ethanol wird zugegeben, dann wird Cy closporin A darin bei 35°C aufgelöst. Die Lösung wird durch eine Sartorius SM 11604 regenerierte Cellulosemembran fil triert, und die filtrierte Lösung wird bei 30°C in ovale wei che Gelatinekapseln Nr. 5 oder harte Gelatinekapseln Nr. 3 gefüllt, und die Kapseln werden abgedichtet. Das Füllgewicht beträgt 250 mg, der Gehalt an aktivem Bestandteil ist 25 mg.

Beispiel 2

Cyclosporin A\|100 g
Vitamin E TPGS	96 g
Absoluter Ethanol	192 g
Sorbitanmonolaurat	192 g
Miglyol 812 auf	1000 ml

Das Vitamin E TPGS wird in dem Miglyol 812 bei 35 bis 40°C aufgelöst, absoluter Ethanol wird zugegeben, dann wird Cy closporin A darin bei 35°C aufgelöst, und die Mischung wird mit Sorbitanmonolaurat homogenisiert. Die homogene Lösung wird durch eine Sartoriums SM 11604 regenerierte Cellulose membran filtriert, dann in Flaschen gefüllt, die für eine Do sis-Trinklösung geeignet sind, und sorgfältig verschlossen. Alle Phasen des technologischen Verfahrens werden unter asep tischen Bedingungen durchgeführt.

Die Lösung mit einen spezifischen Gewicht von 0,96 g/cm³ ent hält 100 mg/ml pro Cyclosporin A.

Beispiel 3

Cyclosporin A\|105 g
Vitamin E TPGS	150 g
Absoluter Ethanol	200 g
Sorbitanmonolaurat	150 g
Miglyol 812	395 G
GESAMT	1000 g

Die Lösung wird wie in Beispiel 2 hergestellt. Die Lösung wird als Trinklösung entsprechend Beispiel 2 aufgearbeitet oder in ovale weiche Gelatinekapseln Nr. 5 gefüllt. Die Lö sung mit einem spezifischen Gewicht von 0,95 g/cm³ enthält 100 mg/ml Cyclosporin A, oder bei einer weichen Gelatinekap sel enthalten 0,25 ml der Füllung 25 mg Cyclosporin A.

Beispiel 4

Cyclosporin A\|150 g
Vitamin E TPGS	150 g
96 Vol.% Ethanol	200 g
Sorbitanmonolaurat	150 g
Isorpopylmyristat	350 g
GESAMT	1000 g

Das Vitamin E TPGS und Sorbitanmonostearat werden in Isopro pylmyristat bei 35 bis 40°C aufgelöst, dann wird 96 Vol%-iger Ethanol zugegeben, und das Cyclosporin A wird bei 35°C darin aufgelöst. Die homogene Lösung wird durch eine Sartorius SM 11604 regenerierte Cellulose-Membran filtriert, dann in ovale weiche Gelatinekapseln Nr. 6 gefüllt. Das Füllgewicht der Kapsel ist 333 mg, und sie enthält 50 mg Cyclosporin.

Beispiel 5

Cyclosporin A\|100 g
Vitamin E TPGS	100 g
Absoluter Ethanol	100 g
Sorbitanmonooleat	150 g
Miglyol 812	200 g
Citroflex-2	350 g
GESAMT	1000 g

Das Vitamin E TPGS wird in dem Miglyol 812 bei 35 bis 40°C aufgelöst, dann wird dies mit absolutem Ethanol und Citro flex-2 vermischt, und dann wird das Cyclosporin A darin bei 35°C aufgelöst. Die Mischung wird mit dem Sorbitanmonooleat homogenisiert. Die homogene Lösung wird durch eine Sartorius SM 11604 regenerierte Cellulose-Membran filtriert. Die fil trierte Lösung wird in ovale weiche Gelatinekapseln Nr. 5 ge füllt. Eine Kapsel enthält 25 mg Cyclosporin.

Beispiel 6

Cyclosporin G\|100 g
Vitamin E TPGS	150 g
Absoluter Ethanol	150 g
Sorbitanmonopalmitat	150 g
Citroflex-2A	450 g
GESAMT	1000 g

Das Vitamin E TPGS und das Sorbitanmonopalmitat werden mit absolutem Ethanol vermischt, dann wird das Cyclosporin G dar in bei 35°C aufgelöst. Die Mischung wird mit dem Citroflex-2A homogenisiert. Die erhaltene Lösung wird durch eine regene rierte Cellulosemembran mit einer Porengröße von 0,80 µm fil triert, dann wird sie in weiche Gelatinekapseln Nr. 10 ge füllt. Eine Kapsel enthält 50 mg Cyclosporin G.

Beispiel 7

Cyclosporin A\|300 g
Vitamin E TPGS	150 g
Absoluter Ethanol	200 g
Hostaphat KL 340 N	100 g
Sesamöl	250 g
GESAMT	1000 g

Das Vitamin E TPGS wird in Sesamöl bei 35 bis 40°C aufgelöst. Die Lösung wird mit absolutem Ethanol vermischt, dann wird das Cyclosporin A in der Mischung aufgelöst und mit dem Hostaphat 340 N homogenisiert. Die homogene Lösung wird durch eine regenerierte Cellulosemembran mit einer Porengröße von 0,80 µm filtriert und in weiche Gelatinekapseln Nr. 6 ge füllt. Eine Kapsel enthält 100 mg Cyclosporin A.

Beispiel 8

Cyclosporin G\|50 g
Vitamin E TPGS	50 g
Absoluter Ethanol	200 g
Sorbitanmonolaurat	100 g
Olivenöl	250 g
GESAMT	1000 g

Das Vitamin E TPGS wird in dem Olivenöl bei 35 bis 40°C auf gelöst. Die Lösung wird mit absolutem Ethanol vermischt, dann wird das Cyclosporin G in der Mischung aufgelöst und mit dem Sorbitanmonolaurat homogenisiert. Die homogene Lösung wird durch eine regenerierte Cellulosemembran mit einer Porengröße von 0,45 µm filtriert und in weiche Gelatinekapseln Nr. 5 ge füllt. Eine Kapsel enthält 12,5 mg Cyclosporin G.

Beispiel 9

Das Verfahren, das in Beispiel 8 beschrieben ist, wird ange wandt, aber das Produkt wird nicht in Kapseln, sondern in Flaschen gefüllt, die für eine dosierende Trinklösung geeig net sind. Alle Herstellungsschritte werden unter aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Beispiel 10

Cyclosporin A\|100 g
60 Vol.-% Vitamin E TPGS-Lösung in Polyethylenglycol 200	150 g
Absoluter Ethanol	50 g
Sorbitanmonooleat	150 g
Citroflex-2	550 g
GESAMT	1000 g

Das Vitamin E TPGS, das in Polyethylenglycol aufgelöst ist, wird mit absolutem Ethanol und Citroflex-2 vermischt. Das Cy closporin A wird in der Mischung bei 35°C aufgelöst und mit Sorbitanmonooleat homogenisiert. Die erhaltene Lösung wird durch eine regenerierte Cellulosemembran Sartorius SM 11604 filtriert, dann in ovale weiche Gelatinekapseln Nr. 5 ge füllt. Eine Kapsel enthält 25 mg Cyclosporin A.

Claims

1. Orales multiples Emulsionspräkonzentrat, umfassend ein oberflächenaktives Mittel, Ethanol, ein lipophiles Lösungs mittel und/oder ein Cotensid, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung von etwa 5 bis etwa 30 Gew.-% Cyclosporin, von etwa 5 bis etwa 30 Gew.-% Tocopherylpolyethylenglycolcar bonsäureester, von etwa 5 bis etwa 20 Gew.-% Ethanol, von etwa 20 bis etwa 55 Gew.-% eines lipophilen Lösungsmittels und/oder von etwa 10 bis etwa 20 Gew.-% eines Cotensids und, falls ge wünscht, von etwa 10 bis etwa 55 Gew.-% eines amphiphilen Lö sungsmittels enthält.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend einen Fettsäureglyceridester als lipophiles Lö sungsmittel.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Alkylester einer C_2-8-Polycarbonsäure, vorzugsweise Triethylcitrat oder Ace tyltriethylcitrat als amphiphiles Lösungsmittel.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend ein Tensid mit einem HLB-Wert von 4 bis 10 als Co tensid.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend Sorbitanfettsäureester als Cotensid.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend Alkylpolyglycoletherorthophosphorsäureester als Co tensid.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, umfassend d-α-Tocopherylpolyethylenglycol-1000-succinat als Adjuvans und oberflächenaktives Mittel.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 umfassend d-α-Tocopherylpolyethylenglycol-1000-succinat in der Form einer Polyethylenglycollösung.